Tổng quan về phương pháp tổng hợp và hoạt tính sinh học của một số hợp chất chứa dị vòng 1,3,4 thiadiazol

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN XUÂN QUÝ 1201508 TỔNG QUAN VỀ PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP VÀ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG 1,3,4-THIADIAZOL KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI-2017 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN XUÂN QUÝ 1201508 TỔNG QUAN VỀ PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP VÀ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG 1,3,4-THIADIAZOL KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: Ths Trần Thị Lan Hương Nơi thực hiện: Bộ môn Hóa Dược HÀ NỘI-2017 LỜI CẢM ƠN Trong suốt trình thực khóa luận tốt nghiệp, nhận nhiều ủng hộ, quan tâm giúp đỡ từ phía thầy cô, gia đình bạn bè Trước hết, xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới Ths Trần Thị Lan Hương - Bộ môn Hóa Dược-Trường đại học Dược Hà Nội, người trực tiếp hướng dẫn, tận tình bảo giúp đỡ trình thực khóa luận Tôi xin gửi lời cảm ơn đến thầy cô, giảng viên trường đại học Dược Hà Nội trang bị cho kiến thức kĩ cần thiết để hoàn thành khóa luận tốt nghiệp cách tốt Cuối cùng, xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới gia đình bên người bạn đồng hành suốt quãng thời gian năm đại học Hà Nội, ngày 18 tháng 05 năm 2017 Sinh viên Nguyễn Xuân Quý MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP DẪN CHẤT 1,3,4THIADIAZOL 1.1 Các phương pháp tổng hợp dẫn chất 1,3,4-thiadiazol từ phản ứng đóng vòng 1.1.1 Tổng hợp dẫn chất 1,3,4-thiadiazol từ acylhydrazin 1.1.2 Tổng hợp dẫn chất 1,3,4-thiadiazol từ thiohydrazin 1.1.3 Tổng hợp dẫn chất 1,3,4-thiadiazol từ 1,3,4-oxadiazol 13 1.1.4 Tổng hợp dẫn chất 1,3,4-thiadiazol từ 4-amino-5-mercapto-1,2,4-triazol .14 1.1.5 Một số phương pháp khác .16 1.2 Tổng hợp dẫn chất 1,3,4-thiadiazol từ khung 1,3,4-thiadiazol 17 1.2.1 Tổng hợp từ phản ứng xảy vòng 1,3,4-thiadiazol 18 1.2.2 Tổng hợp từ phản ứng nhóm 21 CHƯƠNG TỔNG QUAN HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ DẪN CHẤT 1,3,4-THIADIAZOL .24 2.1 Hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm 24 2.1.1 Hoạt tính số chủng vi sinh vật thường gặp .24 2.1.2 Hoạt tính kháng lao 28 2.2 Hoạt tính chống viêm 28 2.3 Hoạt tính diệt kí sinh trùng .30 2.4 Hoạt tính kháng ung thư .32 2.4.1 Ức chế enzym histone deacetylase 32 2.4.2 Ức chế carbonic anhydrase .33 2.4.3 Cơ chế kháng ung thư khác .35 2.5 Hoạt tính chống động kinh 35 2.6 Một số hoạt tính sinh học khác 37 2.6.1 Ức chế acetylcholinesterase 37 2.6.2 Hoạt tính chống oxi hóa 37 CHƯƠNG BÀN LUẬN 39 3.1 Về phương pháp tổng hợp 39 3.2 Về hoạt tính sinh học 41 3.2.1 Liên quan cấu trúc-tác dụng kháng khuẩn 41 3.2.2 Liên quan cấu trúc-tác dụng chống động kinh 42 3.2.3 Liên quan cấu trúc-tác dụng kháng ung thư 42 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 44 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT AcOH : Acid acetic ArHet : Dị vòng thơm CA : Carbonic Anhydrase CTCL : U da tế bào lympho T DCC : Dicyclohexylcarbodiimid DMF : Dimethylformamid EDCI : 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimid Et3N : Triethyl amin EtOH : Ethanol Fmoc : Nhóm bảo vệ HDAC : Histone deacetylase Me3Al : Trimethylaluminum MIC : Nồng độ ức chế tối thiểu (Minimum inhibitory concentration) MMP : Men tiêu hủy protein chứa kim loại (Matrix metalloproteinase) NaOAc : Natri acetat NSAID : Thuốc giảm đau chống viêm không steroid (Nonsteroidal anti inflammatory drug) Ph3P : Triphenylphosphin PPA : Acid polyphosphoric PTSA : Acid p-toluen sulfonic RT : Nhiệt độ phòng (Room temperature) TEA : Triethanolamin THF: : Tetrahydrofuran TMSCl : Trimethylsilyl chlorid TsCl 4-Toluenesulfonyl chlorid T3P : Andydrid propylphosphonic DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ STT Tên hình Trang Hình Một số dạng hỗ biến 1,3,4-thiadiazol 18 Hình Hợp chất lai hóa 1,3,4-thiadiazol ciprofloxacin 24 Hình Một số dẫn chất 1,3,4-thiadiazol có hoạt tính kháng khuẩn 25 Hình Một số dẫn chất quinolin-1,3,4-thiadiazolyl acetamid 26 Hình Một số dẫn chất 5-aryl-2-amino-1,3,4-thiadiazol 27 Hình Một số dẫn chất 2-diazenyl-5-phenyl-1,3,4-thiadiazol 27 Hình Một số dẫn chất 1,3,4-thiadiazol có hoạt tính kháng lao 28 Hình Một số dẫn chất 1,3,4-thiadiazol có hoạt tính chống viêm 30 Hình Một số dẫn chất 1,3,4-thiadiazol diệt T cruzi 31 10 Hình 10 Một số dẫn chất 1,3,4-thiadiazol diệt T gondii 32 11 Hình 11 Dẫn chất 1,3,4-thiadiazol mang nhóm hydroxamic 33 12 Hình 12 Các chất ức chế enzym carbonic anhydrase cổ điển 34 13 Hình 13 Một số dẫn chất 1,3,4-thiadiazol hệ ức chế enzym CA 34 14 Hình 14 Dẫn chất 1,3,4-thiadiazol ức chế MMP 35 15 Hình 15 Một số 1,3,4-thiadiazol sulfonamid có tính chống co giật 36 16 Hình 16 Cấu trúc dẫn chất thiadiazoloquinazolinon 37 17 Hình 17 Dẫn chất 1,3,4-thiadiazol ức chế AchE 37 18 Hình 18 Dẫn chất 1,3,4-thiadiazol có tính chống oxi hóa 38 19 Hình 19 Cấu trúc cần thiết để có hoạt tính chống co giật 42 20 Hình 20 Cấu trúc dẫn chất 1,3,4-thidiazol chứa nhóm hydroxamic ức chế HDAC 43 DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ STT Tên sơ đồ Sơ đồ Quy trình tổng hợp dẫn chất 1,3,4-thiadiazol Polshettiwar Trang Sơ đồ Quy trình tổng hợp dẫn chất 1,3,4-thiadiazol Augustine 3 Sơ đồ Quy trình tổng hợp dẫn chất Aryanasab Sơ đồ Quy trình tổng hợp dẫn chất 11a-d Sơ đồ Quy trình tổng hợp dẫn chất 13 điều kiện vi sóng Sơ đồ Quy trình tổng hợp dãy dẫn chất 17 Pattan Sơ đồ Quy trình tổng hợp dãy dẫn chất 23 có hoạt tính kháng ung thư Sơ đồ Quy trình tổng hợp dãy dẫn chất 26 Sơ đồ Quy trình tổng hợp dãy dẫn chất 29 10 Sơ đồ 10 Quy trình chung tổng hợp dẫn chất 1,3,4-thiadiazol từ phản ứng ngưng tụ aldehyd thiosemicarbazid 11 Sơ đồ 11 Quy trình tổng hợp dãy dẫn chất 35a-f 12 Sơ đồ 12 Quy trình tổng hợp dãy dẫn chất 37a-g 13 Sơ đồ 13 Quy trình tổng hợp dẫn chất 40 14 Sơ đồ 14 Tổng hợp dithiocarbazid từ thiosemicarbazid 15 Sơ đồ 15 Quy trình tổng hợp dãy dẫn chất 43a-c 10 16 Sơ đồ 16 Quy trình tổng hợp dẫn chất 44 10 17 Sơ đồ 17 Quy trình tổng hợp dẫn chất 46 11 18 Sơ đồ 18 Quy trình tổng hợp dẫn chất 50 với tác nhân benzaldehyd 11 19 Sơ đồ 19 Quy trình tổng hợp dẫn chất 50 với tác nhân benzonitril 12 20 Sơ đồ 20 Quy trình tổng hợp dẫn chất 52 12 21 Sơ đồ 21 Quy trình tổng hợp dẫn chất 53 sử dụng nhóm bảo vệ 12 22 Sơ đồ 22 Quy trình chung tổng hợp biothiourea từ hydrazin 13 23 Sơ đồ 23 Phản ứng đóng vòng bithiourea 13 24 Sơ đồ 24 Quy trình tổng hợp dẫn chất 56a-c Padmavathi 14 25 Sơ đồ 25 Quy trình tổng hợp dãy dẫn chất 57, 58 14 26 Sơ đồ 26 Quy trình tổng hợp dãy dẫn chất 59 15 27 Sơ đồ 27 Quy trình tổng hợp dãy dẫn chất 60a-b 15 28 Sơ đồ 28 Quy trình tổng hợp dẫn chất 61a-c 15 29 Sơ đồ 29 Quy trình tổng hợp dẫn chất 62 16 30 Sơ đồ 30 Quy trình tổng hợp dẫn chất oligomer 64 16 31 Sơ đồ 31 Quy trình tổng hợp dãy dẫn chất 68a-f Radwan 17 32 Sơ đồ 32 Quy trình tổng hợp dẫn chất 70 Ohta 19 33 Sơ đồ 33 Quy trình tổng hợp dãy dẫn chất 72a-b 19 34 Sơ đồ 34 Quy trình tổng hợp dẫn chất 74 20 35 Sơ đồ 35 Quy trình tổng hợp dẫn chất 76 20 36 Sơ đồ 36 Quy trình tổng hợp hợp chất lai hóa 1,3,4-thiadiazol quinolon Foroumadi 20 37 Sơ đồ 37 Quy trình tổng hợp dẫn chất 80 21 38 Sơ đồ 38 Quy trình tổng hợp dẫn chất 81 21 39 Sơ đồ 39 Quy trình tổng hợp dẫn chất 83 Salih 22 40 Sơ đồ 40 Phản ứng diazo hóa 22 41 Sơ đồ 41 Phản ứng ghép cặp tạo dẫn chất 85a-d 22 42 Sơ đồ 42 Phản ứng S-alkyl hóa tạo dẫn chất 87 23 43 Sơ đồ 43 Phản ứng oxi hóa tạo dẫn chất 89 23 44 Sơ đồ 44 Phản ứng oxi hóa tạo dẫn chất 91 23 45 Sơ đồ 45 Cơ chế đóng vòng Thiosemicarbazid 40 46 Sơ đồ 46 Cơ chế phản ứng biến đổi 1,3,4-oxadiazol thành 1,3,4thiadiaozle 41 ĐẶT VẤN ĐỀ Trong lĩnh vực nghiên cứu phát triển thuốc mới, hợp chất dị vòng đối tượng hấp dẫn nhà hóa dược tính chất hóa học đặc biệt hoạt tính sinh học phong phú Dẫn chất 1,3,4-thiadiazol biết đến với nhiều hoạt tính sinh học có nhiều ứng dụng lĩnh vực dược phẩm Có thể kể đến số thuốc mang khung 1,3,4-thiadiazol sử dụng điều trị như: acetazolamid, chất ức chế enzym carbonic anhydrase sử dụng để điều trị bệnh glaucoma, đau nửa đầu; số kháng sinh cephalosporin natri cefazolin, cefazedon; thuốc diệt kí sinh trùng megazol [52] Đặc biệt, nghiên cứu gần cho thấy số dẫn chất 1,3,4-thiadiazol có hoạt tính kháng tế bào ung thư với đích tác dụng enzym histone deacetylase [20] [31] Bên cạnh đó, giới có nhiều công trình công bố phương pháp tổng hợp dẫn chất chứa dị vòng 1,3,4-thiadiazol, phương pháp lại có tác nhân điều kiện phản ứng đa dạng phong phú Vì vậy, để có nhìn hệ thống phương pháp tổng hợp hoạt tính sinh học số dẫn chất 1,3,4-thiadiazol, đề tài “Tổng quan phương pháp tổng hợp hoạt tính sinh học số hợp chất chứa dị vòng 1,3,4-thiadizol” thực với hai mục tiêu: Tổng quan phương pháp tổng hợp số hợp chất chứa dị vòng 1,3,4-thiadiazol Tổng quan hoạt tính sinh học số hợp chất chứa dị vòng 1,3,4-thiadiazol Sơ đồ 46 Cơ chế phản ứng biến đổi 1,3,4-oxadiazol thành 1,3,4-thiadiaozle 3.2 Về hoạt tính sinh học Sở hữu hoạt tính sinh học đa dạng, dẫn chất 1,3,4-thiadiazol hứa hẹn nghiên cứu phát triển thành thuốc kháng sinh, diệt nấm, chống động kinh, điều trị ung thư… Từ tài liệu thu thập được, tập trung bàn luận liên quan cấu trúc-tác dụng hoạt tính kháng khuẩn, chống động kinh kháng ung thư 3.2.1 Liên quan cấu trúc-tác dụng kháng khuẩn Các dẫn chất 1,3,4-thiadiazol thử nghiệm hoạt tính kháng khuẩn có cấu trúc cồng kềnh có tính thân dầu Kết nghiên cứu cho thấy chất có hoạt tính Gram (+) tốt Gram (-) Điều có lẽ khác cấu trúc thành tế bào loại vi khuẩn Lipopolysaccharid màng vi khuẩn Gram (-) tạo nên điện tích âm gây cản trở hợp chất kị nước Cấu trúc đặc biệt làm cho dẫn chất 1,3,4-thiadiazol với cấu trúc cồng kềnh tính thân dầu cao xâm nhập vào bên vi khuẩn Trong thành tế bào vi khuẩn Gram (+) tạo peptidoglycan, khó để ngăn cản chất kị nước vào tế bào Do đó, xây dựng công thức chất có hoạt tính kháng khuẩn dựa khung vòng 1,3,4-thiadiazol, để tối ưu hóa hoạt tính sinh học cần ý tới đặc tính phân tử như: tính kị nước, điện tích, khối lượng phân tử 41 3.2.2 Liên quan cấu trúc-tác dụng chống động kinh Tính thân dầu thể khả thấm thuốc vào não yếu tố quan trọng ảnh hưởng tới hoạt tính sinh học Từ chất dẫn đường acetazolamid, số dẫn chất 1,3,4-thiadiazol sulfonamid biến đổi cấu trúc nhằm cường hoạt tính Dẫn chất 110a 111 sở hữu hoạt tính mạnh có tính thần dầu tốt, 112 thân dầu cho thấy hoạt tính in vivo tương đương Tuy nhiên, dẫn chất 113, 114 thân dầu lại có hoạt tính yếu Kết thử nghiệm cho thấy có mối liên quan tính thân dầu, khả ức chế enzym CA in vitro hoạt tính chống co giật in vivo Điều chứng tỏ có chế khác liên quan tới hoạt tính chống co giật, tính chọn lọc khác với loại CA khác não khả liên kết protein huyết tương Sau nhiều thử nghiệm, nhà nghiên cứu kết luận dẫn chất 1,3,4thiadiazol có hoạt tính chống co giật dựa cấu trúc semicarbazon cần có vị trí sau: vòng thơm kị nước (A), vùng liên kết hydro (HBD); nhóm cho điện tử (D) vùng điều hòa tính chất dược động học thuốc (C) Trong đó, vòng 1,3,4-thiadiazol chủ yếu đóng vai trò vị trí A C [71] Từ kết định hướng cho nhà khoa học nghiên cứu phát triển dẫn chất 1,3,4-thiadiazol cải thiện hoạt tính thuốc Hình 19 Cấu trúc vị trí cần thiết để có hoạt tính chống co giật 3.2.3 Liên quan cấu trúc-tác dụng kháng ung thư Hướng nghiên cứu dẫn chất 1,3,4-thiadiazol có hoạt tính kháng ung thư tập trung vào đích tác dụng enzym HDAC Cấu trúc chất ức chế 42 HDAC bao gồm phần: nhóm gắn với kẽm (C), vùng cầu nối (B) nhóm nhận diện bề mặt (A) Trong đó, vòng 1,3,4-thiadiazol đóng vai trò vùng nhận diện bề mặt Hình 20 Cấu trúc dẫn chất 1,3,4-thidiazol chứa nhóm hydroxamic ức chế HDAC Sau thử nghiệm tiến hành, số kết luận đưa ra: Với vùng cầu nối có carbon, dẫn chất cho hoạt tính tốt Nhóm R gốc phenyl chứa thêm nhóm cồng kềnh làm giảm đáng kể hoạt tính Các chất có nhóm gốc phenyl hút electron có hoạt tính yếu chất có nhóm cho electron Khả ức chế có xu hướng thay đổi theo vị trí nhóm thế, para < meta < ortho Thay R dị vòng furan, pyridin, thiophen, hoạt tính chất tương đương SAHA Điều dị vòng liên kết với 1,3,4-thiadiazol đóng vai trò vùng nhận diện bề mặt Từ kết định hướng cho nhà nghiên cứu tổng hợp dẫn chất 1,3,4-thiadiazol mang nhóm hydroxamic có hoạt tính tốt để tiến hành thử nghiệm 43 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ I KẾT LUẬN Sau trình tìm hiểu, tra cứu, phân tích tổng hợp tài liệu tham khảo, đề tài thu kết sau: Đã trình bày phương pháp tổng hợp số hợp chất chứa dị vòng 1,3,4-thiadiazol: - Các phương pháp tổng hợp dẫn chất 1,3,4-thiadiazol từ phản ứng đóng vòng, sử dụng thiosemicarbazid làm chất khởi đầu để tổng hợp nhiều hợp chất có hoạt tính điều trị ung thư, kháng khuẩn, kháng nấm - Các phương pháp tổng hợp dẫn chất từ khung 1,3,4-thiadiazol Đã trình bày hoạt tính sinh học số hợp chất chứa dị vòng 1,3,4thiadiazole: - Hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm, diệt kí sinh trùng, chống viêm, chống co giật, chống oxi hóa - Bước đầu đưa mối liên quan cấu trúc-tác dụng số dẫn chất 1,3,4-thiadiazol ức chế HDAC II KIẾN NGHỊ Các hợp chất chứa dị vòng 1,3,4-thiadiazol với hoạt tính sinh học đa dạng nghiên cứu chưa hệ thống hóa số hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm diệt ký sinh trùng chưa có chế rõ ràng Dữ liệu thử nghiệm in vivo hạn chế có nhiều thử nghiệm in vitro cho kết tốt Vì vậy, cần tiến hành thêm nhiều thử nghiệm in vivo nhằm đánh giá xác độ an toàn hiệu quả, tập trung vào phát triển chất dựa khung 1,3,4-thiadiazol để xây dựng nên thuốc có hoạt tính cao tác dụng không mong muốn 44 TÀI LIỆU THAM KHẢO Abdel-Hamid M K., et al., (2007), "Design, synthesis, and docking studies of new 1,3,4-thiadiazole-2-thione derivatives with carbonic anhydrase inhibitory activity", Bioorganic & Medicinal Chemistry, 15(22), pp 6975-6984 Alegaon S G., et al., (2012), "Novel imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole carrying rhodanine-3-acetic acid as potential antitubercular agents", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 22(5), pp 1917–1921 Altintop M D., et al., (2012), "Synthesis and anticholinesterase activity and cytotoxicity of novel amide derivatives", Arch Pharm, 345(2), pp 112–116 Amir M., et al., (2007), "Synthesis and pharmacological evaluation of condensed heterocyclic 6-substituted-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazole derivatives of naproxen", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 17(16), pp 4504-4508 Amir M., et al., (2005), "Anti-inflammatory and Gastro Sparing Activity of Some New Indomethacin Derivatives", Arch Pharm, 338(1), pp 24–31 Amir M., et al., (2004), "Synthesis and anti-inflammatory, analgesic, ulcerogenic and lipid peroxidation activities of some new 2-[(2,6dichloroanilino) phenyl]acetic acid derivatives", European Journal of Medicinal Chemistry, 39(6), pp 535–545 Annemieke J.M., et al., (2003), "Histon deacetylases: Characterization of the classical HDAC family", Biochemical Journal, 370(3), pp 737-749 Aryanasab F., et al., (2010), "Dithiocarbamate as an efficient intermediate for the synthesis of 2-amino-1, 3, 4-thiadiazoles in water", Tetrahedron Letters, 51(5), pp 790-792 Augustine J K., et al., (2009), "Propylphosphonic anhydride (T3P®): an efficient reagent for the one-pot synthesis of 1,2,4-oxadiazoles, 1,3,4oxadiazoles, and 1,3,4-thiadiazoles", Tetrahedron, 65(48), pp 9989–9996 10 Bhat A R., et al., (2011), "3-(1,3,4-Thiadiazole-2-yl)quinoline derivatives: Synthesis, characterization and anti-microbial activity", European Journal of Medicinal Chemistry, 46(7), pp 3158–3166 11 Bolden J E., et al., (2006), "Anticancer activities of histone deacetylase inhibitors", Nature Reviews Drug Discovery, 5, pp 769-784 12 Carvalho S A., et al., (2008), "Studies toward the structural optimization of new brazilizone-related trypanocidal 1,3,4-thiadiazole-2-arylhydrazone derivatives", Bioorganic & Medicinal Chemistry, 16(1), pp 413–421 13 Carvalho S A., et al., (2004), "Synthesis and antitrypanosomal profile of new functionalized 1, 3, 4-thiadiazole-2-arylhydrazone derivatives, designed as non-mutagenic megazol analogues", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 14(24), pp 5967-5970 14 Chauviere G., et al., (2003), "Synthesis and Biological Activity of Nitro Heterocycles Analogous to Megazol, a Trypanocidal Lead", Journal of Medicinal Chemistry, 46(3), pp 427–440 15 Chinnagiri T.K K., et al., (2013), "Synthesis, Characterization, and Biological Activity of 5-Phenyl-1,3,4-thiadiazole-2-amine Incorporated Azo Dye Derivatives", Organic Chemistry International, pp 1-7 16 Chitra S., et al., (2011), "Synthesis of 3-heteroarylthioquinoline derivatives and their in vitro antituberculosis and cytotoxicity studies", European Journal of Medicinal Chemistry, 46(10), pp 4897–4903 17 Coura J R., et al., (2002), "A critical review on Chagas disease chemotherapy", Memórias Instituto Oswaldo Cruz, 97(1), pp 3-24 18 Cressier D., et al., (2009), "Synthesis, antioxidant properties and radioprotective effects of new benzothiazoles and thiadiazoles", Bioorganic & Medicinal Chemistry, 17(14), pp 5275–5284 19 Farrar J M., et al., (2000), "A New Thiatriazine Isomer:  Synthesis, Tautomerism, and Molecular Structure of 3,6-Diphenyl-4H-1,2,4,5- thiatriazine as a Precursor to the 1,2,4,5-Thiatriazinyl Radical", The Journal of Organic Chemistry 65(4), pp 931–940 20 Feng T., et al., (2013), "Novel N-hydroxyfurylacrylamide-based histone deacetylase (HDAC) inhibitors with branched CAP group (Part 2)", Bioorganic and Medicinal Chemistry, 21, pp 5339-5354 21 Foda H D., et al., (2001), "Matrix metalloproteinases in cancer invasion, metastasis and angiogenesis", Drug Discovery Today, 6(9), pp 478-482 22 Foroumadi A., et al (2006), "Synthesis and antimycobacterial activity of some alkyl [5-(nitroaryl)-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio]propionates", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 16(5), pp 1164–1167 23 Foroumadi A., et al., (2003), "Antituberculosis agents VIII: Synthesis and in vitro antimycobacterial activity of alkyl α-[5-(5-nitro-2-thienyl)-1,3,4thiadiazole-2-ylthio]acetates", Farmaco, 58(11), pp 1073–1076 24 Foroumadi A., et al., (2003), "Synthesis and in vitro antibacterial activity of some N-(5-aryl-1,3,4-thiadiazole-2-yl)piperazinyl quinolone derivatives", Farmaco, 58(10), pp 1023–1028 25 Foroumadi A., et al., (2003), "Synthesis and in vitro antibacterial evaluation of N-[5-(5-nitro-2-thienyl)-1,3,4-thiadiazole-2-yl] piperazinyl quinolones", European Journal of Medicinal Chemistry, 38(9), pp 851–854 26 Foroumadi A., et al., (2002), "Antituberculosis agents V Synthesis, evaluation of in vitro antituberculosis activity and cytotoxicity of some 2-(5nitro-2-furyl)-1,3,4- thiadiazole derivatives", Farmaco, 57(9), pp 765–769 27 Foroumadi A., et al., (2001), "Antituberculosis agents II Evaluation of in vitro antituberculosis activity and cytotoxicity of some 2-(1-methyl-5-nitro-2imidazolyl)-1,3,4-thiadiazole derivatives", Farmaco, 56(8), pp 621–623 28 Genis C., et al., (2009), "Design of a Carbonic Anhydrase IX Active-Site Mimic To Screen Inhibitors for Possible Anticancer Properties", Biochemistry, 48(6), pp 1322–1331 29 Gong Y D., et al., (2010), "Combinatorial Syntheses of Five-Membered Ring Heterocycles Using Carbon Disulfide and a Solid Support", Journal of Combinatorial Chemistry, 12(4), pp 393–409 30 Guan P., et al., (2014), "Improved antiproliferative activity of 1,3,4thiadiazole-containing histone deacetylase (HDAC) inhibitors by introduction of the heteroaromatic surface recognition motif", Bioorganic & Medicinal Chemistry, 22(21), pp 5766–5775 31 Guan P., et al., (2012), "Design, synthesis and preliminary bioactivity studies of 1,3,4-thiadiazole hydroxamic acid derivatives as novel histone deacetylase inhibitors", Bioorganic & Medicinal Chemistry, 20(12), pp 3865–3872 32 Hamilton P B., et al., (2012), "The evolution of Trypanosoma cruzi: the ‘bat seeding’ hypothesis", Trends Parasitology, 28(4), pp 136–141 33 Hassan A A., et al., (2003), "Thermolysis of symmetrical dithiobiurea and thioureidoethylthiourea derivatives", Heteroatom Chemistry, 14(6), pp 535541 34 Hu Y., et al., (2014), "1,3,4-Thiadiazole: Synthesis, Reactions, and Applications in Medicinal, Agricultural, and Materials Chemistry", Chemical Reviews, 114(10), pp 5572−5610 35 Ibrahim D A., et al., (2009), "Synthesis and biological evaluation of 3,6disubstituted [1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazole derivatives as a novel class of potential anti-tumor agents", Eur J Med Chem, 44(7), pp 2776– 2781 36 Ilies M A., et al., (2003), "Carbonic Anhydrase Inhibitors Inhibition of Tumor-Associated Isozyme IX by Halogenosulfanilamide and Halogenophenylaminobenzolamide Derivatives", Journal of Medicinal Chemistry, 46(11), pp 2187–2196 37 Iwamoto M., et al., (2013), "Clinical pharmacology profile of vorinostat, a histone deacetylase inhibitor", Cancer Chemotherapy and Pharmacology, 72(3), pp 493–508 38 Jatav V., et al., (2008), "CNS depressant and anticonvulsant activities of some novel 3-[5-substituted 1,3,4-thiadiazole-2-yl]-2-styryl quinazoline-4(3H)ones", European Journal of Medicinal Chemistry, 43(9), pp 1945–1954 39 Jatav V., et al., (2008), "Synthesis, antibacterial and antifungal activity of some novel 3-[5-(4-substituted phenyl) 1, 3, 4-thiadiazole-2-yl]-2-styryl quinazoline-4 (3H)-ones", Medicinal Chemistry Research, 17(2-7), pp 169181 40 Joseph P., et al., (2010), "Cloning, Characterization, and Inhibition Studies of a β-Carbonic Anhydrase from Brucella suis", Journal of Medicinal Chemistry, 53(5), pp 2277–2285 41 Kiryanov A A., et al., (2001), "Synthesis of 2-alkoxy-substituted thiophenes, 1,3-thiazoles, and related S-heterocycles via Lawesson's reagent-mediated cyclization under microwave irradiation: applications for liquid crystal synthesis", The Journal of Organic Chemistry, 66(23), pp 7925-7929 42 Kong X W., et al., (2008), "Synthesis and Cytotoxic Evaluation of Novel Dimethyl [1,1′-Biphenyl]-2,2′-dicarboxylates Bearing 1,3,4-Thiadiazole Moieties", Chemistry & Biodiversity, 5(9), pp 1743–1752 43 Krauth-Siegel R L., et al., (2008), "Redox control in trypanosomatids, parasitic protozoa with trypanothione-based thiol metabolism", Biochimica et Biophysica Acta, 1780(11), pp 1236–1248 44 Kritsanida M., et al., (2002), "Synthesis and antiviral activity evaluation of some new 6-substituted 3-(1-adamantyl)-1,2,4-triazolo[3,4- b][1,3,4]thiadiazoles", Farmaco, 57(3), pp 253–257 45 Kukaniev M., et al., (2008), "Polyfunctional nitriles in the synthesis of derivatives of 1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]pyrimidines", Chemistry of Heterocyclic Compounds 44(7), pp 882-885 46 Kumar D., et al., (2010), "Synthesis and anticancer activity of 5-(3-indolyl)1,3,4-thiadiazoles", European Journal of Medicinal Chemistry, 45(10), pp 4664–4668 47 Kumar H., et al., (2008), "1,3,4-Oxadiazole/thiadiazole and 1,2,4-triazole derivatives of biphenyl-4-yloxy acetic acid: Synthesis and preliminary evaluation of biological properties", European Journal of Medicinal Chemistry, 43(12), pp 2688–2698 48 Kus C., et al., (2008), "Synthesis and antioxidant properties of novel Nmethyl-1,3,4-thiadiazol-2-amine and 4-methyl-2H-1,2,4-triazole-3(4H)- thione derivatives of benzimidazole class", Bioorganic & Medicinal Chemistry, 16(8), pp 4294–4303 49 Lachance N., et al., (2012), "Discovery of potent and liver-targeted stearoylCoA desaturase (SCD) inhibitors in a bispyrrolidine series", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 22(2), pp 980–984 50 Lamani R S., et al., ( 2009), "Synthesis and antimicrobial studies of novel methylene bridged benzisoxazolyl imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole derivatives", European Journal of Medicinal Chemistry, 44(7), pp 2828– 2833 51 Li Z., et al., (2008), "Microwave induced efficient synthesis of (un)substituted benzaldehyde (5-aryl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)hydrazones using silica-supported dichlorophosphate as a recoverable dehydrant", J Heterocycl Chem, 45(5), pp 1489–1492 52 Li Y., et al., (2013), "Thiadiazole—a Promising Structure in Medicinal Chemistry", ChemMedChem, 8(1), pp 27-41 53 Liesen A P., et al., (2010), "Synthesis and evaluation of anti-Toxoplasma gondii and antimicrobial activities of thiosemicarbazides, 4-thiazolidinones and 1,3,4-thiadiazoles", European Journal of Medicinal Chemistry, 45(9), pp 3685–3691 54 Malawska B (2005,), "New anticonvulsant agents", Current Topics in Medicinal Chemistry, 5(1), pp 69-85 55 Masereel B., et al., (2002), "Carbonic Anhydrase Inhibitors:  Anticonvulsant Sulfonamides Incorporating Valproyl and Other Lipophilic Moieties", Journal of Medicinal Chemistry, 45(2), pp 312-320 56 Mathew V., et al., (2007), "Studies on synthesis and pharmacological activities of 3,6-disubstituted-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazoles and their dihydro analogues", European Journal of Medicinal Chemistry, 42(6), pp 823–840 57 Matsuno K., et al., (2010), "Identification of a New Series of STAT3 Inhibitors by Virtual Screening", ACS Medicinal Chemistry Letters, 1(8), pp 371–375 58 Ohta H., et al., (2008), "Imine derivatives as new potent and selective CB2 cannabinoid receptor agonists with an analgesic action", Bioorganic & Medicinal Chemistry, 16(3), pp 1111–1124 59 Padmavathi V., et al., ( 2011), "Synthesis and biological activity of 2(bis((1,3,4-oxadiazolyl/1,3,4thiadiazolyl)methylthio)methylene)malononitriles", European Journal of Medicinal Chemistry, 46(4), pp 1367–1373 60 Padmavathi V., et al., (2010), "Synthesis and bioassay of aminosulfonyl-1,3,4oxadiazoles and their interconversion to 1,3,4-thiadiazoles", European Journal of Medicinal Chemistry, 45(9), pp 4246 61 Padmavathi V., et al., (2008), "Synthesis of symmetrical and unsymmetrical 1,3,4-oxadiazoles and their interconversion to 1,3,4-thiadiazoles and 1,2,4triazoles", Arkivoc, 2008(17), pp 48-60 62 Pattan S.R., et al., (2009), "Synthesis and biological evaluation of some 1, 3, 4-thiadiazoles", Journal of Chemical and Pharmaceutical Research, 1(1), pp 191-198 63 Pernerstorfer J., et al., (2004), "Solid phase synthesis of an extensively focused library of thiadiazole ethers", Tetrahedron, 60(39), pp 8627–8632 64 Plech T., et al., (2012), "Studies on the synthesis and antibacterial activity of 3,6-disubstituted 1,2,4-triazolo[3,4-b]1,3,4-thiadiazoles", European Journal of Medicinal Chemistry, 47, pp 580–584 65 Poli P., et al., (2002), "Cytotoxic and genotoxic effects of megazol, an antiChagas’ disease drug, assessed by different short-term tests", Biochemical pharmacology, 64(11), pp 1617 66 Polshettiwar V., et al., ( 2008), "Greener and rapid access to bio-active heterocycles: one-pot solvent-free synthesis of 1, 3, 4-oxadiazoles and 1, 3, 4thiadiazoles", Tetrahedron Letters, 49(5), pp 879-883 67 Prince H M., et al., (2013), "Romidepsin for cutaneous T-cell lymphoma", Future Oncology, 9(12), pp 1819-1827 68 Prouillac C., et al., (2009), "Evaluation of new thiadiazoles and benzothiazoles as potential radioprotectors: Free radical scavenging activity in vitro and theoretical studies (QSAR, DFT)", Free Radical Biology and Medicine, 46(8), pp 1139–1148 69 Radwan M A A., et al., (2007), "Synthesis and biological evaluation of new 3-substituted indole derivatives as potential anti-inflammatory and analgesic agents", Bioorganic & Medicinal Chemistry, 15(11), pp 3832–3841 70 Raj M.M., et al., (2013), "Synthesis and biological evaluation of some new 1,3,4-thiadiazole derivatives for their antimicrobial activities", international journal of pharmaceutical, chemical and biological sciences, 3(3), pp 814819 71 Rajak H., et al., (2009), "Synthesis of Novel 2,5-Disubstituted 1,3,4Thiadiazoles for Their Potential Anticonvulsant Activity: Pharmacophoric Model Studies", Archiv der Pharmazie, 342(8), pp 453–461 72 Rami M., et al., (2008), "Carbonic anhydrase inhibitors: Copper(II) complexes of polyamino-polycarboxylamido aromatic/heterocyclic sulfonamides are very potent inhibitors of the tumor-associated isoforms IX and XII", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 18(2), pp 836–841 73 Rees C.W., et al., (2000), "From tetrazoles via hydrazonoyl chlorides to 1,3,4thiadiazole oligomers", Tetrahedron Letters, 41(49), pp 9407–9411 74 Rizzo R C., et al., (2004), "A Molecular Basis for the Selectivity of Thiadiazole Urea Inhibitors with Stromelysin-1 and Gelatinase-A from Generalized Born Molecular Dynamics Simulations", Journal of Medicinal Chemistry, 47(12), pp 3065–3074 75 Rollas S., et al., (2007), "Synthesis of some novel heterocyclic compounds derived from diflunisal hydrazide as potential anti-infective and antiinflammatory agents", European Journal of Medicinal Chemistry, 42(7), pp 893–901 76 Rostom S A F., et al., (2009), "Design and synthesis of some thiazolyl and thiadiazolyl derivatives of antipyrine as potential non-acidic antiinflammatory, analgesic and antimicrobial agents", Bioorganic & Medicinal Chemistry, 17(2), pp 882-895 77 Salgm-Goksen U., et al., (2007), "1-Acylthiosemicarbazides, 1,2,4-triazole5(4H)-thiones, 1,3,4-thiadiazoles and hydrazones containing 5-methyl-2benzoxazolinones: Synthesis, analgesic-anti-inflammatory and antimicrobial activities", Bioorganic & Medicinal Chemistry, 15(17), pp 5738–5751 78 Salih N A., et al., (2008), "Synthesis and characterization of novel azole heterocycles based on 2,5-disubstituted thiadiazole", Turkish Journal of Chemistry, 32(2), pp 229-235 79 Salomao K., et al., (2010), "In Vitro and In Vivo Activities of 1,3,4Thiadiazole-2-Arylhydrazone Derivatives of Megazol against Trypanosoma cruzi", Antimicrob Agents Chemother, 54(5), pp 2023–2031 80 Sayed A R (2010), "Synthesis of novel thiadiazoles and bis-thiadiazoles from carbonothioic dihydrazide", Tetrahedron Letters, 51(34), pp 4490-4493 81 Srivastva K., et al., (2010), "Bivalent transition metal complexes of tridentate schiff base ligands: An ecofriendly study ", Journal of Chemical and Pharmaceutical Research, 2(6), pp 68-77 82 Sunil D., et al., (2010), "6-[3-(4-Fluorophenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-3-[(2naphthyloxy) methyl][1, 2, 4] triazolo [3, 4-b][1, 3, 4] thiadiazole as a potent antioxidant and an anticancer agent induces growth inhibition followed by apoptosis in HepG2 cells", Arabian Journal of Chemistry, 3(4), pp 211-217 83 Swamy S N., et al., (2006), "Synthesis of pharmaceutically important condensed heterocyclic 4, 6-disubstituted-1, 2, 4-triazolo-1, 3, 4-thiadiazole derivatives as antimicrobials", European journal of medicinal chemistry, 41(4), pp 531-538 84 Talath S., et al., (2006), "Synthesis, antibacterial and antitubercular activities of some 7-[4-(5-amino-[1,3,4]thiadiazole-2-sulfonyl)-piperazin-1-yl] fluoroquinolonic derivatives", European Journal of Medicinal Chemistry, 41(8), pp 918–924 85 Thomasco L M., et al., (2003), "The synthesis and antibacterial activity of 1,3,4-Thiadiazole phenyl oxazolidinone analogues", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 13(23), pp 4193–4196 86 Tian H., et al., (2011), "Organic Redox Couples and Organic Counter Electrode for Efficient Organic Dye-Sensitized Solar Cells", Journal of the American Chemical Society, 133(24), pp 9413–9422 87 Valko M., et al., (2007), "Free radicals and antioxidants in normal physiological functions and human disease", The International Journal of Biochemistry & Cell Biology, 39(1), pp 44-84 88 Wang T., et al., (2011), "Synthesis, Crystal Structure, and Herbicidal Activities of 2-Cyanoacrylates Containing 1,3,4-Thiadiazole Moieties", Chinese Journal of Chemistry, 29(5), pp 959–967 89 Wei M X., et al., (2009), "Synthesis of new chiral 2,5-disubstituted 1,3,4thiadiazoles possessing γ-butenolide moiety and preliminary evaluation of in vitro anticancer activity", European Journal of Medicinal Chemistry, 44(8), pp 3340–3344 90 West A C., et al., (2014), "New and emerging HDAC inhibitors for cancer treatment", Journal of Clinical Investigation, 124(1), pp 30–39 91 Witt O., et al., (2009), "HDAC family: What are the cancer relevant targets?", Cancer Letters, 277(1), pp 8-21 92 Zucker S., et al., (2000), "Critical appraisal of the use of matrix metalloproteinase inhibitors in cancer treatment", Oncogene, 19(56), pp 6642-6650 ... hợp chất chứa dị vòng 1,3,4- thiadiazol Tổng quan hoạt tính sinh học số hợp chất chứa dị vòng 1,3,4- thiadiazol CHƯƠNG TỔNG QUAN PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP DẪN CHẤT 1,3, 4THIADIAZOL 1.1 Các phương pháp tổng. .. học số dẫn chất 1,3,4- thiadiazol, đề tài Tổng quan phương pháp tổng hợp hoạt tính sinh học số hợp chất chứa dị vòng 1,3,4- thiadizol” thực với hai mục tiêu: Tổng quan phương pháp tổng hợp số hợp. ..BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN XUÂN QUÝ 1201508 TỔNG QUAN VỀ PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP VÀ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG 1,3,4- THIADIAZOL KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP