PHÂN TÍCH TÍNH dị HÌNH của một số NHIỄM sắc THỂ ở các đối TƯỢNG bất THƯỜNG SINH sản

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN THỊ HỒNG HUÊ PH¢N TíCH TíNH Dị HìNH CủA MộT Số NHIễM SắC THể CáC ĐốI TƯợNG BấT THƯờNG SINH SảN KHểA LUN TỐT NGHIỆP BÁC SỸ ĐA KHOA KHÓA 2010 - 2016 Hà Nội – 2016 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN TH HNG HUấ PHÂN TíCH TíNH Dị HìNH CủA MộT Số NHIễM SắC THể CáC ĐốI TƯợNG BấT THƯờNG SINH S¶N KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP BÁC SỸ ĐA KHOA KHÓA 2010 - 2016 Người hướng dẫn khoa học : TS BS ĐOÀN THỊ KIM PHƯỢNG Hà Nội – 2016 LỜI CẢM ƠN Để hoàn thành luận văn tốt nghiệp em nhận giúp đỡ tạo điều kiện tận tình mơn Y sinh học di truyền Em xin gửi tới quý môn lời cảm ơn chân thành sâu sắc Đặc biệt em xin gửi lời cảm ơn trân trọng sâu sắc tới cô hướng dẫn TS BS Đồn Thị Kim Phượng Trong suốt q trình thực đề tài cô tận tâm theo sát, giúp đỡ, dạy cho em nhiều kiến thức bổ ích lần đầu làm luận văn nhiều bỡ ngỡ, để em có kết ngày hơm Một lần em muốn bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới kính chúc nhiều sức khỏe Em xin cảm ơn tất anh chị, bạn bè giúp đỡ em tận tình em thực đề tài nghiên cứu Do kiến thức nhiều hạn hẹp nên luận văn em khơng tránh khỏi thiếu sót Em kính mong q thầy góp ý để luận văn em hoàn thiện tốt Em xin trân trọng cảm ơn! Hà Nội, ngày 31 tháng năm 2016 Sinh viên NGUYỄN THỊ HỒNG HUÊ LỜI CAM ĐOAN Em xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng em, hướng dẫn khoa học TS Đoàn Thị Kim Phượng Các nội dung nghiên cứu kết đề tài trung thực chưa cơng bố hình thức trước Các số liệu bảng biểu phục vụ cho mục đích nghiên cứu, phân tích, nhận xét em thu thập từ nhiều nguồn khác có kèm trích dẫn nguồn tài liệu Em xin cam đoan nội dung em trình bày hồn tồn trung thực Nếu sai sót em xin hồn tồn chịu trách nhiệm Em xin trân trọng cảm ơn! Hà Nội, ngày 31 tháng năm 2016 Sinh viên NGUYỄN THỊ HỒNG HUÊ MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chương 1: TỔNG QUAN .3 1.1 Đặc điểm NST người bình thường 1.2 Các loại bất thường NST .4 1.2.1 Bất thường số lượng NST 1.2.2 Bất thường cấu trúc NST 1.3 Các nguyên nhân gây sảy thai, TCL, vô sinh 1.3.1 Khái niệm thai chết lưu, sảy thai, vô sinh 1.3.2 Nguyên nhân 1.4 Chất dị nhiễm sắc tính dị hình NST .8 1.4.1 Chất dị nhiễm sắc .8 1.4.2 Tính dị hình NST .9 1.5 Một số nghiên cứu giới tính dị hình NST liên quan đến bất thường sinh sản 12 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .15 2.1 Địa điểm thời gian nghiên cứu .15 2.1.1 Địa điểm nghiên cứu 15 2.1.2 Thời gian triển khai nghiên cứu 15 2.2 Đối tượng nghiên cứu 15 2.2.1 Đối tượng 15 2.2.2 Tiêu chuẩn lựa chọn 15 2.2.3 Tiêu chuẩn loại trừ 16 2.3 Phương pháp nghiên cứu 16 2.3.1 Thiết kế nghiên cứu 16 2.3.2 Các bước tiến hành 16 2.3.3 Nội dung biến số .16 2.3.4 Xử lý phân tích số liệu 17 2.4 Vấn đề đạo đức nghiên cứu .17 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .18 3.1 Đặc điểm chung tỷ lệ tính dị hình số NST nhóm bất thường sinh sản 18 3.1.1 Tỷ lệ chung tính dị hình NST .18 3.1.2 Tỷ lệ tính dị hình NST theo giới nhóm bất thường sinh sản .18 3.1.3 Tỷ lệ dạng biến đổi tính dị hình NST nhóm bất thường sinh sản 19 3.2 Tỷ lệ tính dị hình số NST nhóm bất thường sinh sản .20 3.2.1 Tính dị hình NST 1, 9, 16 nhóm bất thường sinh sản .20 3.2.2 Tính dị hình NST nhóm D, G NST Y 21 3.3 Tỷ lệ tính dị hình NST theo nhóm bất thường sinh sản 22 3.4 Mối liên quan tính dị hình NST với bất thường sinh sản 24 3.4.1 Tỷ lệ chung tính dị hình NST nhóm bất thường sinh sản nhóm so sánh 24 3.4.2 Tỷ lệ tính dị hình NST số NST nhóm bất thường sinh sản nhóm so sánh 25 Chương 4: BÀN LUẬN .26 4.1 Tỷ lệ chung tính dị hình NST nhóm bất thường sinh sản 26 4.1.1 Tỷ lệ chung tính dị hình NST 26 4.1.2 Tỷ lệ tính dị hình NST theo giới nhóm bất thường sinh sản .27 4.1.3 Mức độ ảnh hưởng tính dị hình NST tới bất thường sinh sản 28 4.1.4 Tỷ lệ tính dị hình NST số NST nhóm bất thường sinh sản 29 4.2 So sánh tính dị hình NST nhóm bất thường sinh sản nhóm so sánh 30 KẾT LUẬN 33 KIẾN NGHỊ 34 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT BTSS Bất thường sinh sản KHV Kính hiển vi NST Nhiễm sắc thể TCL Thai chết lưu VS1 Vô sinh nguyên phát VS2 Vô sinh thứ phát WHO Tổ chức y tế giới DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1: Tỷ lệ tính dị hình số NST nghiên cứu H.Akbas 13 Bảng 1.2: Phân bố tính dị hình NST NST nhóm D, G theo Chopade 14 Bảng 3.1: Tỷ lệ chung tính dị hình NST nhóm bất thường sinh sản 18 Bảng 3.2: Tính dị hình NST theo giới 18 Bảng 3.3: Số trường hợp có tính dị hình NST theo giới số NST 19 Bảng 3.4: Tỷ lệ tính dị hình NST theo nhóm bất thường sinh sản 22 Bảng 3.5: Tỷ lệ chung tính dị hình NST nhóm bất thường sinh sản nhóm so sánh.24 Bảng 4.1: Tỷ lệ tính dị hình NST số nghiên cứu 26 DANH MỤC BIỂU ĐỒ 23 Biểu đồ 3.3: Tỷ lệ tính dị hình NST đối tượng sảy thai, TCL 24 3.4 Mối liên quan tính dị hình NST với bất thường sinh sản 3.4.1 Tỷ lệ chung tính dị hình NST nhóm bất thường sinh sản nhóm so sánh Bảng 3.5: Tỷ lệ chung tính dị hình NST nhóm bất thường sinh sản nhóm so sánh Số trường hợp có tính dị hình Tỷ lệ (n) (%) Nhóm bất thường sinh sản 46 11,50 Nhóm so sánh 11 2,75 Khi phân tích 400 đối tượng có bất thường sinh sản ta thấy có 46 trường hợp có tính dị hình NST, chiếm 11,50%, 400 đối tượng nhóm so sánh NST thai chọc ối ta thấy tỷ lệ tính dị hình NST 2,75% Như tỷ lệ tính dị hình NST nhóm bất thường sinh sản cao so với nhóm so sánh (p = 0,0001) Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê 25 3.4.2 Tỷ lệ tính dị hình NST số NST nhóm bất thường sinh sản nhóm so sánh Biểu đồ 3.4: Tỷ lệ tính dị hình số NST nhóm bất thường sinh sản nhóm so sánh Theo biểu đồ ta thấy tỷ lệ tính dị hình NST dạng 1qh+ nhóm bất thường sinh sản cao so với nhóm so sánh, khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,0001) Tương tự với dạng 9qh+ biến đổi nhóm G khác biệt có ý nghĩa thống kê (p = 0,019 với 9qh+ p = 0,045 với biến đổi nhóm G) Các biến đổi dạng 16qh+ nhóm D nhóm bất thường sinh sản cao nhóm so sánh, nhiên khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê (p = 0,412 với 16qh+ p = 0,704 với biến đổi nhóm D) Dạng biến đổi Yqh+ hai nhóm có tỷ lệ 26 Chương BÀN LUẬN 4.1 Tỷ lệ chung tính dị hình NST nhóm bất thường sinh sản 4.1.1 Tỷ lệ chung tính dị hình NST Trong nghiên cứu chúng tơi 400 đối tượng có bất thường sinh sản sảy thai, TCL, vô sinh có 46 trường hợp có tính dị hình NST, chiếm 11,5% So sánh tỷ lệ tính dị hình NST với tác giả khác nghiên cứu đối tượng bất thường sinh sản: Bảng 4.1: Tỷ lệ tính dị hình NST số nghiên cứu Tác giả Feride Iffet Sahin et al Hemlata Purandare et al Mierla D et al Boronova et al Yaminim Sharad Pokale Nguyễn Thị Hồng Huê Năm nghiên cứu 2008 2011 2012 2015 2015 2016 Tỷ lệ (%) 6,52 12,95 6,74 10,02 13 11,5 Như số nghiên cứu tác giả khác tính dị hình NST đối tượng có bất thường sinh sản tỷ lệ dao động quanh khoảng 10% Kết nghiên cứu nằm khoảng tỷ lệ 11,5% Chúng tơi nghiên cứu ba đối tượng bất thường sinh sản sảy thai, TCL vơ sinh, cịn tác giả Feride Iffet Sahin cộng nghiên cứu đối tượng vơ sinh tỷ lệ tính dị hình NST 6,52% [23] thấp kết Nghiên cứu tác giả Hemlata Purandare (2011) cộng [20] tác giả Yaminim Sharad Pokale (2015) [24] tỷ lệ tính dị hình NST cao nghiên cứu chúng tôi, tương ứng 12,95% 13% 27 Ngược lại, nghiên cứu Mierla D cộng (2012) [16] nghiên cứu Boronova cộng (2015) [3] cho tỷ lệ tính dị hình NST thấp so với kết nghiên cứu (6,74% 10,02%) Những khác biệt quần thể nghiên cứu khác có tỷ lệ dị hình NST khác Chính vậy, số liệu nghiên cứu khoa học tính dị hình NST quần thể người Việt Nam cần thiết có ý nghĩa Hai tác giả Feride Iffet Sahin (2008) [23] Mierla D (2012) [16] nghiên cứu đối tượng vô sinh cho kết tương đương (6,52% 6,74%) 4.1.2 Tỷ lệ tính dị hình NST theo giới nhóm bất thường sinh sản Trong nghiên cứu chúng tơi nhóm bất thường sinh sản gồm 400 đối tượng tỷ lệ tính dị hình NST nam 9,09% nữ 13,62% Như tỷ lệ tính dị hình NST nữ cao nam, nhiên khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê (p = 0,157) Theo nghiên cứu Sandesh Chopade (2012) cộng tỷ lệ tính dị hình NST nam 10%, cao nữ 8,12% [22] Còn theo tác giả H Akbas (2012) cộng tỷ lệ tính dị hình NST nam cao nữ (11,31% 5,43%), khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,05) [21] Như kết hai tác giả khác với kết nghiên cứu Một nghiên cứu khác tác giả Mexico Elva Cortest Gutierrez (2009) 316 đối tượng chẩn đốn lâm sàng có tiền sử sảy thai liên tiếp quý đầu gồm 158 nam 158 nữ, nhận thấy tỷ lệ tính dị hình NST nữ cao nam (21,52% 16,46%) [25], tương tự với kết nghiên cứu Tuy nhiên so sánh tính dị hình NST hai giới, tác giả không so sánh biến đổi NST Y nữ khơng có NST Nghiên cứu chúng tơi có trường hợp có biến đổi NST Y, đưa vào so sánh 28 Như theo kết nghiên cứu số tác giả khác tỷ lệ tính dị hình NST theo giới cho kết chưa thống nhất, chưa nhận thấy khác biệt có ý nghĩa Điều số lượng mẫu nghiên cứu khác nhau, nghiên cứu đối tượng khác nghiên cứu cần tìm hiểu kỹ mối liên quan tính dị hình NST với giới tính nghiên cứu với cỡ mẫu lớn 4.1.3 Mức độ ảnh hưởng tính dị hình NST tới bất thường sinh sản Trong nghiên cứu chúng tơi có 46 trường hợp có tính dị hình NST, 33 trường hợp có tiền sử liên quan tới sảy thai, TCL 13 trường hợp vô sinh Ở 33 trường hợp sảy thai, TCL nhận thấy có 75,76% trường hợp vừa sảy thai vừa TCL số lần sảy thai, TCL từ hai lần trở lên, cao nhiều so với nhóm cịn lại có sảy thai, có TCL số lần Như tính dị hình NST có mối liên quan tới mức độ nặng bất thường sinh sản nói Theo tác giả Sahin cộng (2008) nghiên cứu đối tượng vơ sinh tất trường hợp có tính dị hình NST có số lượng tinh trùng thấp khơng có tinh trùng [2] Cịn theo tác giả Hemlata Purandare (2011) cộng nghiên cứu đối tượng có tiền sử sản khoa bất thường nhận thấy trường hợp có tính dị hình NST dạng 1qh+ 80% sảy thai ba tháng đầu có 20% sảy thai ba tháng giữa, cịn với tính dị hình NST 16 100% sảy thai sớm ba tháng đầu [20] Như theo nghiên cứu số tác giả khác mức độ ảnh hưởng tính dị hình NST bất thường sinh sản nhận thấy trường hợp có tính dị hình NST có mức độ ảnh hưởng nặng nề tới sảy thai, TCL hay vô sinh so với trường hợp khơng có tính dị hình Cần nhiều nghiên cứu để đánh giá mối liên quan 29 4.1.4 Tỷ lệ tính dị hình NST số NST nhóm bất thường sinh sản Nghiên cứu đánh giá tính dị hình số NST NST 1, 9, 16, Y, nhóm D, G Đây số NST hay xảy biến đổi vùng dị nhiễm sắc, báo cáo nhiều nghiên cứu khác Chúng nhận thấy biến đổi NST số chiếm tỷ lệ cao 46,81%, tương tự công bố tác giả Hemlata Purandare (2012) cộng [20] Yamini Sharad Pokale (2015) cộng [24] dạng 1qh+ chiếm tỷ lệ cao nhóm có tiền sử sản khoa bất thường, tương ứng 17,54% 23,07% Ở nghiên cứu chúng tơi, biến đổi NST số có dạng 1qh+ Còn theo nghiên cứu Boronova (2015) cộng biến đổi NST dạng 1qh+ cịn có dạng 1qh- [3] Theo sau biến đổi NST số biến đổi NST số 9, chiếm 26,09% tổng số trường hợp có tính dị hình NST, có dạng biến đổi 9qh+ Tương tự kết nghiên cứu tác giả Madon (2005) [14] hay tác giả Akbas (2012) [21] biến đổi dị hình NST số có dạng 9qh+ Cịn theo nghiên cứu số tác giả khác Nadezda Kosyakova (2013) [19], Antonin Sipek Jr (2014) ngồi dạng biến đổi 9qh+ cịn có dạng biến đổi khác 9qh-, 9ph+, 9ph- [26] Ngồi tỷ lệ tính dị hình NST số NST khác NST Y, nhóm D nhóm G nghiên cứu chúng tơi có tỷ lệ tính dị hình thấp NST NST nói trên, trình bày cụ thể biểu đổ 3.2 Nghiên cứu chúng tơi gồm có ba dạng biến đổi tính dị hình NST qh+, ps+ pstk+ Trong dạng biến đổi qh+ chiếm tỷ lệ cao (82,98%), ps+ (12,76%) pstk+ (11,77%) Nghiên cứu Hemlata Purandare (2011) [20] Y Hong (2011) cộng [18] tương tự với kết nghiên cứu có tỷ lệ qh+ cao nhất, 30 tương ứng 40,35% 71,32% 4.2 So sánh tính dị hình NST nhóm bất thường sinh sản nhóm so sánh Trong nghiên cứu mình, nhóm bất thường sinh sản gồm 400 đối tượng xác định tỷ lệ tính dị hình NST 11,5% Trong nhóm so sánh gồm 400 NST thai chẩn đốn trước sinh tỷ lệ tính dị hình NST 2,75% Như tỷ lệ tính dị hình NST nhóm bất thường sinh sản cao nhóm so sánh (p = 0,0001) Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê Hemlata Purandare (2011) cộng nghiên cứu hai nhóm nhóm có tiền sử sản khoa bất thường nhóm so sánh khác nhận thấy tỷ lệ tính dị hình NST nhóm tiền sử sản khoa bất thường (12,95%) cao so với nhóm so sánh (3,5%) (p < 0,001) [20] Nghiên cứu tác giả Pokale (2015) [24] Akbas (2012) cộng [21] tỷ lệ tính dị hình NST nhóm bất thường sinh sản cao nhóm so sánh (p < 0,05) Khi nghiên cứu đối tượng vô sinh, tác giả Sahin (2008) cộng xác định tỷ lệ tính dị hình NST 6,52%, tỷ lệ tính dị hình NST nhóm so sánh thấp nhóm đối tượng vơ sinh nói (1,77%) Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,0001) [23] Một nghiên cứu khác Boronova (2015) cộng nghiên cứu tính dị hình NST phụ nữ bất thường sinh sản Slovak tỷ lệ tính dị hình NST 10,02%, cao nhóm so sánh phụ nữ khả sinh sản bình thường (3,15%) [3] Nghiên cứu Antonin Sipek Jr (2014) cộng có khác biệt tỷ lệ tính dị hình NST nhóm bất thường sinh sản so với nhóm bào thai khỏe mạnh (p = 0,006) [26] Như giống kết nghiên cứu chúng tôi, theo tác giả khác nghiên cứu tính dị hình NST đối tượng có bất thường 31 sinh sản cao so với nhóm so sánh khác biệt có ý nghĩa thống kê Từ gợi ý có mối liên quan tính dị hình NST với bất thường sinh sản Trong nghiên cứu chúng tôi, biến đổi khối dị nhiễm sắc nhánh dài q NST 1, 9, 16, Y chiếm tỷ lệ cao (82,98%) Tăng kích thước nhánh dài NST 1, 9, 16 dạng biến đổi thường gặp Sự biến đổi gây biểu lâm sàng có tăng lên DNA có trình tự lặp lại [24] Các vùng dị nhiễm sắc chứa khối lượng đáng kể DNA có trình tự lặp lại, DNA có trình tự lặp lại vùng dị nhiễm sắc không đồng Các biến đổi vùng dị nhiễm sắc gọi tính dị hình NST bao gồm biến đổi hình thái, kích thước vị trí khối dị nhiễm sắc, làm tăng nguy không phân ly NST trình giảm phân [24] Chất dị nhiễm sắc đóng vai trị thiết yếu di chuyển NST phân bào giảm nhiễm gắn kết chromatid chị em [21].Như có biến đổi vùng dị nhiễm sắc dẫn tới sai sót q trình phân bào, từ dẫn tới bất thường sinh sản Sự biến đổi vùng dị nhiễm sắc khơng phải hồn tồn vơ hại cần tiếp tục nghiên cứu [21] Trong nghiên cứu chúng tơi phân tích tính dị hình số NST hầu hết nhận thấy tỷ lệ tính dị hình nhóm bất thường sinh sản cao nhóm chứng Với dạng biến đổi 1qh+, 9qh+ nhóm G có khác biệt hai nhóm khác biệt có ý nghĩa thống kê ( p < 0,0001 với 1qh+, p = 0,019 với 9qh+ p = 0,045 với nhóm G) Cũng có khác biệt hai nhóm dạng biến đổi 16qh+ nhóm D khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê ( p > 0,05) Cịn dạng biến đổi cịn lại Yqh+ có tỷ lệ tính dị hình ngang hai nhóm Nghiên cứu tác giả Mierla D (2012) cộng đối tượng vơ sinh Romania có so sánh với NST nhóm thai 32 nhi khỏe mạnh cho tỷ lệ tính dị hình NST dạng 1qh+, 9qh+, Yqh+, 15ps+, 21ps+ nhóm vơ sinh cao nhóm thai nhi khỏe mạnh [16] Tác giả H Akbas (2012) cộng cho kết tương tự [21] Như với kết nghiên cứu nhiều tác giả khác nhận thấy nhóm đối tượng có bất thường sinh sản có tỷ lệ tính dị hình NST cao so với nhóm đối tượng bình thường khác Hệ thống danh pháp quốc tế di truyền người (ISCN) cho biến đổi vùng dị nhiễm sắc bình thường, nghiên với nghiên cứu gần cần xem xét nghiên cứu kỹ để đánh giá vai trò ảnh hưởng biến đổi với bất thường sinh sản 33 KẾT LUẬN Tỷ lệ tính dị hình số NST nhóm bất thường sinh sản - Trong 400 đối tượng nghiên cứu có bất thường sinh sản có 46 trường hợp có tính dị hình NST, chiếm 11,5%, có 45 trường hợp có biến đổi NST trường hợp biến đổi hai NST - Tỷ lệ tính dị hình NST nam 9,09% nữ 13,62% (p = 0,157) - Trong 46 trường hợp có tính dị hình NST, sảy thai chiếm 21,74%, TCL chiếm 30,43%, sảy thai kết hợp TCL 19,57% vô sinh chiếm 28,26% - Biến đổi dạng qh+ chiếm tỷ lệ cao 82,98%, tiếp ps+ 12,76% pstk+ 4,26% Ở NST tỷ lệ tính dị hình cụ thể sau: 1qh+ 5,5%, 9qh+ 3%, 16qh+ 1%, Yqh+ 0,25%, nhóm D 1% nhóm G 1% So sánh tính dị hình NST nhóm bất thường sinh sản nhóm thai chẩn đốn trước sinh - Tỷ lệ tính dị hình NST nhóm bất thường sinh sản 11,5% cao so với nhóm thai chẩn đoán trước sinh (2,75%) (p < 0,0001) - Tỷ lệ biến đổi dạng 1qh+, 9qh+, 16qh+, nhóm D, G nhóm bất thường sinh sản cao nhóm thai chẩn đốn trước sinh Biến đổi Yqh+ có tỷ lệ hai nhóm - Dị hình NST làm gia tăng tỷ lệ sảy thai, thai chết lưu, vô sinh 34 KIẾN NGHỊ - Cần có nhiều nghiên cứu với cỡ mẫu lớn để đánh giá mối liên quan tính dị hình NST với bất thường sinh sản: sảy thai, thai chết lưu, vô sinh - Cần lưu ý phát tính dị hình NST đối tượng sảy thai, thai chết lưu, vơ sinh để có biện pháp điều trị nhằm làm ổn định NST TÀI LIỆU THAM KHẢO Herman E Wyandt and Vijay S Tonk (2011), Introdution, Human Chromosome variation: Heteromorphism and Polymorphism, tr 3-4 M K Bhasin (2005), Human Population Cytogenetics: A review Int J Hum Genet, 5(2): 83-152 Boronova, J Bernasovska, G Kacanova, et al (2015), Heterochromatin variants in Slovak women with reproductive failure, Int J Hum Genet, 15(1): 1-5 (2015) Bộ môn Y sinh học - Di truyền trường đại học Y Hà Nội (2010), Di truyền y học, NXB Giáo dục Việt Nam, tr 24-31 Trịnh Văn Bảo (2010), Đột biến nhiễm sắc thể, Sinh học, NXB giáo dục, tr 156-166 Nguyễn Đức Hinh (2007), Thai chết lưu tử cung, Bài giảng sản phụ khoa, Tập 1, NXB Y học, tr 160-167 Bùi Văn Tám (2012), Nhận xét thai chết lưu tử cung Viện bảo vệ bà mẹ sức khỏe sơ sinh hai năm 2010-2011, Luận văn tốt nghiệp bác sĩ chuyên khoa II, Đại học Y Hà Nội Vũ Nhật Thăng (2007), Sảy thai, Bài giảng sản phụ khoa, Tập 1, NXB Y học, tr 107-110 Nguyễn Khắc Liêu (2007), Đại cương vô sinh, Bài giảng sản phụ khoa, Tập 1, NXB Y học, tr 301-302 10 Shankas M et al (2002), Assessment of stillbirth risk and associated risk facors in a tertiary hospital, J Obstet Gynaecol 22(1), tr 34-38 11 Elgin and S C (1996), Heterochromatin and gene regulation in Drosophila,Current Opinion in Genetics & Development (2): 193–202 12 Troje et al(2007), Facultative Heterochromatin: Is there a Distinctive Molecular Signature, Molecular Cell Review, DOI 10.1016/j.molcel.2007.09.011 13 Lohe et al (1993), Mapping simple repeated DNA sequences in heterochromatin of Drosophila melanogaster, Genetics, 134(4), 1149-1174 14 Prochi F Madon, Arundhati S Athalye and Firuza R Parikh (2005), Polymorphic variants on chromosomes probably play a signifi cant role in infertility, Reproductive BioMedicine, 11(6), 726–732 15 Grewal and Songtao Jia (2007), Heterochromatin revisited Nature Reviews Genetics 8, 35 (January 2007) | doi:10.1038/nrg2008 16 Mierla D and Stoian V (2012), Chromosome polymorphism involved in preproductive failure the Romanian population, BJMG 15/2, 23-28 17 Herman E Wyandt and Vijay S Tonk (2011), Chromosome Heteromorphism, Human chromosome variation: Heteromorphism and Polymorphism, tr 18 Y Hong, Y.-W Zhou, J Tao et al (2011), Do polymorphic variants of chromosome affect the outcome of in vitro fertilization and embryo transfer treatment, Human Peproduction, 26(4), 933-940 19 Nedezda Kosyakova, Ani Grigorian, Thomass Liehr et al (2013), Heteromorphic variants of chromosome, Molecular cytogenetics, 6:14 20 Hemlata Purandare, Frenandes, Desmukh et al (2011), Heterochromatic Variations and Pregnancy Losses in Human, Int J Hum Genet, 11(3): 167-175 21 H Akbas, H Isi, D Oral et al (2012), Chromosome heteromorphism are more frequent in couples with recurrent abortions, Genetics and Molecular Research 22 Sandesh Chopade, Chopade DK, Harish Harde et al (2012), Impact of Chromosomal Heteromorphisms on Recurrent Miscarriages, Human Genetics and Embryology, 2:1 23 Feride Iffet Sahin, Zerrin Yilmaz, Yuregin et al (2008), Chromosome heteromorphisms: an impact on infertility, J Assist Reprod Genet 25: 191-195 24 Yamini Sharad Pokale (2015), Does a Heterochromatic variant affect the Human Reproductive outcome, Research Journal of Recent Sciences, ( IYSC - 2015 ), 108 - 113 25 Elva Cortes Gutierrez (2009), Chromosomal abnormalities and polymorphic variant in couples with repeated miscarriage in Mexico, Reproductive BioMedicine Online, 18(4), 543 - 548 26 Antonin Sipek Jr (2014), Heterochromatin variant in human karotypes: a possible association with reproductive failure, Reproductive biomedicine online, 3.02 DOI: 10.1016 ... ? ?Phân tích tính dị hình số nhiễm sắc thể đối tượng bất thường sinh sản? ?? với mục tiêu: Xác định tỷ lệ tính dị hình số NST nhóm đối tượng bất thường sinh sản So sánh tính dị hình NST nhóm bất thường. .. tính dị hình số NST nhóm bất thường sinh sản 3.1.1 Tỷ lệ chung tính dị hình NST Bảng 3.1: Tỷ lệ chung tính dị hình NST nhóm bất thường sinh sản Tính dị hình NST Có tính dị hình NST Khơng có tính. .. 3.2 Tỷ lệ tính dị hình số NST nhóm bất thường sinh sản 3.2.1 Tính dị hình NST 1, 9, 16 nhóm bất thường sinh sản 3.2.1.1 NST số Ở nhóm có bất thường sinh sản, trường hợp có tính dị hình NST biến