Tổng hợp, nghiên cứu cấu trúc và hoạt tính sinh học của một số hợp chất dị vòng từ veratraldehyde

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƢỜNG ĐẠI HỌC SƢ PHẠM HÀ NỘI  TRẦN THỊ THÁI HÀ TỔNG HỢP, NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC VÀ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA CÁC HỢP CHẤT DỊ VÒNG TỪ VERATRALDEHYDE LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC HÓA HỌC H NỘI – 2017 i LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan công trình nghiên cứu khoa học kết nghiên cứu cá nhân Các số liệu tài liệu trích dẫn công trình trung thực Kết nghiên cứu không trùng với công trình công bố trước Tôi chịu trách nhiệm với lời cam đoan Hà Nội, ngày tháng năm 2017 Học viên Trần Thị Thái Hà LỜI CẢM ƠN Lời em xin bày tỏ kính trọng biết ơn sâu sắc tới TS Trương Minh Lương, người thầy dành nhiều tâm huyết, tận tình hướng dẫn giúp đỡ em suốt trình nghiên cứu hoàn thiện đề tài Em xin chân thành cảm ơn Phòng sau đại học, thầy cô giáo Khoa Hóa học, môn Hóa hữu cơ, trường Đại học sư phạm Hà Nội tạo điều kiện, giúp đỡ em thực đề tài Trong suốt trình học tập thực đề tài, em nhận giúp đỡ, động viên, khích lệ từ gia đình, bạn bè Đó động lực vô quý báu giúp em vượt qua khó khăn trình thực đề tài Em vô cảm ơn tình cảm giúp đỡ người dành cho em Xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày tháng Học viên Trần Thị Thái Hà năm 2017 DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT Viết đầy đủ Viết tắt 13 C NMR Phổ cộng hưởng từcacbon 13 H NMR Phổ cộng hưởng từ proton HMBC Heteronuclear Multiple Bond Coherence (phổ chiều tương tác gián tiếp C-H) HSQC Heteronuclear Single Quantum Correlation (phổ chiều tương tác trực tiếp C-H) IR Phổ hồng ngoại MS Phổ khối lượng NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân q Quartet s Singlet t Triplet m Multiplet d Dublet GI50 Nồng độ 50% ức chế tối đa tăng trưởng IC50 Nồng độ ức chế 50% đối tượng thử KÍ HIỆU CỦA CÁC HỢP CHẤT TỔNG HỢP ĐƢỢC Kí hiệu Công thức Tên gọi (E)-N-(4,5-dimethoxy-2- VAL3 nitrobenzylidene)aniline VAL5 (E)-N-(4,5-dimethoxy-2-nitrobenzylidene)-4methoxyaniline VAL8 (E)-N-(4,5-dimethoxy-2-nitrobenzylidene)-4methoxyaniline VAL3A 2-(4,5-dimethoxy-2-nitrophenyl)-3phenylthiazolidin-4-one VAL4A 2-(4,5-dimethoxy-2-nitrophenyl)-3-(4hydroxyphenyl)thiazolidin-4-one VAL5A 2-(4,5-dimethoxy-2-nitrophenyl)-3-(4methoxyphenyl)thiazolidin-4-one VAL6A 2-(4,5-dimethoxy-2-nitrophenyl)-3-mtolylthiazolidin-4-one 2-(4,5-dimethoxy-2-nitrophenyl)-3- VAL8A (phenylamino)thiazolidin-4-one MỞ ĐẦU Ngày vai trò hợp chất dị vòng ngày khẳng định với nhiều nghiên cứu cho thấy tác dụng việc kháng khuẩn chống lại tế bào ung thư Tiêu biểu dị vòng quinolin thiazolidin có nhiều nghiên cứu dị vòng có hoạt tính kháng khuẩn mạnh khả chống ung thư Để tiến hành tổng hợp nên hai hợp chất dị vòng có ứng dụng thực tiễn cao vấn đề đặt với nhà khoa học cần tìm nguồn nguyên liệu dễ kiếm có nhiều hướng tổng hợp khác từ chất đầu Một số hương vani vanillin – hoa hậu loại hương nguyên liệu nhập nhiều nước giới Vanillin sử dụng rộng rãi nhiều lĩnh vực khác nhau, thông dụng lĩnh vực sản xuất nước giải khát rượu mùi Như nói vanillin sử dụng rộng rãi ngành công nghiệp thực phẩm hóa mỹ phẩm Không dẫn xuất có nhiều ứng dụng ngành hóa dược phẩm veratraldehyde, axit veratric, procatechualdehyde axit protocatechuic Tiêu biểu veratraldehyde- dẫn xuất dễ tổng hợp từ vanillin thông qua phản ứng Williamson Trong phân tử có nhóm chức OCH3, CHO nhân thơm nên thực nhiều phản ứng khác như: electrophin vào nhân thơm, nhóm CHO thực phản ứng cộng nucleophin nên dễ dàng kết hợp với hợp chất azo, diazo, dithiocacbonat nitrit có nhiều hướng chuyển hóa khác Veratraldehyde nghiên cứu chuyển hóa theo nhiều hướng khác thu nhiều hợp chất có ý nghĩa thực tiễn Veratraldehyde dẫn xuất có nhiều dược tính như: chống lao, chống viêm có tác dụng với số khuẩn M tuberculosis, E coli, B subtilis nồng độ thấp Phản ứng ngưng tụ azometin đóng vòng thiazolidin hướng thành công việc nghiên cứu tổng hợp nên hợp chất có hoạt tính sinh học cao từ dẫn xuất veratraldehyde kháng nhiều chủng loại vi khuẩn Gram(-), Gram(+) loại nấm men, nấm mốc [7][8], gây tê, gây mê, chống lao, chống co giật, kháng amip, tẩy giun diệt nấm ứng dụng rộng rãi công nghiệp: ức chế ăn mòn với nhiều kim loại thép, đồng, kẽm môi trường axit [9], bảo vệ màu polivinyl clorua.Hơn việc tổng hợp đơn giản qua giai đoạn Sản phẩm thu kết tinh dung môi rẻ tiền Từ lý đề xuất đề tài: “Tổng hợp, nghiên cứu cấu trúc hoạt tính sinh học hợp chất dị vòng từ veratraldehyde” Nhằm tạo hợp chất có hoạt tính sinh học quý Chƣơng I TỔNG QUAN I.1 Giới thiệu vanillin[2] I.1.1 Công thức, trạng thái tính chất Vanillin (4-Hydroxy-3-methoxybenzaldehyde) aldehyde phenolic, hợp chất hữu có công thức phân tử C8H8O3, ứng với công thức cấu tạo sau: vanillin Ngoài có tên gọi khác aldehyde vanillin Vanillin chất kết tinh với tinh thể hình kim màu trắng hay ngà, tan tốt cồn nước 1%, nóng chảy 81,5oC, nhiệt độ sôi 285oC Nó có hương thơm dễ chịu giống mùi hoa sữa Khả hòa tan nước vanillin 125 cho môi trường axit yếu, 20 ethylen glycol lần ethanol 95%, không tan chloroform Tác dụng với kiềm tạo phenolat I.1.2 Công dụng vanillin dẫn xuất I.1.2.1 Hoạt tính sinh học Cũng đa số polyphenol, vanillin có hoạt tính chống oxy-hóa diệt tế bào ung thư Vanillin có khả bảo vệ tế bào gốc keratinocyte (ở người) có tác dụng chống lại xạ cực tím B, bảo vệ da[23] Vanillin có hoạt tính chống đột biến gen ức chế hoạt động gây ung thư (carcinogenesis) hóa chất Một nghiên cứu hoạt tính vanillin tăng trưởng lan tràn tế bào ung thư vú (mammary adenocarcinoma) 4T1 chuột loại BALB/c Chuột uống vanillin có giảm số lượng nhóm tế bào ung thư tràn qua phổi so với chuột đối chứng Các nghiên cứu ống nghiệm (invitro) ghi nhận: dùng vanillin nồng độ thấp không gây độc hại cho tế bào, có khả ngăn chặn xâm nhập di chuyển tế bào ung thư, đồng thời ức chế hoạt tính men MMP-9 tế bào ung thư tiết Vanillin ngăn chặn tăng trưởng tế bào ung thư test thử invitro Tuy nhiên axit vanillic, chất biến dưỡng thứ cấp từ vanillin lại hoàn toàn không tác dụng tế bào ung thư Người ta nhận thấy vanillin có hoạt tính thu nhặt gốc tự gây tác hại cho tế bào hệ thần kinh đưa đến suy thoái thần kinh trường hợp bệnh Alzheimer's, Parkinson, vanillin cho thấy có tác động ngăn chặn hoạt động PON (peroxynitrite), ngăn chặn phản ứng oxi - hóa dihydrodamin 123 Vanilin, có hoạt tính chống oxy hóa xuất để bù đắp số thiệt hại oxy hóa xảy não bệnh nhân bị bệnh Alzheimer's - đặc biệt hình thành hợp chất gọi peroxynitrite Peroxynitrite đóng vai trò quan trọng bệnh thoái hóa não bệnh Parkinson Mặc dù nghiên cứu lĩnh vực giai đoạn thực nghiệm, hứa hẹn tương lai cho người đối phó với bệnh suy nhược thần kinh[29] Một nghiên cứu năm 1992, tác giả [14] ghi nhận vanillin giúp làm giảm buồn nôn làm bệnh nhân điều trị hóa trị liệu thèm ăn Năm 2004, Fladby Fizgerald ghi nhận Vanilla giúp chẩn đoán bệnh Alzheimer's người bệnh thường không 'ngửi' mùi vanilla[11] Các nghiên cứu vanilin làm ngừng sản xuất tế bào máu hồng cầu hình lưỡi liềm dẫn đến vấn đề cho người thiếu máu hồng cầu hình liềm Vanillin không sử dụng trực tiếp dễ bị phá hủy axit dày, nên khó khăn việc bào chế thuốc hướng nghiên cứu quan tâm Các nhà nghiên cứu hy vọng loại thuốc sử dụng vanillin phát triển để điều trị bệnh hồng cầu hình liềm tương lai gần Vanilla sử dụng thời xưa từ kỷ XVII để điều trị loạt loại bệnh kể loét dày khó ngủ Tinh dầu Vanilla sử dụng thuốc giảm đau không gây hại Một số người sử dụng tinh dầu vanilla để điều trị chứng ngủ, lo lắng trầm cảm Nó cho kích thích tình dục, có thực nghiệm điều Các hợp chất có chứa nhóm azomethin (-C = N) nhóm quan trọng việc làm sáng tỏ chế phản ứng chuyển amin raxemic hóa, khảo sát cho thấy khả diệt khuẩn kháng khuẩn, kháng nấm, kháng ung thư hoạt động chống lại loạt sinh vật, ví dụ C albicans, E coli, S aureus, B polymyxa, P viticola, sở Schiff chứa o-vanillin có khả kháng nấm, kháng khuẩn hoạt động chất ức chế yếu enzim tyrosinase, thể dòng không đột biến có đọt biến khuẩn Escherichia coli [35] Các dẫn xuất hydrazon vanillin tìm thấy để có hoạt động chống vi khuẩn, hydrazon thu từ 3-formyl rifamycin N-amino-N-methyl dẫn xuất piperazin tìm thấy có hoạt tính sinh học thử nghiệm để điều trị bệnh nhiễm trùng miệng động vật Các dẫn xuất Hydrazon phân tử có chứa nhóm phản ứng mạnh azomethin (CO-NH-CH = N) hữu ích việc phát triển thuốc Ngoài ra, chúng tìm thấy để có khả chống vi khuẩn, chống mycobacteria, chống co giật, giảm đau, chống viêm thổ, chống tiểu cầu, chống lao phổi chống tumoral hoạt động[30] I.1.2.2 Ứng dụng vanillin Vanilin sử dụng rộng rãi nhiều lĩnh vực khác Thông dụng lĩnh vực sản xuất nước giải khát, rượu mùi lĩnh vực bánh kẹo Vanilin dùng chất trung gian sản xuất dược phẩm Trong số trường hợp chúng dùng làm phụ gia công nghiệp mạ Ở số nước châu Âu Mỹ, vanillin sử dụng gia vị để chế biến ăn từ thịt, cá Đôi khi, vanillin sử dụng chất khử mùi xe ô tô, nhà ở[2] Vanilla không sử dụng hương liệu thực phẩm đồ uống mà sử dụng lĩnh vực nước hoa Nó dùng nhiều lĩnh vực công nghiệp tạo hương liệu cho loại dược phẩm thuốc tạo mùi hương để lấn áp mùi nồng vỏ bánh xe cao su, sơn sản phẩm tẩy rửa Trong công nghiệp sữa sản phẩm sữa, người ta sử dụng phần lớn sản lượng vanilla sản xuất kem sản phẩm sữa có hương khác Vanilin dùng che mùi vị khó chịu dược phẩm, đồng thời làm chất trung gian việc tổng hợp nhiều hóa chất khác (khoảng 13% tổng sản lượng vanillin sử dụng làm nguyên liệu để tạo hóa chất khác) Ngoài ra, vanillin dùng làm “phẩm màu” mỏng dùng phương pháp sắc ký lớp mỏng (TLC) (Dùng pha thuốc hình TLC) Do nhu cầu vani cao giá thành đắt, sử dụng vani tổng hợp thay vani tự nhiên thiết yếu Thực tế, sử dụng 97% vani tổng hợp với tác nhân chất tạo hương[2] I.2 Giới thiệu veratraldehyde I.2.1 Cấu trúc tính chất Veratraldehyde hợp chất hữu biết đến với số tên gọi : 3,4dimethoxybenzaldehyde, methylvanillin; aldehyde Veratric; Veratral; Veratryl aldehyde; Veratrum aldehyde; Vanillin methyl ether Veratraldehyde có công thức phân tử C9H10O3 ứng với công thức cấu tạo: Veratraldehyde có nhiệt nóng chảy 40 - 43oC tan tốt dung môi hữu Veratraldehyde hợp chất hữu sử dụng rộng rãi hóa dược sử dụng flavorant Nó có mùi gỗ dễ chịu nên phổ biến thương mại Veratraldehyde dẫn xuất quan trọng vanillin, tổng hợp thông qua trình methyl hóa vanillin I.2.2 Một số nghiên cứu veratraldehyde 10 PHỤ LỤC Hình PL 1: Phổ cộng hƣởng từ proton chất VAL3 65 Hình PL 2: Phổ cộng hƣởng từ cacbon chất VAL3 66 Hình PL 3: Phổ cộng hƣởng từ proton chất VAL5 67 Hình PL 4: Phổ cộng hƣởng từ cacbon chất VAL5 68 Hình PL 5: Phổ cộng hƣởng từ proton chất VAL8 69 Hình PL 6: Phổ cộng hƣởng từ cacbon chất VAL8 70 Hình PL 7: Phổ cộng hƣởng từ proton chất VAL3A 71 Hình PL 8: Phổ cộng hƣởng từ cacbon chất VAL3A 72 Hình PL 9: Phổ cộng hƣởng từ proton chất VAL4A 73 Hình PL 10: Phổ cộng hƣởng từ cacbon chất VAL4A 74 Hình PL 11: Phổ cộng hƣởng từ proton chất VAL5A 75 Hình PL 12: Phổ cộng hƣởng từ cacbon chất VAL5A 76 Hình PL 13: Phổ cộng hƣởng từ proton chất VAL6A 77 Hình PL 14: Phổ cộng hƣởng từ cacbon chất VAL6A 78 79