Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và hoạt tính sinh học của một số dị vòng ngưng tụ chứa O, S, N152842

MỞ ĐẦU Các hợp chất 1,2,4-triazole và các dẫn xuất của chúng là những chất thường có hoạt tính sinh học cao, đa dạng và có nhiều ứng dụng quan trọng trong y học được các nhà khoa học tro

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

- -

LÊ THANH SƠN

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP, CẤU TRÖC VÀ

HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ DỊ VÕNG

NGƯNG TỤ CHỨA O, S, N

LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC

HÀ NỘI - 2012

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

- -

LÊ THANH SƠN

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP, CẤU TRÖC VÀ

HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ DỊ VÕNG

MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN

2.5 Tổng hợp các 2-clo-3-formylquinolin 31 2.6 Tổng hợp các dẫn xuất 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazepine 32 2.7 Tổng hợp các dẫn xuất 3-aryloximetyl-6-(2-R-quinolin-4-yl)-1,2,4-

2.8 Tổng hợp các dẫn xuất 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazine 39 2.9 Tổng hợp các dẫn xuất quinolino[3,2-f]-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

NMR Nuclear magnetic resonance (phổ cộng hưởng từ hạt nhân)

MS Mass Spectroscopy (phổ khối lượng)

HSQC Heteronuclear single quantum correlation (phổ tương tác gần 13C-1H) HMBC Heteronuclear multiple-bond correlation (phổ tương tác xa 13C-1H) DMSO Dimethyl sulfoxide

DMF N,N-Dimethylformamide

HR-MS High resolution mass spectroscopy (phổ khối lượng phân giải cao) AChE Acetylcholinesterase

theo phương pháp EI 98

Bảng 3.19 Các pic chính trên phổ MS của các hợp chất dãy A (X=H) 100 Bảng 3.20 Các pic chính trên phổ MS của các hợp chất dãy B (X=Br) 102 Bảng 3.21 Một số tính chất của 2-clo-3-formylquinolin 104

Bảng 3.22 Số liệu về tổng hợp và phổ IR của các

Hình 3.34 Sơ đồ phân mảnh của các hợp chất dãy B (X=Br) 101

Hình 3.35 Các hướng phân cắt vòng triazolothiađiazin của A2 và B2 102

MỞ ĐẦU

Các hợp chất 1,2,4-triazole và các dẫn xuất của chúng là những chất thường

có hoạt tính sinh học cao, đa dạng và có nhiều ứng dụng quan trọng trong y học được các nhà khoa học trong và ngoài nước quan tâm nghiên cứu Chẳng hạn, nhiều công trình công bố về các dẫn xuất 1,2,4-triazole có khả năng kháng khuẩn –kháng nấm, kháng virut, chống viêm, an thần, chống trầm cảm, chống ung thư, kháng virut HIV, diệt cỏ, trừ sâu, chất bôi trơn và hóa chất phân tích [82, 85, 87, 131,171] và nhiều hợp chất có chứa vòng 1,2,4-triazole có hoạt tính cao được sử dụng trong điều trị bệnh như fluconazole, itraconazole, voriconazole [77,165], triazolam [21], alprazolam [43], etizolam [154] và furacrilin [138] Bên cạnh đó, nhiều hợp chất chứa vòng 1,2,4-triazole kết hợp với vòng 1,3,4-thiađiazole hoặc 1,3,4-thiađiazine cũng biểu hiện hoạt tính kháng khuẩn [132], chống viêm [23, 62, 122, 166] và có nhiều ứng dụng trong y học [62,68,82,83,88,115,167,183] Như các dẫn xuất triazolothiađiazole ở vị trí 3 và 6 trên vòng có chứa nhóm ankyl, aryl hoặc dị vòng khác thể hiện hoạt tính kháng khuẩn [163], chống viêm [169], diệt cỏ [133] và kháng virut HIV [99] Các thiađiazepine không chỉ được biết đến bởi hoạt tính kháng khuẩn mạnh [74, 110] mà nó còn được sử dụng trong điều trị virut HIV [80]

Sở dĩ các dẫn xuất thiađiazole, thiađiazine hay thiađiazepine thể hiện hoạt tính sinh học cao và đa dạng do trong phân tử có sự hiện diện nhóm =N-C-S- [87] Ngoài ra, một số dẫn xuất 1,2,4-triazole có khả năng tạo phức với kim loại chuyển tiếp và được sử dụng trong phân tích kim loại như: B, Re, W, Co, Rh, Pt, …[ 7]

Các dẫn xuất cumarin có vai trò rất lớn trong hóa học các hợp chất tự nhiên

và tổng hợp hữu cơ, nhiều hợp chất chứa vòng cumarin thể hiện nhiều hoạt tính quý như trừ sâu [21], trừ giun sán, thôi miên [123], chống đông máu, phát quang [116], Tương tự, các dẫn xuất chứa vòng quinolin cũng xuất hiện trong nhiều bằng phát minh sáng chế liên quan đến hóa trị liệu và nhiều hoạt tính sinh học được tìm thấy trong các hợp chất chứa vòng quinolin như kháng viêm, chống dị ứng [93], chống sốt rét [100], kháng khuẩn [124], ức chế phát triển tế bào ung thư [45,51,163], chống ký sinh trùng [163], …

Nhằm góp phần vào các nghiên cứu về các hợp chất triazole, trong luận án này, chúng tôi tiến hành nghiên cứu tổng hợp một số hợp chất dị vòng ngưng tụ

chứa O, N, S như thiađiazole, thiađiazine, 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazepine và một số dãy chất có chứa

1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-hợp phần cumarin hoặc quinolin với hi vọng rằng việc gắn kết giữa hai 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-hợp phần này sẽ tạo ra các hợp chất mới với nhiều ứng dụng hơn Để thực hiện mục đích của luận án, chúng tôi thực hiện một số nhiệm vụ sau:

 Tổng hợp các dẫn xuất 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazepine, triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazine, 6-(2-R-quinolin-4-yl)-1,2,4-triazolo-[3,4-

7H-1,2,4-b]-1,3,4-thiađiazole, thiađiazine và 5H-quinolino[3,2-f]-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazepine

6-(6-X-cumarin-3-yl)-1,2,4-triazolo-[3,4-b]-1,3,4-từ các 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole

 Nghiên cứu cấu trúc các sản phẩm tổng hợp được bằng các phương pháp phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1

H-NMR, 13C-NMR, cùng các

kỹ thuật phổ hai chiều HSQC, HMBC) và phổ khối (LC-MS, EI-MS)

 Tiến hành thăm dò hoạt tính kháng khuẩn - kháng nấm một số hợp chất tổng hợp được với một số vi khuẩn và nấm men, nhằm tìm kiếm các chất có hoạt tính sinh học cao

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN1.1 Giới thiệu về 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole

Các hợp chất 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole được Hoggarth[81] tổng hợp lần đầu tiên vào năm 1952 và tồn tại ở hai dạng hỗ biến sau [71]:

R N

N N

SH

R N

NH N

S

Dạng “thiol” Dạng “thion”

Các dạng tautome này cũng được các tác giả [78] phát hiện và chứng minh

sự tồn tại của chúng bằng các phương pháp phổ IR, NMR Cụ thể: trên phổ hồng ngoại xuất hiện pic hấp thụ đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết N – H (ở vùng 3350-3450cm-1) và C=S (ở 1290 -1180 cm-1) Đồng thời, trên phổ 1

H-NMR cũng xuất hiện tín hiệu rộng của proton trong nhóm SH tại 10,9-11,1 ppm, điều này chứng tỏ sự tồn tại đồng thời của hai dạng hỗ biến trên

Trong khi đó, một số dẫn xuất khác lại tồn tại ở một trong hai dạng cấu trúc “ thiol” hoặc “thion” Chẳng hạn, khi nghiên cứu cấu trúc một số azometin chứa dị vòng 1,2,4-triazol từ thimol các tác giả [8] đã thấy rằng:

NH N

N SH OCH 2

N=CH

Y

Với những dẫn xuất có nhóm thế Y là 3-CH3O và 4-Cl thì tồn tại ở cấu trúc “thion”

vì khảo sát phổ HMBC của các hợp chất này thấy có pic giao giữa tín hiệu của H-13a và C-12 điều đó chứng tỏ H-13a và C-12 trong các hợp chất này phải ở cách nhau không quá

3 liên kết và sự tồn tại của các hợp chất này ở cấu trúc “thion” là hợp lí, còn với những dẫn xuất có nhóm thế Y là 4-(CH3)2N và 4-NO2 thì tồn tại cấu trúc “thiol” vì trên phổ HMBC không thấy có pic giao giữa tín hiệu của H-13a và C-12

Bằng phương pháp nhiễu xạ tia X của tinh thể, tác giả [185] thấy rằng độ dài liên kết C-S (1,684Å) của các 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole ngắn hơn so với

liên kết đơn C-S (1,801-1,825Å) của các đithiaxycloankan và dài hơn liên kết đôi C=S (1,646Å) đôi chút, điều này một lần nữa khẳng định sự tồn tại đồng thời 2 dạng tautome này

Trong phân tử của các 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole có nhóm amino và thioxo là các trung tâm có tính nucleophin cao nên dễ tham gia phản ứng tổng hợp các hợp chất dị vòng chứa nitơ, lưu huỳnh như triazolothiađiazole, triazolothiađiazine và triazolothiađiazepine Ngoài ra, các dẫn xuất 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole còn thu hút sự chú ý của các nhà khoa học bởi đặc tính sinh học phong phú và đa đạng của chúng như kháng khuẩn, kháng nấm, trừ sâu, sát trùng và diệt cỏ [50,67,86] Yếu tố quan trọng để tạo nên hoạt tính sinh học của các dẫn xuất aminotriazolothion đó chính là nhóm thioxo [58, 59]

1.2 Các phương pháp tổng hợp 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole 1.2.1 Tổng hợp từ thiocacbohyđrazit

Theo tài liệu [27,33,49,63,64,70,72,92,128,137,170,180], một số dẫn xuất

của 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole (2) được tổng hợp bằng cách đun nóng chảy giữa axit cacboxylic với thiocacbohiđrazit (1) Sơ đồ phản ứng như sau:

N H

H2N

N H

H2N

S

COOH

O

NH N

N S

NH2

+ (1)

Thực hiện phản ứng giữa 1,4-lacton (7-9) với (1) trong piriđin khan cũng thu

được 4-amino-3-(D-gluco- (10) hoặc D-galacto (11) thion và (D-glyxero-D-gulo-hexitol-1-yl)-1,2,4-triazole-5-thion (12) [25]

R R' OH

(7, 8)

O

OH OH

N S

NH2

(12)

OH OH

N

NH2

O R

COOEt

N N

N

NH2

O R

NH N

NH2

+ (1)

NaOMe

Theo tài liệu [83], phản ứng giữa axit đicacboxylic với 2 đương lượng

thiocacbohiđrazit (1) thì thu được một dãy yl)ankan (18) với hiệu suất khá cao:

NH N N

NH2

S

(17)

N N N

NH2

(CH2)nHS

N N N

NH2

SH

1.2.2 Tổng hợp từ hiđrazit của axit cacboxylic

Bên cạnh phản ứng giữa axit cacboxylic hoặc este với thiocacbohiđrazit,

người ta còn tổng hợp dẫn xuất 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole (21) từ hiđrazit

của axit cacboxylic bằng phương pháp tổng hợp Hoggarth [81] như sau: cho

hiđrazit của axit cacboxylic (18) tác dụng với CS2 trong EtOH/KOH để chuyển

thành muối kali 3-aroylđithiocacbazat (19), sau đó metyl hóa bằng CH3I tạo ra

metyl 3-aroylđithiocacbazat (20) rồi thực hiện phản ứng đóng vòng với hiđrazin

hiđrat Hoặc từ muối kali 3-aroylđithiocacbazat cho phản ứng trực tiếp hiđrazin

hiđrat theo phương pháp Reid và Heindel cũng thu được (21) [18, 32,

64,74,81,101,107, 126,137, 146,150,155,164] Đây là các phương pháp hay sử dụng trong tổng hợp triazole bởi tính đơn giản trong việc tìm các chất đầu và hiệu suất khá cao

R = C6H11, C6H5, 4-FC6H4, 2-BrC6H4, 4-BrC6H4, 2-CH3C6H4, 4-CH3C6H4, 2-CH3OC6H4,

3-CH3OC6H4, 4-CH3OC6H4, 2-ClC6H4, 3-ClC6H4, 4-ClC6H4, 4-C3H7OC6H4, 4-C6H5C6H4, 4-C6H5OCH2C6H4, 4-C6H5SO2C6H4, 2-OHC6H4, 4-OHC6H4, 4-OHC6H4CH2,

S

NH N N R

NH2S

NH2NH2

(21)

(20)

Tương tự, tác giả [112] thực hiện phản ứng giữa adamantan-1-cacbohiđrazit

(22) với CS2 trong etanol/KOH tạo kali axylhiđrazinđithioformat (23), sau đó đóng

vòng với hiđrazin hiđrat (dư) tạo sản phẩm

O NH-NH

S SK

NH N N

NH 2

S

(22)

Đặc biệt, khi đun hồi lưu kali đithiocacbazat (25) với hiđrazin trong dung

môi ethanol thì thu được hỗn hợp sản phẩm gồm 4-amino-1,2,4-triazole-5-thion

(26) và 1,3,4-oxađiazolin-5-thion (27) [41,149]

O

N H

NH N

H2N

Ngoài ra, nếu đi từ bishiđrazit của axit terephtalic thì tác giả [127] thu được

sản phẩm 1,4-bis-(4-amino-5-thioxo-s-triazole-3-yl)benzen (28) theo phương pháp

S

NH2N

N HN

NH2S

Trong khi đó, Udupi và cộng sự [168] đã sử dụng tác nhân hiđrazit của axit

isonicotinic thay cho hiđrazin hiđrat phản ứng với kali đithiocacbazat (29) thì nhận

N N Ar

Cũng theo phương pháp tổng hợp Reid và Heindel, các tác giả [17, 32, 42,52,56,58,61,94-96,118,145,148,162,172,177-179] đã tổng hợp thành công các

dẫn xuất 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole (31-42) sau:

(31)

NH N

H2N

O N

H3C

(33)

NH N

H2N

N N H

H3C

(34)

NH N

NH N

N S

H2N

N N N N

CH3Ar

(36)

NH N N

H2N

(37)

NH N

H2N

N N N

Ph

NH2S

(41)

NH N

NH2S

O

(42) X = Y = ClX = Cl, Y=H

N O

Et

X Y

N

NH N

NH2S

1.2.3 Tổng hợp từ 1,3,4-oxađiazol-5-thion

Một phương pháp khác để tổng hợp các dẫn xuất triazole được nhiều tác giả thực hiện đó là chuyển hóa các dẫn xuất 1,3,4-oxađiazol thành các aminotriazolothion bằng phản ứng trực tiếp với hiđrazin hiđrat Reid và

4-amino-3-mercapto-1,2,4-Heindel [146] đã tổng hợp thành công các aminotriazolothion (44) bằng phản ứng giữa 5-aryl-1,3,4-oxađiazole-3-thion (43) với hiđrazin hiđrat

R = C6H5, 4-FC6H4, 2-BrC6H4, 2-CH3OC6H5, xyclohexyl, 2-thienyl, 4-piridyl

NH N O R

NH N N

NH2

S R

S

NH2NH2

Bằng cách tương tự, các tác giả [22,48,60,65,97,121,152,157,170 ] tổng hợp

các hợp chất (45-53) từ các oxađiazol tương ứng, phản ứng được thực hiện trong

các dung môi khác nhau như: etanol, nước hoặc đioxan

NH N

NH2

(47)

NH N

H2N N

R= H, C6H5CH2

R

(48)

NH N

N S

H2N N

CHO

(49)

NH N

H2N

S S

NH2S

Bên cạnh phương pháp đun hồi lưu, tác giả [102a,159a] đã tổng hợp một số 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole từ muối kali đithiocacbazat hoặc 1,3,4-oxađiazol-5-thion phản ứng với hiđrazin hiđrat trong lò vi sóng Ưu điểm của phương pháp này thời gian phản ứng ngắn và hiệu suất cao

H

O H

S NH N O

NH2NH2

NH2NH2

N N N Ar

NH2SH MW

MW

1.3 Các phản ứng chuyển hoá của 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole

Các hợp chất 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole được nhiều nhà khoa học

nghiên cứu chuyển hóa, các hướng chuyển hóa chủ yếu tập trung vào nhóm SH (hoặc nhóm NH), nhóm NH2 hoặc đóng vòng với sự tham gia của cả hai nhóm NH2

và SH Dưới đây là một số chuyển hóa được các nhà khoa học thực hiện trong những năm qua:

1.3.1 Phản ứng thế nguyên tử H trong nhóm SH (hoặc NH)

Căp electron của nguyên tử lưu huỳnh tham gia vào hệ liên hợp với vòng triazole, do vậy nguyên tử H trong nhóm SH (dạng thiol) rất dễ tham gia các phản ứng thế với các tác nhân như metyl iodua [92], cloroaxetonitril [63,64], axit monocloaxetic [128] và các dẫn xuất 2‟-bromoaxetophenon [54,128,170] Tác giả

[33,118,114] thực hiện phản ứng ankyl hóa các dẫn xuất

4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole với ankyl halogen trong KOH/etanol hoặc K2CO3/DMF thu được các sản

phẩm (53-55) sau:

(51)

N N

N

NH2

SCH3HO

(52)R = C6H5, 3-CH3OC6H4, 4-CNC6H4, 4-EtOC6H4

N N

N

NH2S

Phản ứng giữa 4-amino-3-mercapto-5-phenyl-1,2,4-triazole với

2‟-aryl-2-oxoetanhiđrazonoyl (54) trong etanol và có mặt của C2H5ONa thu được

thiohiđrazonat este (55) [156]

(54)

N N

NH 2

S Ph

EtOH EtONa

R

NH N Ar

O

Các dẫn xuất triazole (56-59) được tác giả [44,151] tổng hợp được khi đun

hồi lưu giữa các aminomercaptotriazole với halonitril, acrylonitril hoặc clorotetrazol trong etanol và có mặt của trietyl amin hoặc K2CO3

NC

(59)

N N N

Khi cho dẫn xuất aminomercaptotriazole tác dụng với các dẫn xuất

α-cloroaxetanilit thì nhận được (5-ankyl-4-amino-4H-1,2,4-triazole-3-ylsunfanyl)

axetanilit (60) [47], còn phản ứng với cloroaxeton thì nhận được các dẫn xuất axetonylthio (61) [65]

H2N N

Ph

H3C

O

Với tác nhân là hỗn hợp thionyl clorua và brom trong etanol thì một số

aminomercaptotriazole bị oxi hóa tạo thành monosunfit (62) và đisunfit (63) tương

N

H2N

S R

N

N N

NH2

R

N N

N

NH2

S R

N

N N

H2N

R S

1.3.2 Phản ứng ở nhóm NH 2

Một số dẫn xuất azometin (64-67) được tạo ra bằng phản ứng ngưng tụ giữa

các aminomercaptotriazole với các anđehit khác nhau trong dung môi etanol hoặc axit axetic băng (vừa làm dung môi, vừa làm xúc tác) [24, 32, 57,61,89, 98,118, 129]

N SH

R O

N

HN N

N S

CH3

H3CO

(65)

OCH3

N SH

R

N N

N SH

O

X

R = CH3, C2H5, C6H5, 4-ClC6H4, 3,4,5 -(CH3O)3C6H2X= 4-Cl, 4-Br, 4-N(CH3)2, 4-CH3O, 5-Cl, 3-NO2

(67)

Phản ứng giữa các aminomercaptotriazole với các anđehit trong dung môi

đioxan, xúc tác là axit sunfuric cũng nhận được các bazơ Schiff (68, 69) [60,167]

N S

R

R = 2-ClC6H4, 4-CH3C6H4

(69)

SH N

N R

N

CH3

N,N’-1,2-etanđiyliđen-bis(3-thioxo-1,2,4-triazole-4-amin) (70) được tác giả

[173] tổng hợp bằng cách cho (2) tác dụng với điaxetyl, hiệu xuất 60%, còn phản

ứng giữa 2,6-điformyl-p-crezol với các aminomercaptotriazole với tỉ lệ mol 1:2 thì

thu được bazơ Schiff (71) [130] và tác giả [178] cũng nhận được các bazơ Shiff

(72) khi cho các aminomercaptotriazole phản ứng với benzanđehit hoặc axeton

N N

HS

S

N N HN

N

N NH

N N

N

S

R1R

N N N

X

CH3

1.3.3 Các chuyển hóa có sự tham gia đồng thời hai nhóm SH và NH 2

1.3.3.1 Tổng hợp các triazolothiađiazoline và triazolothiađiazole

Triazol[3,4-b]-1,3,4-thiađiazolin (73) được tác giả [69] tổng hợp bằng cách

xử lý các aminomercaptotriazole với khí HCl khô trong ete lạnh, sau đó thay dung môi ete bằng etanol và cuối cùng đun hồi lưu hỗn hợp trên với các anđehit thơm, xúc tác natri axetat, hiệu suất 55-75%

R = CH3, C6H5, 3-NO2C6H4, 3,4 -(CH2O)2C6H3, 2-NH2 -4,5 -(CH2O)2C6H2

(73)

N

N N

H3C

N

S R H

Phản ứng giữa 4-amino-3-mercapto-5-ankyl/aryl-1,2,4-triazole với các axit

cacboxylic hoặc axylcloric tạo thành các dẫn xuất

1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazole (74) [28,35,73,76, 79, 99,181]

R = H, CH3, C2H5, C3H7, (CH3)2CHCH2, C6H5, C6H5CH2

C6H5(CH2)2, C6H5(CH2)3, 4-CH3C6H4

R1=CH3, C2H5, (CH3)2CHCH2, C6H5, 4-CH3OC6H4, 4-F2C6H4 4-NO2C6H4, 2-ClC6H4, 4-ClC6H4, 3,5 -(NO2)2C6H3 3-NO2C6H4, C6H5CH=CH, 4-ClC6H4OCH2

Yanchenko và cộng sự [174] đã đưa ra phương pháp để tổng hợp các dẫn

xuất 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazole là: trước tiên phải ankyl hóa các aminomercaptotriazole bằng α-cloroaxetanilit, sau đó đóng vòng sản phẩm trung

gian bằng POCl3 Bằng cách tương tự, các tác giả [63,158] đã thực hiện phản ứng ankyl hóa các aminomercaptotriazole bằng tác nhân: bromocyanit, phenylisothiocyannat, cacbon đisunfit và các dẫn xuất nitril thơm trước, rồi tiến

hành đóng vòng thì nhận được các 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazole (75,76)

R = C6H5, C6H5CH2, 4-CH3C6H4, 4-CH3OC6H4, 2-ClC6H4, 4-ClC6H4, 2-BrC6H4, 3-BrC6H4, 4-BrC6H4; R1=NH2, NHPh, SH;

Ar= C6H5, 4-CH3C6H4, 4-CH3OC6H4, 2-ClC6H4, 4-ClC6H4

(75)

N

N N

H3C

N

S Ar

Một số 5,6-đihiđro-s-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazole được tác giả [75] tổng

hợp trong lò vi sóng bằng phản ứng giữa các aminomercaptotriazole với các anđehit

thơm trong dung môi DMF, xúc tác là: axit p-toluensunfonic Các

aminomercaptotriazole phản ứng với axit formic hoặc etyl axetoaxetat cũng thu

được các triazolothiađiazole (77, 78) tương ứng [24]

(78)

N

N N

2,4-aminomercaptotriazole thì được các triazolothiađiazole (79, 80) với hiệu suất

50-62% Trong khi đó, khi cho các aminomercaptotriazole tác dụng với CS2 trong

piriđin thì nhận được các triazolthiađiazolin (81,82) [24,126]

R = CH3, C2H5

(80)

N

N N R

N S

R = CH3, C2H5;

R1= 2,4 -(Cl)2C6H3, 2-naptyl

N

N N

CH3

H3CO

(82)

N H S

S S

Tương tự, khi cho hợp chất (14) phản ứng với axit axetic thì tác giả [48] thu

được

5-ankyl-4-amino-2-[(6-metyl-1,2,4-triazol[3,4-b]-1,3,4-thiađiazole-3-yl)metyl]-2,4-đihiđro-3H-1,2,4-triazole-3-on (83), còn cho tác dụng với cacbon

đisunfit hoặc axit formic thì nhận được các triazolthiađiazole (84,85) tương ứng

N N N N S

(84)

N N N

NH2

O R

N N N N S

SH

(85)

N N N

NH2

O R

N N N N S

Các triazolothiađiazolyl ankan (86, 87) được tạo ra khi tác giả [83] thực hiện phản ứng đóng vòng hợp chất (17) với các dẫn xuất của axit cacboxylic thơm, axit

aryloxiaxetic và axit anilinoaxetic

(86)

N N

N (CH2 )n

N N N S

Ar

(87)

Các sản phẩm 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazole (88a,b;89) tạo ra khi

tiến hành đun hồi lưu hỗn hợp gồm hợp chất (10-12) với benzoylclorit trong piriđin

hoặc anhiđrit axetic [26] Còn khi tiến hành ngưng tụ giữa các

aminomercaptotriazole với β-isothioxyanat thì sản phẩm thu được là

3-ankyl/aryl-6-(1‟-N-β-D hoặc α-L-axetylat-glycopiranosyl)-s-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazole (90)

[176]

(90)

N N

S R

(91-93) tương ứng với hiệu suất cao [52, 97,179]

N N

N N S

Ar S

N

S

(91) Ar= C6H5, 4H0C6H4, 3-NO2C6H4, 4-NO2C6H4 2-ClC6H4, 4-ClC6H4, 2-NH2C6H4, 4-NH2C6H4

(92) Ar = 4-CH3C6H4, 3-ClC6H4, 4-ClC6H4,

3-BrC6H4, 4-BrC6H4, 2,5-Cl2C6H3,

4-CH3OC6H4, 4-C2H5C6H4

N N

N S

N N

N

N

N N N

R

N

(93) R = CH3, C2H5, C6H5, 2-BrC6H4, 4-BrC6H4 4-CH3C6H4, 2-CH3OC6H4, 3-CH30C6H4 4-CH3OC6H4, 2-ClC6H4, 4-ClC6H4

Tương tự, các tác giả [117,140] đã tổng hợp thành công các

triazolothiađiazole (94-97) bằng phản ứng giữa các aminomercaptotriazole với các

dẫn xuất axit quinolin-3-cacboxylic hay axit pipemiđic hoặc các axit cacboxylic trong POCl3

cumarin-3-N

N N N

S R

N

Cl X

N

N N N

S R

N

X

S Y Y

N

N N N

S R

O X

O X

N N N N S

R

N N N

1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazine (98a,98b, 99-101) bằng phản ứng giữa các

aminomercaptotriazole với các dẫn xuất 2‟-bromaxetophenon trong etanol, xúc tác kali cacbonat

Ar = C6H5, 4-CH3C6H5

N N N N

S O

(99)

R= H, CH3, C2H5, C3H7, C4H8, CF3, C6H5, C6H5CH2, 4-CH3C6H4, 4-CH3OC6H4, 2-ClC6H4, 4-ClC6H4, 2-BrC6H4, 3-BrC6H4, 4-BrC6H4Ar= C6H5, 4-CH3C6H4, 2,3-Me2C6H3, 2-CH3OC6H4, 3-CH3OC6H4, 4-CH3OC6H4, 2-EtC6H4, 3-CF3C6H4, 4-ClC6H4, 4-BrC6H4, 4-NO2C6H4, 3,4-Cl2C6H3

(100) R= C6H5, 4-ClC6H4, 4-NO2C6H4, 4-Me2NC6H4, 4-CH3OC6H4X= H, OH; Y=H, Cl

N N S

Ar O

O

R

Y X

R= 2,4-Cl2 -5-FC6H2

Ar = 4-ClC6H4; 4-BrC6H4; C6H5; 4-CH3OC6H4; 4-CH3C6H4; 2,4-Cl2C6H3

Phản ứng giữa aminomercaptotriazole (32, 35, 40) với cloroaxetanđehit và

dẫn xuất 2‟-bromoaxetophenon hoặc 2-bromoxyclohexanon tạo ra các dẫn xuất

O N

H3C

N S

R

(105)

N N N

O N

H3C

N S

(107)

N N N

N N

N N

CH3Ar

(106)

N N

Ph N

S R

N N N

N N

N N

Ph

N S

R=H, ankyl, aryl Ar= C6H5, 4-CH3C6H5, 4-ClC6H4, 4-BrC6H4

Tổng hợp

5-ankyl-4-amino-2-[(6-phenyl-7H-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazazin-3-yl)metyl]-2,4-đihiđro-3H-1,2,4-triazole-3-on (108) bằng cách đun

hồi lưu hợp chất (14) với 2‟-bromoaxetophenon trong etanol [48] Còn dãy chất

3-cumarinyl-s-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazine (109) được tạo thành từ phản ứng

đóng vòng giữa bromoaxetylcumarin với các aminomercaptotriazole [103,141] và

phản ứng giữa hợp chất (47) với phenaxylbromit thì được sản phẩm (110) [65]

R=CH3, C2H5, C6H5, 4-NO2C6H5,4-piridyl; X= H, Br

NH N N N

N N N N S Ph

N N N R

N S

O

N S

Ph

Ph O

X

Thực hiện phản ứng đóng vòng giữa các aminomercaptotriazole với

XC6H4COCHBrPh [40] hoặc R1COCHBrR2 [39] hoặc axit cloroaxetic [126, 35]

hoặc etyl cloroaxetat [24] thì nhận được các triazolothiađiazine (111-114)

N

S Ph

N N N R

N Ph

N H

S

O

(114)

N N N N H

R2= 4-NO2C6H4,

Mặt khác, khi cho aminomercaptotriazole (2) phản ứng với đimetyl

axetilenđicacboxylat và đietyl axetilenđicacboxylat thì được

triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazine (115) [79], còn khi tác dụng với 2-brom-3-aryl-2-propen-1-on thì thu được triazolothiađiazine (116, 117) [85,105]

X= CHCOOCH3, CHCOOC2H5 R= ankyl, aryl

(116)

N N N Ph

N S

(117)

N N N R

N

S X

R= ankyl, tolyl; R1= dx phenyl

Tác giả [153] thực hiện phản ứng giữa N-aryl-2-oxopropan-hiđrazonoyl

cloric với hợp chất 17 (n=2) trong etanol, tỉ lệ mol 2:1, với C2H5ONa làm xúc tác

p-sự có hoặc không có mặt của POCl3) thì nhận được các

N N

S N

N

N R

N S

(124)

N R HN S

N X

R= CH3,aryl X= H, Cl

N N

N R

N H S

(126)

N N

C2H5

N S

(128)

X Y

Z

X=Y=H; Z= H, CH3O X= CH3, Y=Z =H X=Z= H, Y=CH3O

N N N R

N H S

(129) R= H, CH3, C2H5, C3H7

N H NH O

O

N

N

N R

N H S

(130) R= H, CH3, C2H5, C3H7

N NH O

2,3-điclonaptoquinon tạo thành triazolothiađiazine (133) thông qua việc loại bỏ 2

H N

N N R

(131)

H3CO

N N S

H

O

O

Phản ứng giữa cloranil hoặc 2,3-đicloroquinoxalin hoặc bromembelin (134)

với các aminomercaptotriazole thì nhận được triazolothiađiazinoxyclohexanđien

(135) [34,35,94] hoặc triazolothiađiazinoquinoxalin (136) [34,120] hoặc

N S

(136)

Cl O

O

OH Br

H3C(H2C)10

N N

N N Cl

R

N N N

O

S N

H N

N N O

R

HO

H3C(H2C)10

1.3.3.3 Tổng hợp các triazolothiađiazepine

Khi cho các aminomercaptotriazole phản ứng với các β-bromochalcon

(RCOCH=CHBrR1) trong ancol và KOH, phản ứng xảy ra sự tách phân tử HBr và cộng hợp giữa nhóm NH2 và C=O tạo thành sản phẩm triazolothiađiazepine (138)

Phản ứng của hợp chất (4) với axetylaxeton thì nhận được các dẫn xuất triazolothiađiazepine (139) [24] Tác giả [104] đã tổng hợp 6-aryl-8-(5-nitro-2-

thienyl)-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazepine (141) bằng cách: cho các

aminomercaptotriazole phản ứng với dẫn xuất xeton α,β-không no trong etanol thì

được sản phẩm cộng Michael (140), sau đó đun sản phẩm này trong axit sunfuric đặc Sản phẩm (141) này cũng được tác giả tổng hợp từ phản ứng giữa các dẫn xuất

β-bromochalcon chứa dị vòng với aminomercaptotriazole, xúc tác natri axetat

(141) (139)

N N N R

(140)

R= CH3, C2H5, C6H5; R1= C6H5

N S

R1

H3CO

CH3

N N N

N S

CH3

H3C

N N N R

NH2

S S

NO2

COR1H

S NO2

Tương tự, tác giả [111] thực hiện phản ứng giữa aminomercaptotriazole với

các dẫn xuất xeton α,β-không no bằng cách đun hồi lưu, xúc tác Al2O3 hoặc trong lò

vi sóng thì nhận được các sản phẩm đóng vòng thiađiazepine (142)

N N

N R

CH2

N OCH2

CH3

Ngoài ra, tác giả [31] đã tổng hợp được các dẫn xuất 9-metylthiopirimiđo

[4,5-f]-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazepine bằng phản ứng giữa

4,6-đicloro-2-metylthiopiriđin-5-cacbanđehit với aminomercaptotriazole (2) Còn khi cho (2)

phản ứng với clorobenzyliđin)flavanon hoặc

(E)-6-cloro-3-(4-metoxybenzyliđin)flavanon trong toluen, xúc tác piperiđin thì tác giả [46] thu được

một dãy

6a,7-đihiđro-6H-7-(4-aryl)-6-phenyl[1]-benzopyrano-1,2,4-triazolo[3,4-b]-benzothiađiazepine Bên cạnh đó, phản ứng giữa (2) với các dẫn xuất

2-cloro-3-formylquinolin thì tác giả [139] thu được dẫn xuất

1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-quinolinothiađiazepine (143)

N N

N R

(143) R = CH3, C3H7, C6H5, 4-ClC6H4; X=H, CH3, OCH3; Y=H

R= CH3, C6H5; X=H; Y= H, CH3, Cl

N

S N

X Y

1.4 Hoạt tính sinh học

Hoạt tính sinh học của các 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole và các dẫn xuất đã được đề cập trong một số công trình nghiên cứu [25, 48, 66,108, 125, 160, ] như khả năng kháng khuẩn-kháng nấm, chống viêm, kháng virut, Đặc biệt, trong các báo cáo gần đây cho biết các dẫn xuất của dị vòng 1,2,4-triazole có khả năng chống ung thư [16,91,134, 147] và kháng virut HIV [119,136, 184, 159] Ví như:

Trong nghiên cứu tác giả [66] thấy rằng các hợp chất (144-146) có khả năng

kháng lại các loại virut coxsackie, respiratory syncytial, parainfluenza-3, reovirus-1, Sindbis và Punta Toro

NH2N

N Ph

Ph

CN

(145)

N N N N S

Ph N

N Ph

Ph

NH2

(146)

Hợp chất (147) và (148) có khả năng kháng được các chủng khuẩn

Escherichia coli (ATCC-10536), Salmonella typhi (ATCC-14028), Bacillus subtilis

6633), Staphylococcus aureus 29737), Aspergillums niger 16404), Candida albicans (ATCC-10231) [160]

(ATCC-(147)

N N

N N S

R N

N

N N

N

Cl O

N S

R

R = C6H5, 4-ClC6H4, 4-FC6H5, 3,4-(CH3)2C6H3, 3-Cl-4-CH3OC6H3, 4-CH3SC6H4

Các hợp chất (149) [125] có khả năng kháng

khuẩn Gram (+) (Staphylococcus aureus (IFO 3060) và

Bacillus subtilis (IFO 3007)), Gram (-)(Escherichia

coli (IFO 3301) và Pseudomonas aeuroginosa (IFO

3448)), Candida albicans (IFO 0583)

(149)

N N

N N S

Hay hợp chất (89b) có khả năng chống viêm và kháng các loại nấm

Aspergillus flavus [NCIM No.524], Aspergillus fumigatus [NCIM No 902], Penicillium marneffei và các vi khuẩn Escherichia coli (ATTC-25922), Staphylococcus aureus (ATTC-25923), Pseudomonas aeruginosa (ATCC-27853), Klebsiella pneumoniae

Theo tài liệu [91], hợp chất (150-152) có hoạt tính kháng từ 1 đến 31 loại tế

bào ung thư (bệnh bạch cầu: CCRF-CEM, HL-60(TB), K-562, MMOLT-4; các tế bào gây ung thư phổi: A549/ATCC, EKVX, HOP-92, NCI-H226, NCI-H23, NCI-H460; ung thư đại tràng: HCC-2998, HCT-116, HCT-15; ung thư thần kinh trung ương: SF-268, SF-539, U251; u ác tính: MALME-3M, SK-MEL-28, UACC-257, UACC-62; ung thư buồng trứng: SK-OV-3;ung thư thận: 786-O, ACHN, RXF 393, SN12C, TK-10; ung thư tuyến tiền liệt:PC-3, ung thư vú: MCF7, NCI/ADR-RES, MDAMB-231/ATCC, BT-549)

O2N OCH3

(151)

N N N

R N

S O

R N

S O

NH2

S O

N N

SH O

R1

N N N N

S O

R1R

Qua tìm hiểu tài liệu chúng tôi nhận thấy trong các hợp chất dị vòng ngưng

tụ chứa O, S, N thì các hợp chất chứa vòng 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazole, 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazine, 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazepine

đang nhận được sự quan tâm nghiên cứu trong những năm gần đây vì có hoạt tính sinh học khá phong phú và nhiều ứng dụng trong y học Chính vì vậy chúng tôi

chọn đề tài: “Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và hoạt tính sinh học của một số dị vòng ngưng tụ chứa O, S, N”

2.2 Thăm dò hoạt tính sinh học

Chúng tôi đã tiến hành thử hoạt tính kháng khuẩn và chống nấm một số hợp chất tại Phòng Nghiên cứu Vi sinh - Bệnh viện 19-8 Bộ Công an Nồng độ chất thử nghiệm 0,4mg/1 ml DMF (Đimetylfomamit) Ngoài ra, một số hợp chất

triazolothiađiazepine được thử hoạt tính Acetylcholinesterase tại Phòng thử hoạt tính sinh học tại Viện Hóa học, Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam

2.3 Tổng hợp các dẫn xuất 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole

N

N

N R

Quy trình chung [146]: cho 0,5 mol este cacboxylat vào bình cầu 250ml, rồi

thêm từ từ rượu etylic, vừa thêm vừa lắc cho đến khi este tan hoàn toàn Thêm tiếp hiđrazin hiđrat 50%, tiếp tục lắc (nếu este không tan hết lại cho thêm dần rượu etylic vào và lắc) Lượng hiđrazin lấy theo tỉ lệ mol 3:1 so với este, cho làm nhiều lần Đun hồi lưu hỗn hợp trong 6h, khoảng 2giờ cho hiđrazin một lần Sau đó cất đuổi bớt rượu, để nguội thấy có chất rắn tách ra và kết tinh sản phẩm thu được trong etanol

1) 4-Amino-3-mercapto-5-phenyl-1,2,4-triazole (T1)

Từ phenylaxetohiđrazit (0,1mol; 13,6g), KOH (0,1mol; 5,6g), 7,8ml CS2 và 13,6ml hiđrazin hiđrat 50% (0,24mol) Sản phẩm thu được là tinh thể hình kim màu

trắng, hiệu suất 45% (8,6 g), điểm nóng chảy 218-2200C (theo tài liệu [146 ] điểm nóng chảy 218-2200

C)

2) 4-Amino-3-mercapto-5-benzyl-1,2,4-triazole (T2)

Từ benzylaxetohiđrazit (0,1mol; 15g), KOH (0,1mol; 5,6g), 7,8ml CS2 và 13,6ml hiđrazin hiđrat 50% (0,24mol) Sản phẩm thu được là tinh thể hình kim màu trắng, hiệu suất 38% (7,05 g), điểm nóng chảy 182-1840C (theo tài liệu [146 ] điểm nóng chảy 182-1840C)

3) 4-Amino-3-mercapto-5-phenoximetyl-1,2,4-triazole (T3)

Từ phenoximetylaxetohiđrazit (0,1mol; 16,6g), KOH (0,1mol; 5,6g), 7,8ml

CS2 và 13,6ml hiđrazin hiđrat 50% (0,24mol) Sản phẩm thu được là tinh thể hình kim màu trắng, hiệu suất 47% (10,4 g), điểm nóng chảy 194-1960C (theo tài liệu [38] điểm nóng chảy 194-1960C), 1H-NMR (DMSO, 500MHz): 13,79 (s, 1H, -SH hoặc NH), 5,66 (s, 2H, -NH2), 5,11 (s, 2H, -CH2), 6,97-7,33 (5H, Ar-H) (xem phụ

lục 1.9)

4) 4-Amino-3-mercapto-5-(4-clophenoximetyl)-1,2,4-triazole (T4)

Từ (4-clophenoximetyl)axetohiđrazit (0,1mol; 20g), KOH (0,1mol; 5,6g), 7,8ml CS2 và 13,6ml hiđrazin hiđrat 50% (0,24mol) Sản phẩm thu được là tinh thể hình kim màu trắng, hiệu suất 32% (8,2 g), điểm nóng chảy 178-1790C (theo tài liệu [38] điểm nóng chảy 178-1790

tinh thể hình kim màu hồng, hiệu suất 37% (8,7 g), điểm nóng chảy 162-1630C (theo tài liệu [90] điểm nóng chảy 162-1630

C), IR (νmax, KBr): 3300, 3229, 3163,

2984, 2741, 1601. 1H-NMR (DMSO, 500MHz): 11,20 (s, 1H, -SH hoặc NH), 4,80 (s, -NH2), 5,12 (s, 2H, -CH2), 6,79-7,26 (4H, Ar-H) (xem phụ lục 1.4& 1.10)

8) 4-Amino-3-mercapto-5-(4-metylphenoximetyl)-1,2,4-triazole (T8)

Từ (4-metylphenoximetyl)axetohiđrazit (0,1mol; 18,1g), KOH (0,1mol; 5,6g), 7,8ml CS2 và 13,6ml hiđrazin hiđrat 50% (0,24mol) Sản phẩm thu được là tinh thể hình kim màu hồng, hiệu suất 46% (10,8 g), điểm nóng chảy 173-1740

C (theo tài liệu [38] điểm nóng chảy 173-1740C), IR (νmax, KBr): 3314, 3157, 3000,

2922, 2850, 2739, 1614 (xem phụ lục 1.5)

9) 4-Amino-3-mercapto-5-thimoloximetyl)-1,2,4-triazole (T9)

Từ thimoloximetylaxetohiđrazit (0,1mol; 22,2g), KOH (0,1mol; 5,6g), 7,8ml

CS2 và 13,6ml hiđrazin hiđrat 50% (0,24mol) Sản phẩm thu được là tinh thể hình kim màu trắng , hiệu suất 27% (7,5 g), điểm nóng chảy 186-1870C (theo tài liệu [104] điểm nóng chảy 186-1870C), IR (νmax, KBr): 3340, 3268, 3103, 3060, 2967,

2888, 2794, 1614, 1582, 1258 1H-NMR (DMSO, 500MHz): 11,03 (s, 1H, -SH hoặc NH), 4,79 (s, 2H, -NH2), 5,11 (s, 2H, -CH2), 6,81-7,27 (3H, Ar-H), 2,33(s, 3H, -

CH3), 1,18(d, 6H, (CH3)2CH-), 3,23 (m, 1H, (CH3)2CH-) (xem phụ lục 1.6& 1.11) 10) 4-Amino-3-mercapto-5-[(4,6-đimetylpirimiđin-2-ylthio)metyl]-1,2,4-triazole

(T10)

Từ [(4,6-đimetylpirimiđin-2-ylthio)metyl]axetohiđrazit (0,1mol; 21,2g), KOH (0,1mol; 5,6g), 7,8ml CS2 và 13,6ml hiđrazin hiđrat 50% (0,24mol) Sản phẩm thu được dạng bột màu trắng, hiệu suất 21% (5,63 g), điểm nóng chảy 197-

1980C IR (νmax, KBr): 3228, 3123, 3053, 2951, 2774, 1558 1H-NMR (DMSO, 500MHz): 13,60 (s, 1H, -SH hoặc NH), 5,58 (s, 2H, -NH2), 4,45 (s, 2H, -CH2), 7,00 (s, 1H, Ar-H), 2,35(s, 6H, 2(CH3)) (xem phụ lục 1.7& 1.12)

11) 4-Amino-3-mercapto-5-(quinolin-8-yloximetyl)-1,2,4-triazole (T11)

Từ (quinolin-8-yloximetyl)axetohiđrazit (0,1mol; 21,7g), KOH (0,1mol; 5,6g), 7,8ml CS2 và 13,6ml hiđrazin hiđrat 50% (0,24mol) Sản phẩm thu được là tinh thể hình kim màu trắng , hiệu suất 42% (11,47 g), điểm nóng chảy 205-2060C (theo tài liệu [90] điểm nóng chảy 205-2060

C) IR (νmax, KBr): 3258, 3136, 3015,

2929, 2858, 1578 (xem phụ lục 1.8)

2.4 Tổng hợp các β-arylclovinylanđehit

POCl3O

CH3

tricloetilen

Cl X

CHO

+

Quy trình chung [186]: cho từng giọt POCl3 (0,03mol) vào bình cầu chứa (9 ml; 0,12 mol) DMF trong 30ml tricloetylen đã được làm lạnh dưới 00C, khuấy và giữ nhiệt độ này trong suốt thời gian cho POCl3 Tiếp tục cho axetophenon (0,02mol) trong 30 ml tricloetylen vào hỗn hợp trên sao cho nhiệt độ phản ứng không quá 00C Sau đó khuấy thêm 3 giờ ở nhiệt độ phòng, để qua đêm và cho hỗn hợp phản ứng vào 200 ml nước lạnh, trung hòa bằng natri axetat, tách lấy lớp hữu

cơ phía dưới, để bay hơi dung môi và kết tinh chất rắn tách ra trong dung môi thích hợp Sau đây là các trường hợp cụ thể:

1) Tổng hợp 3-clo-3-(4-bromphenyl)propenal (B1)

Từ 4-bromaxetophenon (3,96g trong 30ml tricloetylen), 0,03 mol POCl3, 9ml DMF trong 30ml tricloetylen Sản phẩm có hình kim màu vàng sáng, hiệu suất 45% (2,2g), điểm nóng chảy 101-1020

C (theo tài liệu [186] điểm nóng chảy

101-1020C) IR (νmax, KBr): 3046, 2874, 2773, 1665, 1581, 714 (xem phụ lục 1.15)

2) Tổng hợp 3-clo-3-(4-metoxiphenyl)propenal (B2)