Nghiên cứu tổng hợp và thử hoạt tính sinh học của một số dẫn chất benzimidazol 2 YL propanoat

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ THANH PHÚC NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ THỬ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ DẪN CHẤT BENZIMIDAZOL-2-YL-PROPANOAT LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI 2013 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ THANH PHÚC NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ THỬ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ DẪN CHẤT BENZIMIDAZOL-2-YL-PROPANOAT LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI 2013 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ THANH PHÚC NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ THỬ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ DẪN CHẤT BENZIMIDAZOL-2-YL-PROPANOAT LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH MÃ SỐ: 60720402 Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Nguyễn Đình Luyện TS Phan Thanh Bình HÀ NỘI 2013 LỜI CẢM ƠN Trước tiên, xin chân thành cảm ơn trưởng môn Công nghiệp Dược trường đại học Dược Hà Nội PGS.TS Nguyễn Đình Luyện TS Phan Thanh Bình, người trực tiếp hướng dẫn không tạo điều kiện tốt giúp tơi hồn thành luận văn mà ln có hướng dẫn xác kịp thời lúc tơi gặp khó khăn, ln động viên tơi, cho tơi niềm động lực tinh thần lớn Tôi xin gửi lời cảm ơn thầy cô, anh chị kỹ thuật viên Bộ môn Công nghiệp Dược tận tình giúp đỡ suốt trình thực luận văn môn Tôi xin chân thành cảm ơn giúp đỡ cán Viện Hóa học - Viện Hàn lâm Khoa học Công nghệ Việt Nam thầy cô trường Đại học Dược Hà Nội, phòng ban thư viện trường Cuối cùng, tơi xin gửi lời cảm ơn tới gia đình tất bạn bè động viên, giúp đỡ suốt thời gian qua Hà Nội, ngày 30 tháng năm 2013 Học viên Nguyễn Thị Thanh Phúc MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Khái quát chung benzimidazol dẫn chất 1.2 Tác dụng sinh học dẫn chất Benzimidazol 1.2.1 Tác dụng chống ung thư 1.2.2 Tác dụng kháng nấm, kháng khuẩn 1.2.3 Tác dụng virus 10 1.2.4 Tác dụng hạ huyết áp 11 1.2.5 Tác dụng chống co giật 12 1.3 Phương pháp tổng hợp dẫn chất benzimidazol 12 1.3.1 Đóng vòng tạo nhân benzimidazol từ o-phenylenediamim dẫn chất 12 o-phenylendiamin 1.3.1.1 Phản ứng với acid 12 1.3.1.2 Phản ứng với andehyd 14 1.3.1.3 Phản ứng với anhydrid 15 1.3.2 Phản ứng nhân benzimidazol 16 1.3.2.1 Phản ứng alkyl hóa 16 1.3.2.2 Phản ứng nitro hóa vào vị trí C-5 nhân benzimidazol 18 Chương ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 20 2.1 Nguyên vật liệu thiết bị dụng cụ 20 2.1.1 Nguyên liệu 20 2.1.2 Thiết bị 21 2.1.3 Dụng cụ 21 2.2 Nội dung nghiên cứu 22 2.3 Phương pháp nghiên cứu 25 2.3.1 Tổng hợp hóa học 25 2.3.2 Xác định cấu trúc 25 2.3.3 Thử tác dụng sinh học kháng nấm, kháng khuẩn 26 2.2.4 Thử hoạt tính chống tế bào ung thư 26 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 27 3.1 Tổng hợp hóa học 27 3.1.1 Tổng hợp acid 3-(benzoimidazol-2-yl)propanoic (1) 27 3.1.2 Tổng hợp ethyl 3-(benzimidazol-2-yl)propanoat (2a) 29 3.1.3 Tổng hợp methyl 3-(benzimidazol-2-yl)propanoat (2b) 29 3.1.4 Tổng hợp ethyl 3-(1-ethoxy carbonyl methyl-benzimidazol-2-yl) propanoat 3.1.5 Tổng(3a) hợp ethyl 3-(1-benzyl-benzimidazol-2-yl)propanoat (4a) 30 3.1.6 Tổng hợp methyl 3-(1-ethoxy carbonyl methyl-benzimidazol-2-yl) propanoat (5b) 3.1.7 Tổng hợp acid 3-(5-nitro-1H-benzimidazol-2-yl)propanoic (6) 33 3.1.8 Tổng hợp methyl 3-(5-nitro-1H-benzimidazol-2-yl)propanoat (7a) 35 3.1.9 Tổng hợp methyl 3-(5-nitro-1H-benzimidazol-2-yl)propanoat (7b) 36 32 34 3.1.10 Tổng hợp ethyl 3-(1-ethoxy carbonyl methyl-benzimidazol-2-yl) propanoat 37 (8a) 3.1.11 Tổng hợp ethyl 3-(1-benzyl-5-nitro-benzimidazol-2-yl)propanoat (9a) 38 3.2 Xác định cấu trúc chất tổng hợp 39 3.2.1 Phổ hồng ngoại 39 3.2.2 Phổ khối lượng 41 3.2.3 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 42 3.3 Thử tác dụng sinh học 45 3.3.1 Thử tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm 45 3.3.2 Thử tác dụng chống ung thư 49 Chương 4: BÀN LUẬN 53 4.1 Về tổng hợp hóa học 53 4.1.1 Về phản ứng đóng vòng tạo nhân benzimidazol 53 4.1.2 Phản ứng tổng hợp acid 3-(5-nitro-1H-benzimidazol-2-yl)propanoic 55 4.1.3 Phản ứng tổng hợp ester 55 4.1.4 Phản ứng alkyl hóa : 56 4.2 Về xác định cấu trúc 57 4.2.1 Vể phổ hồng ngoại (IR) 57 4.2.1 Về phổ khối lượng (MS) 58 4.2.3 Về phổ cộng hưởng từ hạt nhân H-NMR 58 4.3 Tác dụng sinh học 60 4.3.1 Tác dụng kháng khuẩn, tác dụng kháng nấm 60 4.3.2 Tác dụng chống tế bào ung thư 60 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 61 DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT H-NMR 13 C-NMR AcOH BuOH CTCT DMF DMSO EC50 ECA EtOH g h HEPG2 IC50 IR MeOH MIC MS PC12 SKLM Rf t0nc VSV ν Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (1H nuclear magnetic resonance) Phổ cộng hưởng từ hạt nhân Carbon-13 (13C nuclear magnetic resonance) Acid acetic n-Butanol Công thức cấu tạo N,N-dimethylformamid Dimethyl sulfoxid Nồng độ tác dụng 50% (half maximal effective concentration) Ethylcloroacetat Ethanol Gam Giờ Dòng tế bào ung thư gan người (human hepatocellular liver carcinoma cell line) Nồng độ ức chế 50% đối tượng thử (half maximal inhibitory concentration) Phổ hồng ngoại (infrared) Methanol Nồng độ ức chế tối thiểu (minimum inhibitory concentration) Phổ khối (mass spectroscopy) Dòng tế bào pheochromocytoma thượng thận chuột (rat adrenal pheochromocytoma cell line) Sắc kí lớp mỏng (thin layer chromatography) Hệ số lưu giữ (retension of factor) Nhiệt độ nóng chảy Vi sinh vật Dao động hóa trị DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1: Kết ức chế phát triển 21 dòng tế bào ung thư người hợp chất 1-6, Etoposide, Doxorubicin, SN-38 Cisplatin Bảng 1.2 MIC (μg/ml) chất nghiên cứu Rathee cộng 10 Bảng 1.3.Một số phản ứng vào N1 5-nitrobenzimidazol nghiên cứu Bảng 2.1 Danh mục ngun liệu, dung mơi hóa chất 16 Bảng 2.2: Danh mục thiết bị thí nghiệm 21 Bảng 2.2: Danh mục dụng cụ thí nghiệm 21 Bảng 2.3: Các dẫn chất benzimidazol-2-propanoat tổng hợp 23 Bảng 3.1 Số liệu phổ hồng ngoại chất 1- 7b 40 Bảng 3.2 Số liệu phổ khối chất 41 20 Bảng 3.3 Số liệu phổ H-NMR chất 1-9a 42 Bảng 3.4 Đường kính vòng vơ khuẩn (mm) chất 1-7b 47 Bảng 3.5 Đường kính vòng vơ nấm (mm) chất 1-7b 48 Bảng 3.6 Kết thử hoạt tính kháng tế bào ung thư 50 DANH MỤC HÌNH VẼ Hình 1.1.5,6-dimethyl-1-( -D-ribofiranosyl)benzimidazol Hình 1.2 Cấu trúc vòng benzimidazol Hình 1.3 Hiện tượng hỗ biến benzimidazol Hình 1.4 Tổng quan tác dụng sinh học benzimidazol Hình 1.5: Các dẫn chất acid N-methyl-1H-benzimidazol 5-carboxylic Hình 1.6: Các phức hợp ion muối 2-(piperidin-1-methyl)-1H-benzimidazol5-carboxylic Hình 1.7: Một số dẫn chất vị trí 2, benzimidazol benzoxazol Hình 1.8: Cơng thức cấu tạo dẫn chất 2-methylbenzimidazol nghiên cứu cộng sựtạo chất nghiên cứu Parmender Singh HìnhRajiv 1.9 Dua Côngvàthức cấu 9 Rathee cộng Hình 1.10: Một số dẫn chất benzimidazol thử tác dụng kháng virus 11 Hình 1.11 Dẫn chất 5-nitrobenzimidazol có tác dụng hạ huyết áp 11 Hình 1.12: Cơng thức chất 12a, 12b, 12c, 12d 12 11 Jitender Singh1, Parul Grover (2010), "Synthesis, anticonvulsant activity and comparative QSAR study of some novel 1,2,5-trisubstituted benzimidazole derivatives", Acta Pharmaceutica Sciencia 52, pp 510-521 12 John B Wright (1951), "The Chemistry of the Benzimidazoles", Chem Rev., 48(3), pp 397-541 13 Mahmud Tareq Hassan Khan (2007), "Synthesis and in vitro bioevaluation of 1,5-Bis(5-substituted benzimidazole) alkanes as antileishmanial agents", J Chem Pharm Res., 2(3), pp 244-250 14 Mostafa MR and Co (2006), "Synthesis and antitumor activity of 1substituted-2-methyl-5-nitrobenzimidazoles", Bioorganic & Medicinal Chemistry, 14, pp 7324-7332 15 Priyal Jain and Co (2010), "Design, Synthesis and Biological Evaluation of Some Novel Benzimidazole Derivatives for Their Potential Anticonvulsant Activity", Arch Pharm Res, 33(7), pp 971-980 16 Rajiv M., Singh N (2010), "Bexarotene gel: a new topical therapy for alopecia areata", Int J Trichology, 2(1), pp 66-7 17 Rathee S (2011), "Temporal lung tumor volume changes in small-cell lung cancer patients undergoing chemoradiotherapy", Int J Radiat Oncol Biol Phys, 80(1), pp 142-7 18 Shadia A Galal (2010), "Synthesis and studying the antitumor activity of novel 5-(2-methylbenzimidazol-5-yl)-1,3,4-oxadiazole2(3H)-thiones", European Journal of Chemistry, 1(2), pp 67-72 19 Sharma M.C (2010), "Benzimidazoles derivatives with (2-{6-Chloro-5-nitro-1[2-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-ylmethyl] 1H-benzoimidazol-2-yl}-phenyl)(substituted-benzylidene)-amine with potential angiotensin II receptor antagonists as antihypertensive activity", International Journal of Drug Delivery, 2, pp 228-237 20 Sharma M.C and Co (2010), "Synthesis of 2-substituted-5-nitro-1[2-(1Htetrazol-4-yl)methyl]-1H-benzoimidazole with biological evaluation of blood pressure measured by invasive method and tail-cuff method", Journal of Optoelectronics and Biomedical, 2(2), pp 45-58 21 Townsend Leroy B., S Wise Dean (1990), "The synthesis and chemistry of certain anthelmintic benzimidazoles", Parasitology Today, 6(4), pp 107-112 22 Woolley D W (1994), "The synthesis and chemistry of certain anthelmintic benzimidazoles", Parasitology Today, 6(4), pp 107-112 23 Wright John B (1951), "The Chemistry of the Benzimidazoles", Chemical Reviews, 48(3), pp 397-541 24 Zygmunt K and Co (2002), "Synthesis, antiprotozoal and antibacterial activity of nitro- and halogeno-substituted benzimidazole derivatives", Acta biochimica polonica, 49(1), pp 185-195 25 Achar Kavitha, Hosamani Kallappa M., Seetharamareddy Harisha R (2010), "In-vivo analgesic and anti-inflammatory activities of newly synthesized benzimidazole derivatives", European journal of medicinal chemistry, 45(5), pp 2048-2054 26 Chimirri Alba, De Sarro Angela, De Sarro Giovambattista, Gitto Rosaria, Zappalà Maria (2001), "Synthesis and anticonvulsant properties of 2, 3, 3a, 4tetrahydro-1H-pyrrolo [1, 2- a] benzimidazol-1-one derivatives", Il Farmaco, 56(11), pp 821-826 27 Goeker Hakan, Alp Mehmet, Ates-Alagoez Zeynep, Yildiz Sulhiye (2010), "Synthesis and Potent Antifungal Activity Against Candida Species of Some Novel 1H-Benzimidazoles", J Heterocyclic Chem.,, 46(5), pp 936-948 28 Herbert B (1967), Mass spectrometry of organic compounds, Holden day Inc., pp 29 Lipinski Christopher A., Lombardo Franco, Dominy Beryl W., Feeney Paul J (1997), "Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings", Advanced drug delivery reviews, 46(3-26), pp 3-26 30 Nofal Z.M., al et (2011), "Novel benzimidazole derivatives as expected anticancer agents", Acta poloniae pharmaceutica, 68(4), pp 519-534 31 Hiroyuki NAKANO (1999), “Synthesis of Benzimidazole Derivatives as Antiallergic Agents with 5-Lipoxygenase Inhibiting Action”, Chem Pharm Bull 47(11), pp 1573—1578 32 M Shahar Yar (2009), “In vitro Anti-tubercular Screening of Newly Synthesized Benzimidazole Derivatives”, World Academy of science Engineering and Technology 55, pp 593-599 33 LB Townsend and D.S Wise (1990), “The Synthesis and Chemistry of Certain Anthelmintic Benzimidazoles”, Parasitology Today, vol 6, no.4, pp 112-107 34 Periyasamy Selvam (2010), “Synthesis, anti-viral and cytotoxicity studies of some novel N-substituted benzimidazole derivatives”, IJPSR, Vol 1, Issue 9: pp.105-109 35 Avinash Patil (2008), “A systematic review of benzimidazole derivatives as an antiulcer agent” Rasayan J Chem , Vol.1, No.3, pp 447-460 36 K.Vijayakumar and A Jafar Ahamed (2010), “Synthesis, Anti-Tumor, AntiDiabetic, and Anti- Asthmatic Activitives of Some Novel Benzimidazole Derivatives”, Journal of Chemical and Pharmaceutical Research, vol (4), pp 215-224 37 Y S chhonker (2009), “Synthesis and Pharmacological Evaluation of Some New 2-Phenyl benzimidazoles Derivatives and their Schiff’s Bases”, E- Journal of Chemistry 6(S1), S342-S346 38 Jung Sun Kim, Gatto B and Co (1996), “Structure-activity relationships of benzimidazoles and related heterocycles as topoisomerase I poisons”, Bioorganic & Medicinal Chemistry, (4), pp 621-630 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ THANH PHÚC NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ THỬ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ DẪN CHẤT BENZIMIDAZOL-2-YL-PROPANOAT LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH MÃ SỐ: 60720402 Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Nguyễn Đình Luyện TS Phan Thanh Bình HÀ NỘI 2013 LỜI CẢM ƠN Trước tiên, xin chân thành cảm ơn trưởng môn Công nghiệp Dược trường đại học Dược Hà Nội PGS.TS Nguyễn Đình Luyện TS Phan Thanh Bình, người trực tiếp hướng dẫn không tạo điều kiện tốt giúp tơi hồn thành luận văn mà ln có hướng dẫn xác kịp thời lúc tơi gặp khó khăn, ln động viên tơi, cho tơi niềm động lực tinh thần lớn Tôi xin gửi lời cảm ơn thầy cô, anh chị kỹ thuật viên Bộ mơn Cơng nghiệp Dược tận tình giúp đỡ suốt trình thực luận văn môn Tôi xin chân thành cảm ơn giúp đỡ cán Viện Hóa học - Viện Hàn lâm Khoa học Công nghệ Việt Nam thầy cô trường Đại học Dược Hà Nội, phòng ban thư viện trường Cuối cùng, tơi xin gửi lời cảm ơn tới gia đình tất bạn bè động viên, giúp đỡ suốt thời gian qua Hà Nội, ngày 30 tháng năm 2013 Học viên Nguyễn Thị Thanh Phúc MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Khái quát chung benzimidazol dẫn chất 1.2 Tác dụng sinh học dẫn chất Benzimidazol 1.2.1 Tác dụng chống ung thư 1.2.2 Tác dụng kháng nấm, kháng khuẩn 1.2.3 Tác dụng virus 10 1.2.4 Tác dụng hạ huyết áp 11 1.2.5 Tác dụng chống co giật 12 1.3 Phương pháp tổng hợp dẫn chất benzimidazol 12 1.3.1 Đóng vòng tạo nhân benzimidazol từ o-phenylenediamim dẫn chất 12 o-phenylendiamin 1.3.1.1 Phản ứng với acid 12 1.3.1.2 Phản ứng với andehyd 14 1.3.1.3 Phản ứng với anhydrid 15 1.3.2 Phản ứng nhân benzimidazol 16 1.3.2.1 Phản ứng alkyl hóa 16 1.3.2.2 Phản ứng nitro hóa vào vị trí C-5 nhân benzimidazol 18 Chương ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 20 2.1 Nguyên vật liệu thiết bị dụng cụ 20 2.1.1 Nguyên liệu 20 2.1.2 Thiết bị 21 2.1.3 Dụng cụ 21 2.2 Nội dung nghiên cứu 22 2.3 Phương pháp nghiên cứu 25 2.3.1 Tổng hợp hóa học 25 2.3.2 Xác định cấu trúc 25 2.3.3 Thử tác dụng sinh học kháng nấm, kháng khuẩn 26 2.2.4 Thử hoạt tính chống tế bào ung thư 26 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 27 3.1 Tổng hợp hóa học 27 3.1.1 Tổng hợp acid 3-(benzoimidazol-2-yl)propanoic (1) 27 3.1.2 Tổng hợp ethyl 3-(benzimidazol-2-yl)propanoat (2a) 29 3.1.3 Tổng hợp methyl 3-(benzimidazol-2-yl)propanoat (2b) 29 3.1.4 Tổng hợp ethyl 3-(1-ethoxy carbonyl methyl-benzimidazol-2-yl) propanoat 3.1.5 Tổng(3a) hợp ethyl 3-(1-benzyl-benzimidazol-2-yl)propanoat (4a) 30 3.1.6 Tổng hợp methyl 3-(1-ethoxy carbonyl methyl-benzimidazol-2-yl) propanoat (5b) 3.1.7 Tổng hợp acid 3-(5-nitro-1H-benzimidazol-2-yl)propanoic (6) 33 3.1.8 Tổng hợp methyl 3-(5-nitro-1H-benzimidazol-2-yl)propanoat (7a) 35 3.1.9 Tổng hợp methyl 3-(5-nitro-1H-benzimidazol-2-yl)propanoat (7b) 36 32 34 3.1.10 Tổng hợp ethyl 3-(1-ethoxy carbonyl methyl-benzimidazol-2-yl) propanoat 37 (8a) 3.1.11 Tổng hợp ethyl 3-(1-benzyl-5-nitro-benzimidazol-2-yl)propanoat (9a) 38 3.2 Xác định cấu trúc chất tổng hợp 39 3.2.1 Phổ hồng ngoại 39 3.2.2 Phổ khối lượng 41 3.2.3 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 42 3.3 Thử tác dụng sinh học 45 3.3.1 Thử tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm 45 3.3.2 Thử tác dụng chống ung thư 49 Chương 4: BÀN LUẬN 53 4.1 Về tổng hợp hóa học 53 4.1.1 Về phản ứng đóng vòng tạo nhân benzimidazol 53 4.1.2 Phản ứng tổng hợp acid 3-(5-nitro-1H-benzimidazol-2-yl)propanoic 55 4.1.3 Phản ứng tổng hợp ester 55 4.1.4 Phản ứng alkyl hóa : 56 4.2 Về xác định cấu trúc 57 4.2.1 Vể phổ hồng ngoại (IR) 57 4.2.1 Về phổ khối lượng (MS) 58 4.2.3 Về phổ cộng hưởng từ hạt nhân H-NMR 58 4.3 Tác dụng sinh học 60 4.3.1 Tác dụng kháng khuẩn, tác dụng kháng nấm 60 4.3.2 Tác dụng chống tế bào ung thư 60 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 61 DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT H-NMR 13 C-NMR AcOH BuOH CTCT DMF DMSO EC50 ECA EtOH g h HEPG2 IC50 IR MeOH MIC MS PC12 SKLM Rf t0nc VSV ν Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (1H nuclear magnetic resonance) Phổ cộng hưởng từ hạt nhân Carbon-13 (13C nuclear magnetic resonance) Acid acetic n-Butanol Công thức cấu tạo N,N-dimethylformamid Dimethyl sulfoxid Nồng độ tác dụng 50% (half maximal effective concentration) Ethylcloroacetat Ethanol Gam Giờ Dòng tế bào ung thư gan người (human hepatocellular liver carcinoma cell line) Nồng độ ức chế 50% đối tượng thử (half maximal inhibitory concentration) Phổ hồng ngoại (infrared) Methanol Nồng độ ức chế tối thiểu (minimum inhibitory concentration) Phổ khối (mass spectroscopy) Dòng tế bào pheochromocytoma thượng thận chuột (rat adrenal pheochromocytoma cell line) Sắc kí lớp mỏng (thin layer chromatography) Hệ số lưu giữ (retension of factor) Nhiệt độ nóng chảy Vi sinh vật Dao động hóa trị DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1: Kết ức chế phát triển 21 dòng tế bào ung thư người hợp chất 1-6, Etoposide, Doxorubicin, SN-38 Cisplatin Bảng 1.2 MIC (μg/ml) chất nghiên cứu Rathee cộng 10 Bảng 1.3.Một số phản ứng vào N1 5-nitrobenzimidazol nghiên cứu Bảng 2.1 Danh mục ngun liệu, dung mơi hóa chất 16 Bảng 2.2: Danh mục thiết bị thí nghiệm 21 Bảng 2.2: Danh mục dụng cụ thí nghiệm 21 Bảng 2.3: Các dẫn chất benzimidazol-2-propanoat tổng hợp 23 Bảng 3.1 Số liệu phổ hồng ngoại chất 1- 7b 40 Bảng 3.2 Số liệu phổ khối chất 41 20 Bảng 3.3 Số liệu phổ H-NMR chất 1-9a 42 Bảng 3.4 Đường kính vòng vô khuẩn (mm) chất 1-7b 47 Bảng 3.5 Đường kính vòng vơ nấm (mm) chất 1-7b 48 Bảng 3.6 Kết thử hoạt tính kháng tế bào ung thư 50 DANH MỤC HÌNH VẼ Hình 1.1.5,6-dimethyl-1-( -D-ribofiranosyl)benzimidazol Hình 1.2 Cấu trúc vòng benzimidazol Hình 1.3 Hiện tượng hỗ biến benzimidazol Hình 1.4 Tổng quan tác dụng sinh học benzimidazol Hình 1.5: Các dẫn chất acid N-methyl-1H-benzimidazol 5-carboxylic Hình 1.6: Các phức hợp ion muối 2-(piperidin-1-methyl)-1H-benzimidazol5-carboxylic Hình 1.7: Một số dẫn chất vị trí 2, benzimidazol benzoxazol Hình 1.8: Cơng thức cấu tạo dẫn chất 2-methylbenzimidazol nghiên cứu cộng sựtạo chất nghiên cứu Parmender Singh HìnhRajiv 1.9 Dua Côngvàthức cấu 9 Rathee cộng Hình 1.10: Một số dẫn chất benzimidazol thử tác dụng kháng virus 11 Hình 1.11 Dẫn chất 5-nitrobenzimidazol có tác dụng hạ huyết áp 11 Hình 1.12: Cơng thức chất 12a, 12b, 12c, 12d 12 DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ Sơ đồ 1.1: o-Phenylenediamin ngưng tụ với acid carboxylic 13 Sơ đồ 1.2 Tổng hợp 2-alkyl 2-aryl benzimidazol theo phương pháp vi sóng 13 Sơ đồ 1.3.O-Phenylendiamin ngưng tụ với diacid carboxylic 14 Sơ đồ 1.4: Phản ứng đóng vòng o-Phenylendiamin với andehyd 14 Sơ đồ 1.5: Phản ứng đóng vòng 4-Nitro-o-phenylendiamin với andehyd 14 Sơ đồ 1.6 Phản ứng đóng vòng monoacyl-5-nitro-o-phenylendiamin với andehyd Sơ đồ 1.7 Phản ứng đóng vòng o-phenylendiamin với andehyd theo cơng nghệ vi sóng Sơ đồ 1.8: Phản ứng đóng vòng o-Phenylendiamin với anhydric acetic 15 15 15 Sơ đồ 1.9: o-Phenylendiamin đóng vòng với acid succinic 16 Sơ đồ 1.10 Phản ứng chung nhân benzimidazol 16 Sơ đồ 1.11 Phản ứng C-2 N-1 benzimidazol 17 Sơ đồ 1.12 Phản ứng nitro hóa benzimidazol 18 Sơ đồ 1.13 Phản ứng nitro hóa nhân benzimidazol 18 Sơ đồ 3.1 Quy trình tổng hợp dẫn chất benzimidazol-2-yl propanoat 27 Sơ đồ 3.2 Tổng hợp 3-(benzimidazol-2-yl)propanoic 28 Sơ đồ 3.3.Tổng hợp ester ethyl 3-(benzimidazol-2-yl)propanoat (2a) 29 Sơ đồ 3.4 Tổng hợp ester methyl 3-(benzimidazol-2-yl)propanoat (2b) 30 Sơ đồ 3.5 Tổng hợp ethyl 3-(1-ethoxy carbonyl methyl-benzimidazol-2yl)propanoat(3a) Sơ đồ 3.6 Tổng hợp ethyl-3-(1-benzyl-benzimidazol-2-yl)propanoat (4a) 31 Sơ đồ 3.7 Tổng hợp methyl 3-(1-ethoxy carbonyl methyl-benzimidazol-2yl)propanoat (5b)hợp acid 3-(5-nitro-1H-benzimidazol-2-yl)propanoic (6) Sơ đồ 3.8 Tổng 33 Sơ đồ 3.9 Tổng hợp methyl 3-(5-nitro-1H-benzimidazol-2-yl)propanoat (7a) 35 Sơ đồ 3.10 Tổng hợp methyl 3-(5-nitro-1H-benzimidazol-2-yl)propanoat (7b) 36 Sơ đồ 3.11 Tổng hợp ethyl 3-(1-ethoxy carbonyl methyl-benzimidazol-2-yl) propanoat (8a) Sơ đồ 3.12 Tổng hợp ethyl 3-(1-benzyl-5-nitro-benzimidazol-2-yl)propanoat (9a) 10 32 34 37 38 TÀI LIỆU THAM KHẢO 11 PHỤ LỤC Phụ lục Phụ lục Phụ lục Phụ lục Phụ lục Phụ lục Phụ lục Phụ lục Phụ lục Phụ lục Phụ lục Phụ lục Phụ lục Phụ lục Phụ lục Phụ lục Phụ lục Phụ lục Phụ lục Phụ lục Phụ lục Phụ lục Phụ lục Phụ lục Phụ lục Phụ lục Phụ lục Phụ lục Phụ lục Phụ lục Phụ lục Phụ lục 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 Phổ hồng ngoại IR chất Phổ hồng ngoại IR chất Phổ hồng ngoại IR chất Phổ hồng ngoại IR chất Phổ hồng ngoại IR chất Phổ hồng ngoại IR chất Phổ hồng ngoại IR chất Phổ hồng ngoại IR chất Phổ hồng ngoại IR chất Phổ khối lượng MS chất Phổ khối lượng MS chất Phổ khối lượng MS chất Phổ khối lượng MS chất Phổ khối lượng MS chất Phổ khối lượng MS chất Phổ khối lượng MS chất Phổ khối lượng MS chất Phổ khối lượng MS chất Phổ khối lượng MS chất Phổ khối lượng MS chất Phổ 1H-NMR chất Phổ 1H-NMR chất Phổ 1H-NMR chất Phổ 1H-NMR chất Phổ 1H-NMR chất Phổ 1H-NMR chất Phổ 1H-NMR chất Phổ 1H-NMR chất Phổ 1H-NMR chất Phổ 1H-NMR chất Phổ 1H-NMR chất Phổ 13C-NMR chất 12 2a 2b 3a 4a 5b 7a 7b 2a 2b 3a 4a 5b 7a 7b 8a 9a 2a 2b 3a 4a 5b 7a 7b 8a 9a 9a ... cụ 20 2. 1.1 Nguyên liệu 20 2. 1 .2 Thiết bị 21 2. 1.3 Dụng cụ 21 2. 2 Nội dung nghiên cứu 22 2. 3 Phương pháp nghiên cứu 25 2. 3.1 Tổng hợp hóa học 25 2. 3 .2 Xác định cấu trúc 25 2. 3.3 Thử tác dụng sinh. .. 3.1 .2 Tổng hợp ethyl 3- (benzimidazol- 2- yl) propanoat (2a) 29 3.1.3 Tổng hợp methyl 3- (benzimidazol- 2- yl) propanoat (2b) 29 3.1.4 Tổng hợp ethyl 3-(1-ethoxy carbonyl methyl -benzimidazol- 2- yl) propanoat. .. thêm nghiên cứu tổng hợp thử tác dụng sinh học dẫn chất benzimidazol, chọn đề tài: Nghiên cứu tổng hợp thử hoạt tính sinh học số dẫn chất benzimidazol- 2yl- propanoat với mục tiêu chính: Tổng hợp