Tổng quan các phương pháp đánh giá lợi ích nguy cơ hỗ trợ ra quyết định về quản lý thuốc

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI -  TRẦN VĂN CAO Mã sinh viên: 1101044 TỔNG QUAN CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐÁNH GIÁ LỢI ÍCH – NGUY CƠ HỖ TRỢ RA QUYẾT ĐỊNH VỀ QUẢN LÝ THUỐC KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SỸ HÀ NỘI – 2016 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI TRẦN VĂN CAO Mã sinh viên: 1101044 TỔNG QUAN CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐÁNH GIÁ LỢI ÍCH – NGUY CƠ HỖ TRỢ RA QUYẾT ĐỊNH VỀ QUẢN LÝ THUỐC KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: ThS Nguyễn Vĩnh Nam Nơi thực hiện: Bộ môn Quản lý Kinh tế Dược HÀ NỘI – 2016 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, xin tỏ lòng biết ơn sâu sắc chân thành tới: ThS Nguyễn Vĩnh Nam Là người thầy hết lòng hướng dẫn giúp đỡ thực hoàn thành khóa luận Tôi xin cảm ơn Ban giám hiệu nhà trường, phòng Đào tạo Bộ môn Quản lý – Kinh tế Dược cán bộ, nhân viên trường Đại học Dược Hà Nội dạy bảo, giúp đỡ thời gian thực nghiên cứu học trường Cuối cùng, xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, anh chị, bạn bè em bên cạnh, giúp đỡ, chia sẻ động viên trình học tập hoàn thành khóa luận Hà Nội, ngày 12 tháng 05 năm 2016 Sinh viên Trần Văn Cao MỤC LỤC DANH MỤC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC HÌNH VẼ ĐẶT VẤN ĐỀ …………………………………………………………………… Chương KHÁI QUÁT VỀ ĐÁNH GIÁ LỢI ÍCH - NGUY CƠ .2 1.1 Giới thiệu chung đánh giá lợi ích - nguy thuốc 1.1.1 Khái niệm lợi ích, nguy cân lợi ích - nguy thuốc 1.1.2 Tầm quan trọng đánh giá lợi ích – nguy định quản lý thuốc 1.2 Những nỗ lực phát triển phương pháp đánh giá lợi ích – nguy 1.2.1 Hội nghị đồng thuận ICH 1.2.2 Nhóm nghiên cứu dịch tễ dược kết điều trị đầu PROTECT .7 1.3 Các phương pháp đánh giá lợi ích nguy thuốc Chương PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .11 2.1 Đối tượng nghiên cứu 11 2.2 Phương pháp nghiên cứu .11 2.3 Tài liệu nghiên cứu .12 2.3.1 Bài báo khoa học 12 2.3.2 Tài liệu xám 14 Chương KẾT QUẢ .15 3.1 Các phương pháp đánh giá định tính lợi ích – nguy 15 3.1.1 Khung đánh giá lợi ích - nguy BRAT 15 3.1.2 Khung đánh giá lợi ích – nguy PrOACT – URL 21 3.1.3 Nhận xét chung khung lý thuyết đánh giá lợi ích – nguy cơ24 3.2 Phương pháp đánh giá định lượng lợi ích – nguy 26 3.2.1 Khung phân tích định đa số MCDA .26 3.2.2 Đánh giá lợi ích – nguy dựa số NNT/NNH 33 Chương BÀN LUẬN 41 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT………………………………………………………48 TÀI LIỆU THAM KHẢO… 49 PHỤ LỤC………………………………………………………………………….54 DANH MỤC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT ARR Absolute Risk Reduction Độ giảm nguy tuyệt đối BRAT Benefit Risk Action Team EMA European Medicines Agency ET Estimation techniques FDA Food and Drug Administration IMI Innovative Medicines Initiative IND Investigational New Drug Khung đánh giá lợi ích nguy BRAT Cơ quan Quản lý Dược phẩm Châu Âu Các phương pháp kỹ thuật ước lượng Cục quản lý Thực phẩm Dược phẩm Hoa Kỳ Chương trình đổi Y học Châu Âu IMI Hồ sơ xin nghiên cứu thuốc KQĐR MCDA MI PBRER PhRMA Kết đầu Khung phân tích định đa số Metric indices Các số dùng đánh giá lợi ích nguy Periodic Benefit-Risk Evaluation Báo cáo đánh giá lợi ích - nguy Report định kỳ Multi-Criteria Decision Analysis Hiệp hội nghiên cứu sản xuất dược phẩm Hoa Kỳ Nhóm nghiên cứu dịch tễ dược kết điều trị đầu PROTECT PSUR Pharmaceutical Research and Manufacturers of America Pharmacoepidemiological Research on Outcomes of Therapeutics in a European Consortium Periodic Safety Update Report NNH Number Needed To Harm NNT Number Needed To Treat REMS Risk Evaluation and Mitigation Chương trình giảm thiểu nguy Strategy giới hạn sử dụng thuốc PROTECT Báo cáo cập nhật an toàn định kỳ Chỉ số số người cần điều trị TNLS T-NNT Threshold number needed to treat Thử nghiệm lâm sàng Số người điều trị ngưỡng UST Utility survey techniques Phương pháp xác định thỏa dụng DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng Bảng 2.1 Danh sách báo xây dựng phát triển phương Trang 13 pháp đánh giá lợi ích nguy Bảng 2.2 Danh sách nghiên cứu áp dụng phương pháp vào đánh 14 giá lợi ích nguy thuốc Bảng 3.3 Tổng hợp KQĐR đánh giá lợi ích - nguy Tryptan điều trị đau nửa đầu 17 Bảng 3.4 Bảng tổng hợp lợi ích – nguy nghiên cứu lợi ích – nguy Triptan điều trị đau nửa đầu 20 Bảng 3.5 So sánh bước hai khung đánh giá lợi ích – nguy BRAT PrOACT – URL 25 DANH MỤC HÌNH VẼ Hình Trang Hình 1.1 Mô tả vòng đời thuốc sản xuất Mỹ Hình 1.2 Những mốc quan trọng trình lưu hành rosiglitazone Hình 1.3 Phân loại phương pháp đánh giá lợi ích – nguy theo dự án PROTECT 10 Hình 2.4 Quy trình tiến hành nghiên cứu 11 Hình 2.5 Quy trình tìm kiếm sàng lọc báo khoa học 12 Hình 3.6 Các bước đánh giá theo khung đánh giá lợi ích nguy BRAT 15 Hình 3.7 Ví dụ giá trị nghiên cứu lợi ích - nguy Triptan điều trị đau nửa đầu 18 Hình 3.8 Biểu đồ rừng so sánh lợi ích nguy Triptan placebo điều trị bệnh đau nửa đầu 21 Hình 3.9 Các bước đánh giá khung phân tích MCDA 27 Hình 3.10 Ví dụ hàm giá trị đánh giá lợi ích – nguy thuốc 29 Hình 3.11 Biểu đồ thể điểm lợi ích – nguy gia tăng Natalizumab so với placebo điều trị bệnh xơ cứng rải rác dạng tái phát thuyên giảm 30 Hình 3.12 Biểu đồ thác (Waterfall plot) nghiên cứu lợi ích – nguy Natalizumab so với placebo điều trị bệnh xơ cứng rải rác dạng tái phát thuyên giảm 31 Hình 3.13 Biểu đồ Tornado biểu diễn thayHình đổi “tổng 4.5 điểm lợi ích nguy gia tăng” thay đổi trọng số KQĐR nghiên cứu lợi ích – nguy Natalizumab so với placebo điều trị bệnh xơ dạng tái phát thuyên giảm 32 ĐẶT VẤN ĐỀ Thuốc dao hai lưỡi Điều có nghĩa dự phòng, chẩn đoán điều trị thuốc, người bệnh đồng thời hưởng lợi đối mặt với nguy thuốc Trong nhiều trường hợp, lợi ích việc sử dụng thuốc không bù đắp lại nguy Ví dụ điển hình cho nhận định thảm họa thalidomide định điều trị triệu chứng nghén mà thuốc mang lại bù đắp cho gần 10.000 trẻ em bị dị tật bẩm sinh thuốc gây [8] Do đó, giám sát an toàn thuốc đảm bảo lợi ích thuốc phải vượt trội so với nguy vấn đề trọng tâm quản lý sử dụng thuốc thực tế Trong trình nghiên cứu, phát triển hoàn thiện quy định quản lý thuốc, đánh giá lợi ích nguy thuốc trọng nhiều quốc gia Tuy nhiên, tính tới thời điểm tại, trình đánh giá mang nhiều tính chủ quan, chủ yếu dựa vào đồng thuận quan điểm chuyên gia [32] Thậm chí quốc gia phát triển, phương pháp đánh giá lợi ích - nguy thuốc cách toàn diện dựa hệ thống hoá chứng cân nhắc tới quan điểm trái ngược bên liên quan chưa cụ thể hoá vào luật Mặc dù vậy, năm vừa qua, nhiều nỗ lực xây dựng phương pháp, thiết kế mô hình đánh giá lợi ích - nguy thuốc nhà khoa học Thế giới triển khai giới thiệu hướng dẫn quốc tế ICH, hội thảo thường niên Hiệp hội chuyên môn Dịch tễ Dược Cảnh giác dược (ISPE, ISOP ) Đặc biệt, Châu Âu, Nhóm nghiên cứu Dịch tễ Dược kết đầu Điều trị (PROTECT) thành lập với mục tiêu phát triển phương pháp đánh giá lợi ích - nguy thuốc hỗ trợ định quản lý thuốc Trên sở, với mong muốn tìm hiểu cung cấp số thông tin phương pháp đánh giá lợi ích – nguy phát triển áp dụng Thế giới, đề tài “Tổng quan phương pháp đánh giá lợi ích – nguy hỗ trợ định quản lý thuốc” thực với mục tiêu:  Tìm hiểu phương pháp đánh giá lợi ích - nguy phát triển Chương KHÁI QUÁT VỀ ĐÁNH GIÁ LỢI ÍCH - NGUY CƠ CỦA THUỐC 1.1 Giới thiệu chung đánh giá lợi ích - nguy thuốc 1.1.1 Khái niệm lợi ích, nguy cân lợi ích - nguy thuốc Theo định nghĩa Cơ quan Quản lý Dược phẩm Châu Âu (European Medicines Agency - EMA), lợi ích thuốc “bất kỳ tác dụng có lợi mà bệnh nhân có sau dùng thuốc” [11] Trong đó, nguy thuốc “bất kỳ tác dụng bất lợi mà bệnh nhân gặp phải sau dùng thuốc”, thường biết tới tác dụng phụ thuốc [11] Ví dụ, thuốc điều trị béo phì, lợi ích thu giảm cân (giảm lớn 10% trọng lượng thể), qua giảm nguy tim mạch (do cải thiện nồng độ cholesterol máu) Trong nguy gặp phải gồm có tác dụng phụ thuốc tim mạch (đột quỵ, nhồi máu tim), thần kinh trung ương (trầm cảm) hệ tiêu hoá (tiêu chảy) Đối với thuốc, lợi ích kèm với nguy Vì để thuốc lưu hành thị trường, điều kiện tiên lợi ích thuốc phải chứng minh vượt trội so với nguy Nói cách khác, cân lợi ích nguy điểm mà lợi ích thuốc tương đương với nguy gây thuốc phải tích cực Tuy nhiên, cân dễ thiết lập thông tin lợi ích nguy thuốc thường chưa đầy đủ thuốc bắt đầu thương mại hoá Bên cạnh đó, việc định khó khăn thuốc định điều trị bệnh gặp trường hợp không thuốc thay [37] 1.1.2 Tầm quan trọng đánh giá lợi ích – nguy định quản lý thuốc Không giống định bình thường khác sống, việc định cho phép thuốc sử dụng điều trị đòi hỏi đánh giá cân lợi ích nguy chặt chẽ liên tục suốt vòng đời thuốc Bởi lẽ, việc sử dụng thuốc quần thể rộng thời gian dài khiến người bệnh gặp nguy nghiêm trọng, chưa quan sát TNLS trước Bảng Bối cảnh nội dung đánh giá nghiên cứu đánh giá lợi ích - nguy Natalizumab điều trị RRMS Thuốc đánh giá Chỉ định Natalizumab Natalizumab định liệu pháp đơn trị liệu cho bệnh nhân 18 tuổi có mức độ RRMS hoạt động mạnh Dạng bào chế, đường Natalizumab 300 mcg, tiêm tĩnh mạch dùng Interferon beta-1a: 30mcg, tiêm bắp Thuốc so sánh Glatiramer acetat: 20mg, tiêm da Placebo Quần thể đích Bênh nhân xơ cứng rải rác dạng tái phát thuyên giảm Khoảng thời gian đánh 24 tháng giá Quan điểm đánh giá Cơ quan quản lý bệnh nhân Xác định KQĐR xây dựng giá trị Các KQĐR chuyên gia xác định từ tờ thông tin sản phẩm (Summary of Product Characteristics - SPC) natalizumab báo cáo đánh giá khu vực châu Âu (European Assessment report) EMA Giảm tái phát Lợi ích Điều trị (t) Nguy Nhiễm trùng Giảm tiến triển khuyết tật Thuận tiện đường dùng Tái nhiễm virus Herpes nguy hiểm PML Độc với hệ sinh sản Khuyết tật bẩm sinh Độc với gan Tăng men gan Thần kinh trung ương Co giật Phản ứng tiêm truyền Nguy khác Phản ứng mẫn Giả cúm Hình Cây giá trị nghiên cứu lợi ích - nguy Natalizumab điều trị RRMS Thu thập tổng hợp liệu đánh giá Dữ liệu đánh giá tìm kiếm hai nguồn:  Các báo cáo đánh giá khu vực châu Âu (European public assessment reports - EPAR)  Tìm kiếm y văn Y văn tìm kiếm hai sở liệu là: EMBASE giai đoạn từ năm 1980 đến 2011 MEDLINE từ năm 1948 đến 2011 Bảng mô tả chiến lược tìm kiếm y văn hai nguồn Sau trình tìm kiếm sàng lọc thu ba nghiên cứu phù hợp cho đánh giá lợi ích – nguy natalizumab Bảng mô tả chi tiết ba nghiên cứu Bảng Chiến lược tìm kiếm tài liệu Glatiramer Acetate Interferon Beta-1a Interferon beta.m_titl (title) Beta interferon.m_titl Avonex.m_titl [1] OR [2] OR [3] Multiple sclerosis.mp and sclerosis [4] AND [5] multiple Glatirameracetate.m_titl (title) Copaxone.m_titl Copolymer 1.m_titl Cop 1.m_titl [1] OR [2] OR [3] OR [4] Natalizumab Natalizumab.m_titl (title) Tysabri.m_titl [1] OR [2] Sử dụng lọc: Tài liệu tiếng anh, nghiên cứu người, RCT TNLS có kiểm soát TNLS pha II TNLS pha III TNLS pha IV Tiêu chí lựa chọn: TNLS bệnh nhân RRMS Tiêu chí loại trừ: Interferon beta interferon beta-1a Bảng Danh sách nghiên cứu sử dụng phân tích Thuốc Tác giả Năm Natalizumab Interferon beta-1a Glatiramer acetate Polman cộng Jacobs cộng Johnson cộng 2006 1996 1995 Thời gian phơi nhiễm 28 tháng 24 tháng 24 tháng Thuốc so sánh Placebo Placebo Placebo Sau xác định nghiên cứu phù hợp, liệu từ nghiên cứu tổng hợp vào bảng liệu tổng hợp Đánh giá định lượng cân lợi ích nguy 4.1 Đánh giá định lượng cân lợi ích nguy theo số NNT/NNH Trong nghiên cứu so sánh tổng lợi ích thuốc với nguy tổng gây thuốc Lợi ích thuốc vượt trội so với nguy nếu: wNCB = ∑𝑚+𝑛 𝑖=1 (1 − 𝑢𝑖 ) ∗ (𝑝1𝑖 − 𝑝2𝑖 ) > wNBC = ∑𝑚+𝑛 𝑖=1 𝑤𝑖 ∗ (𝑝1𝑖 − 𝑝2𝑖 )> Trong đó: wi trọng số KQĐR ui giá trị thỏa dụng KQĐR m + n: tổng số KQĐR p1i, p2i tỷ lệ bệnh nhân xuất biến cố i thuốc so sánh thuốc nghiên cứu 4.2 Đánh giá định lượng cân lợi ích nguy theo phương pháp MCDA 4.2.1 Xác định điểm giá trị Hàm giá trị xác định cho KQĐR sau:  Điểm giá trị 100 gán cho thuốc có kết tốt (100% bệnh nhân hưởng tác dụng có lợi thuốc 0% bệnh nhân chịu tác dụng bất lợi thuốc)  Điểm giá trị gán cho thuốc có kết xấu (0% bệnh nhân hưởng tác dụng có lợi thuốc 100% bệnh nhân chịu tác dụng bất lợi thuốc)  Tất hàm giá trị giả định hàm tuyến tính Sau dựa vào hàm giá trị để xác định điểm giá trị thuốc KQĐR Tuy nhiên KQĐR thuận tiện đường dùng (Convenience) không quy tỷ lệ bệnh nhân Do hàm giá trị riêng xây dựng cho KQĐR hình Or iv im sc Hình Hàm giá trị KQĐR “thuận tiện đường dùng” 4.2.2 Xác định trọng số cho KQĐR Trọng số KQĐR xác định dựa đồng thuận chuyên gia thuộc Diễn đàn bệnh xơ cứng rải rác khu vực châu Âu (European Multiple-Sclerosis Platform) Quá trình xác định trọng số tiến hành theo phương pháp “bottom-up” Cây giá trị trường hợp chia thành cấp (hình 1):  Cấp 1: Lợi ích/nguy  Cấp 2: Các nhóm lợi ích/nguy  Cấp 3: Các KQĐR Phương pháp bottom-up tiến hành sau: xác định trọng số tương đối (relative weight - rw) KQĐR phương pháp “swing weight” nhóm lợi ích nguy Ví dụ nhóm nguy “nhiễm trùng” có hai KQĐR tái nhiễm virus herpes nguy hiểm PML xác định có trọng số tương đối 0,11 0,89 Tiếp theo xác định rw nhóm lợi ích theo phương “swing weight” Tương tự với xác định rw nhóm nguy Sau tính rw cho lợi ích nguy Cuối tính trọng số tích lũy (cumulative weight - cw) cho KQĐR tích rw cấp thuộc nhánh giá trị Ví dụ: PML (rw = 0.89) KQĐR nhóm nguy “nhiễm trùng” (rw = 0.7) nguy có rw = 0.9 → trọng số tích lũy PML: cw = 0.89×0.7×0.9 = 0,56 Bảng mô tả trọng số tương đối cấp giá trị trọng số tích lũy KQĐR Bảng Trọng số tương đối cấp giá trị trọng số tích lũy KQĐR Cấp Lợi ích Nguy Trọng số tương đối 0.1 0.9 Cấp Trọng số tương đối Thuận tiện đường dùng 0.1 0,06 Thuận tiện đường dùng Giảm tái phát Giảm tiến triển khuyết tật Tái nhiễm virus Herpes nguy hiểm PML Khuyết tật bẩm sinh Tăng men gan 0,06 Co giật 0,06 Phản ứng tiêm truyền Phản ứng mẫn Giả cúm Giảm tiến triển khuyết tật 0.9 Nhiễm trùng 0,7 Độc với hệ sinh sản Độc với gan Thần kinh trung ương Nguy khác Cấp 0,12 Trọng số tương đối Trọng số tích lũy Hiệu chỉnh Trọng số 1% 1% 1% 0.59 6% 6% 5% 0.41 4% 8% 8% 0.89 56% 56% 54% 0.11 7% 7% 6% 6% 6% 5% 11% 11% 11% 6% 6% 5% 0.22 1% 1% 1% 0.56 3% 3% 3% 0.22 1% 1% 1% 4.2.3 Tính tổng điểm lợi ích nguy thuốc Si = Si1× W1 + Si2 × W2…+ Sin × Wn = ∑𝑛𝑗=1 Wi × Sij Trong đó: Si: tổng điểm lợi ích nguy thuốc i Sij: điểm giá trị KQĐR thứ j wi: trọng số KQĐR thứ j n: tổng số KQĐR j = 1, 2, 3,…, n Trình bày, phiên giải kết phân tích độ nhạy 5.1 Các kết định tính Các kết định tính thể khác biệt nguy (Different risk) Natalizumab với thuốc so sánh cách sử dụng bảng tổng hợp lợi ích - nguy biểu đồ rừng Các bảng hình so sánh khác biệt nguy Natalizumab thuốc so sánh Bảng Bảng tổng hợp lợi ích – nguy chính: Natalizumab so với placebo KQĐR Thuận tiện đường dùng (w= 0,6%) Lợi ích Nguy Tỉ lệ biến cố/1000 BN Natalizumab Placebo Khác biệt nguy CI 95% - - - Giảm tái phát (w=3,9%) 280 540 -260 (-326,-195) Giảm tiến triển khuyết tật (w=5,6%) 110 230 -120 (-,-) Tái nhiễm virus Herpes nguy hiểm (w=6,7%) 80 70 10 (-26, 45) PML (w=55,9%) 2 (-,-) Tăng men gan (w=11,2%) 50 40 10 (-16, 38) Khuyết tật bẩm sinh (w=5,6%) - - - Co giật (w=5,6%) 0 (-,-) Phản ứng tiêm truyền (w=2,8%) 236 180 56 (6, 114) Phản ứng mẫn (w=1,1%) 90 40 50 (20, 82) Giả cúm (w=1,1%) 399 400 -1 (-114,114) :KQĐR tích cực nhóm dùng Placebo :KQĐR tích cực nhóm dùng Natalizumab Thuận tiện đường dùng (w= 0,6%) -260 Giảm tái phát (w=3,9%) Giảm tiến triển khuyết tật (w=5,6%) Tái nhiễm virus Herpes nguy hiểm (w=6,7%) PML (w=55,9%) Tăng men gan (w=11,2%) Khuyết tật bẩm sinh (w=5,6%) Co giật (w=5,6%) Phản ứng tiêm truyền (w=2,8%) Phản ứng mẫn (w=1,1%) Giả cúm (w=1,1%) -400 -300 -120 10 10 -1 -200 -100 56 50 100 200 Khác biệt nguy 1000 bệnh nhân Ủng hộ natalizumab Ủng hộ placebo Hình Biểu đồ rừng so sánh lợi ích nguy Natalizumab với placebo Bảng Bảng tổng hợp lợi ích – nguy chính: Natalizumab so với glatiramer acetat Tỉ lệ biến cố 1000 bệnh nhân KQĐR Lợi ích Nguy Khác biệt nguy CI 95% Natalizumab Glatiramer acetat Thuận tiện đường dùng - - - Giảm tái phát 280 490 -210 (-,-) Giảm tiến triển khuyết tật 110 180 -70 (-,-) Tái nhiễm virus Herpes nguy hiểm 80 70 10 (-26, 45) PML 2 (-,-) Tăng men gan 50 40 10 (-16, 38) Khuyết tật bẩm sinh - - - Co giật 0 (-,-) Phản ứng tiêm truyền 236 269 -33 (-,-) Phản ứng mẫn 90 60 30 (-,-) Giả cúm 399 399 (-114,114) :KQĐR tích cực nhóm dùng Glatiramer acetat :KQĐR tích cực nhóm dùng Natalizumab Thuận tiện đường dùng (w= 0,6%) -210 Giảm tái phát Giảm tiến triển khuyết tật (w=5,6%) Tái nhiễm virus Herpes nguy hiểm (w=6,7%) PML (w=55,9%) PML Tăng men gan (w=11,2%) Khuyết tật bẩm sinh (w=5,6%) Co giật (w=5,6%) Phản ứng tiêm truyền (w=2,8%) Phản ứng mẫn Giả cúm (w=1,1%) -300 -200 -70 10 10 -33 30 -100 100 200 Khác biệt nguy 1000 bệnh nhân Ủng hộ Glatiramer acetat Ủng hộ natalizumab Hình Biểu đồ rừng so sánh lợi ích nguy Natalizumab với Glatiramer acetat Bảng Bảng tổng hợp lợi ích – nguy chính: Natalizumab so với Interferon beta-1a Tỉ lệ biến cố 1000 bệnh nhân KQĐR Lợi ích Nguy Khác biệt nguy CI 95% Natalizumab Interferon beta-1a Thuận tiện đường dùng - - - Giảm tái phát 280 450 -170 (-,-) Giảm tiến triển khuyết tật 110 140 -30 (-,-) Tái nhiễm virus Herpes nguy hiểm 80 70 10 (-26, 45) PML 2 (-,-) Tăng men gan 50 40 10 (-16, 38) Khuyết tật bẩm sinh - - - Co giật 11 -11 (-23,0) Phản ứng tiêm truyền 236 312 -76 (-,-) Phản ứng mẫn 90 40 50 (20, 82) Giả cúm 399 608 -209 (-320,-98) :KQĐR tích cực nhóm dùng Glatiramer acetat :KQĐR tích cực nhóm dùng Natalizumab -170 Thuận tiện đường dùng (w= 0,6%) Giảm tái phát (w=3,9%) Giảm tiến triển khuyết tật (w=5,6%) Tái nhiễm virus Herpes nguy hiểm (w=6,7%) PML (w=55,9%) Tăng men gan (w=11,2%) Khuyết tật bẩm sinh (w=5,6%) Co giật (w=5,6%) Phản ứng tiêm truyền (w=2,8%) -209 Phản ứng mẫn (w=1,1%) Giả cúm (w=1,1%) -400 -300 -30 10 10 -11 -76 50 -200 -100 100 Khác biệt nguy 1000 bệnh nhân Ủng hộ natalizumab 200 Ủng hộ Interferon beta-1a Hình Biểu đồ rừng so sánh lợi ích nguy Natalizumab với Interferon beta-1a 5.2 Các kết định lượng 5.2.1 Tính theo số NNT/NNH Trọng số khác biệt tỷ lệ mắc biến cố (p1i - p2i) Natalizumab với thuốc so sánh thể bảng 5.5 Bảng Khác biệt tỷ lệ mắc biến cố Natalizumab với thuốc so sánh KQĐR Giảm tiến triển khuyết tật Giảm tái phát PML (tại thời điểm cấp phép) PML (khi thuốc thương mại hóa) Tái nhiễm virus Herpes nguy hiểm Tăng men gan Co giật Phản ứng mẫn Phản ứng tiêm truyền Giả cúm Trọng số (wi) 5.6 3.9 55.9 55.9 6.7 11.2 5.6 1.1 2.8 1.1 Khác biệt tỷ lệ mắc biến cố (p1i - p2i) Natalizumab với Interferon beta-1a Glatiramer acetat Placebo 0.03 0.17 -0.001 -0.0015 -0.01 -0.01 0.01 -0.05 0.076 0.21 0.07 0.21 -0.001 -0.0015 -0.01 -0.01 0.00 -0.03 0.033 0.00 0.12 0.26 -0.001 -0.0015 -0.01 -0.01 0.00 -0.05 -0.056 0.00 Dựa vào liệu bảng 5.5 tính giá trị wNCB bảng sau: Bảng Giá trị wNCB thời điểm cấp phép sau cấp phép lưu hành Tại thời điểm cấp phép Sau cấp phép Natalizumab so với interferon beta-1a 1.041 1.013 Natalizumab so với glatiramer acetat 1.036 1.008 Natalizumab so với placebo 1.239 1.211 Nhận xét: Vào hai thời điểm giá trị wNCB Natalizumab so sánh với ba thuốc so sánh lớn Do kết luận lợi ích Natalizumab vượt trội nguy 5.2.2 Theo phương pháp MCDA Tổng điểm lợi ích nguy gia tăng Natalizumab so với thuốc so sánh thể theo biểu đồ sau đây: Hình Biểu đồ cột chồng thể “tổng điểm lợi ích nguy gia tăng” so sánh Natalizumab với Placebo, Interferon beta-1a Glatiramer acetat Kết luận: Tổng điểm lợi ích nguy gia tăng so sánh Natalizumab với Placebo, Interferon beta-1a Glatiramer acetat lớn Vì lợi ích Natalizumab vượt trội nguy 5.2.3 Phân tích độ nhạy Trong nghiên cứu này, phân tích độ nhạy chiều thực thông qua việc thay đổi giá trị trọng số tất KQĐR Qua đó, đánh giá mức độ ổn định kết định lượng thấy KQĐR có ảnh hưởng mạnh đến cân lợi ích nguy thuốc Hình 5.5 biểu đồ phân tích độ nhạy đánh giá độ ổn định “tổng điểm lợi ích nguy gia tăng” tăng 20% giảm 20% giá trị trọng số KQĐR Qua biểu đồ thấy giảm tái phát KQĐR nhạy cảm cân lợi ích nguy Chỉ thay đổi nhỏ trọng số ảnh hưởng tới tổng điểm lợi ích nguy Trong số KQĐR khuyết tật bẩm sinh, phản ứng mẫn, giả cúm thay đổi trọng số không làm ảnh hưởng tới tổng điểm lợi ích nguy Hình Biểu đồ Tornado biểu diễn thay đổi “tổng điểm lợi ích nguy gia tăng” thay đổi trọng số KQĐR nghiên cứu lợi ích – nguy Natalizumab so với placebo Đối với PML, KQĐR quan tâm nhất, phân tích độ nhạy hai chiều thực để xem xét độ ổn định kết định lượng thay đổi hai giá trị trọng số tỉ lệ mắc PML Tỷ lệ mắc thực tế PML 0,00151 tăng lên hai lần thành 0,3 trọng số PML (w=0,54) tăng lên sáu lần Biểu đồ hình 5.6 cho thấy dù tăng trọng số lên sau lần tỷ lệ mắc lên hai lần “tổng điểm lợi ích nguy gia tăng” lớn hay lợi ích vượt trội nguy thuốc Hình Biểu đồ phân tích độ nhạy hai chiều, xem xét biến đổi cân lợi ích – nguy thay đổi trọng số tỷ lệ mắc PML PHỤ LỤC 2: TỔNG HỢP CÁC THUỐC ĐƯỢC ĐÁNH GIÁ LỢI ÍCH – NGUY CƠ TRONG DỰ ÁN PROTECT Efalizumab Natalizumab Rimonabant Rosiglitazone Telithromycin Wafarin BRAT BRAT BRAT PrOACT-URL BRAT BRAT PrOACT-URL PrOACT-URL PrOACT-URL MCDA PrOACT-URL SMAA MCDA MCDA MCDA MCDA NCB BRR NNT/NNH BRR NNT/NNH Impact numbers SMAA PSM DUE ITC SBRAM Probabilistic simulations NCB SMAA [...]... đánh giá lợi ích - nguy cơ vào thực tế ra quyết định về quản lý thuốc Nhìn chung, PROTECT được xem là tiên phong trong việc khuyến nghị áp dụng các phương pháp được cấu trúc chặt chẽ trong đánh giá lợi ích nguy cơ của thuốc, qua đó hỗ trợ cơ quan quản lý đưa ra các quyết định quản lý thuốc minh bạch và khách quan hơn 1.3 Các phương pháp đánh giá lợi ích nguy cơ của thuốc Theo PROTECT, các phương pháp. .. phương pháp đánh giá toàn diện mà chỉ các kỹ thuật được sử dụng vào các khung đánh giá để hỗ trợ các bước cụ thể trong quá trình đánh giá lợi ích – nguy cơ của thuốc Do đó, có thể chia các phương pháp đánh lợi ích nguy cơ thành hai loại chính sau:  Các phương pháp đánh giá định tính lợi ích – nguy cơ: bao gồm các khung định tính, có kết hợp phương pháp ET để hỗ trợ trong quá trình đánh giá  Các phương. .. trong đánh giá lợi ích nguy cơ được chia thành 4 loại sau [37]:  Các khung đánh giá lợi ích nguy cơ (Framework): Các khung đánh giá lợi ích – nguy cơ cung cấp một hướng dẫn toàn diện về các bước trong đánh giá lợi ích – nguy cơ của thuốc Khung đánh giá lợi ích, nguy cơ được phân thành hai loại:  Khung mô tả định tính (descriptive framework): mô tả cụ thể và toàn diện hai khía cạnh lợi ích và nguy cơ. .. Administration – FDA) (http://www.fda.gov/) 15 Chương 3 KẾT QUẢ Các phương pháp đánh giá định tính lợi ích – nguy cơ 3.1 Mặc dù không đưa ra được một kết luận mang tính định lượng, đánh giá định tính lợi ích nguy cơ của thuốc giữ vai trò quan trọng trong ra quyết định về quản lý thuốc Thông thường, các đánh giá định tính được kết cấu theo các khung đánh giá Các khung này cụ thể hóa đánh giá lơi ích – nguy. .. nguy cơ của thuốc theo từng bước, qua đó giúp tổng hợp, phân tích đầy đủ các bằng chứng về lợi ích và nguy cơ hiện có Trên cơ sở đó, bức tranh về lợi ích, nguy cơ của thuốc sẽ được mô tả toàn diện Chương này trình bày chi tiết về hai khung lý thuyết thường sử dụng là: khung đánh giá lợi ích – nguy cơ BRAT và khung đánh giá lợi ích – nguy cơ PrOACT – URL 3.1.1 Khung đánh giá lợi ích - nguy cơ BRAT 3.1.1.1... 3.6 Các bước đánh giá theo khung đánh giá lợi ích nguy cơ BRAT 16 Bước 1: Xác định bối cảnh và nội dung đánh giá  Xác định bối cảnh đánh giá: Bối cảnh đánh giá sẽ mô tả cụ thể tại sao cần đánh giá lợi ích - nguy cơ cho thuốc nghiên cứu cũng như giúp người đọc các hình dung ban đầu về thuốc đánh giá và thuốc so sánh, quần thể ích, khoảng thời gian đánh giá và quan điểm đánh giá  Xác định thuốc cần đánh. .. giá Bước 3: Xác định các lựa chọn để đánh giá trên các tiêu chí 26 3.2 Phương pháp đánh giá định lượng lợi ích – nguy Đánh giá định lượng lợi ích - nguy cơ giữ vai trò quan trọng trong ra quyết định về quản lý thuốc Khác với đánh giá định tính, các đánh giá định lượng sẽ cho kết quả cụ thể mang tính lượng hóa và do đó, giúp đơn giản hóa việc phiên giải cân bằng lợi ích - nguy cơ của thuốc, đặc biệt... [44] Bước 4: Xác định điểm giá trị Điểm giá trị thể hiện giá trị lợi ích/ nguy cơ của thuốc ở một KQĐR Điểm giá trị luôn có giá trị dương, tỷ lệ thuận với lợi ích và tỷ lệ nghịch với nguy cơ của thuốc Ở các KQĐR về lợi ích, nếu điểm giá trị của thuốc càng lớn thì lợi ích của thuốc ở KQĐR đó càng lớn và ngược lại Ở các KQĐR về nguy cơ, nếu điểm giá trị của thuốc càng lớn thì nguy cơ của thuốc ở KQĐR đó... đại diện cho cân bằng lợi ích và nguy cơ của thuốc  Các phương pháp kỹ thuật xác định thỏa dụng (Utility survey techniques - UST ): các phương pháp, kỹ thuật xác định điểm giá trị, giá trị thỏa dụng trong đánh giá lợi ích – nguy cơ  Các phương pháp kỹ thuật ước lượng (Estimation techniques - ET): là các 9 kỹ thuật thống kê và ước lượng tham số trong đánh giá lợi ích nguy cơ Về cơ bản, MI, UST, ET không... Xem xét đến các quyết định tương tự khác [9], [11], [37] Xem xét sự nhất quán, phù hợp quyết định này với các quyết định tương tự trước đây Đánh giá xem việc đưa ra quyết định có thể ảnh hưởng, tác động đến các quyết định trong tương lai như thế nào? Tích cực hay tiêu cực? 3.1.3 Nhận xét chung về các khung lý thuyết trong đánh giá lợi ích – nguy cơ Hai khung đánh giá lợi ích – nguy cơ BRAT và PrOACT