Bài viết nghiên cứu phân tích CEA kết hợp với CYFRA21-1 và NSE cho phép phân biệt chính xác giữa người khỏe mạnh và BN UTP. Phương pháp đa marker không xâm lấn này cần được nghiên cứu thêm để đánh giá vai trò tiềm năng của nó trong chẩn đoán hoặc sàng lọc các đối tượng nghi ngờ UTP.
TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 8-2014 ĐÁNH GIÁ GIÁ TRỊ CỦA CÁC MARKER CEA, CYFRA21-1 VÀ NSE TRONG MÁU NGOẠI VI ĐỂ CHẨN ĐOÁN UNG THƢ PHỔI Hồ Văn Sơn*; Nguyễn Hồng Sơn* TÓM TẮT Sử dụng test khơng xâm lấn để chẩn đốn sớm ung thư phổi (UTP) giúp giảm số bệnh nhân (BN) chẩn đoán bệnh phát triển, yếu tố làm tiên lượng bệnh xấu Chúng phân tích độ xác nhóm marker máu ngoại vi chẩn đoán UTP Phương pháp: 100 người cho khỏe mạnh 126 BN bị UTP tham gia vào nghiên cứu Các marker CEA, CYFRA 21-1, NSE xác định kỹ thuật điện hóa phát quang Kết quả: CEA, CYFRA21-1 BN UTP cao đáng kể so với người cho khỏe mạnh (p < 0,0001, p < 0,0001) tương ứng CEA kết hợp với CYFRA21-1 cho diện tích đường cong ROC 0,89%, với độ nhạy độ đặc hiệu 85% Kết luận: phân tích CEA kết hợp với CYFRA21-1 NSE cho phép phân biệt xác người khỏe mạnh BN UTP Phương pháp đa marker không xâm lấn cần nghiên cứu thêm để đánh giá vai trò tiềm chẩn đốn sàng lọc đối tượng nghi ngờ UTP * Từ khóa: Ung thư phổi; Máu ngoại vi; Marker CEA; CYRA21-1; NSE EVALUATION OF VALUE OF CEA, CYRA21-1 AND NSE IN PERIPHERAL BLOOD IN DIGNOSIS OF LUNG CANCER SUMMARY Background: Using non-invasive test in early detection of lung cancer could reduce the number of patients diangosed with advanced disease, a factor associated with a poor prognosis We analysed the diagnostic accuracy of a panel of peripheral blood markers in detecting lung cancer Method: 100 healthy donors and 126 lung cancer patients enrolled into this study Tumor marker CEA, CYFRA 21-1, NSE were evaluated using a chemiluminescence method Result: CEA, CYFRA21-1, NSE levels were significantly higher in lung cancer patients than in healthy donors (p < 0.001, p < 0.001 respectively) CEA in combination with CYFRA21-1 gave an area under the ROC curve of 0.89, with sensitivity and specificity over 85% Conclusion: CEA analysis combined with CYFRA21-1 determination appears to accurately differentiate healthy donors and lung cancer patients This non-invasive multimarker approach deserves further research to assess its potenital role in the diagnosis or screening of subjects with suspected lung cancer * Key words: Lung cancer; Peripheral blood; Marker CEA; CYRA21-1; NSE * Bệnh viện Quân y 175 Người phản hồi (Corresponding): Hồ Văn Sơn (hoson1967@gmail.com) Ngày nhận bài: 21/07/2014; Ngày phản biện đánh giá báo: 20/09/2014 Ngày báo đăng: 29/09/2014 71 TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 8-2014 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư phổi nguyên nhân hàng đầu gây tử vong ung thư phạm vi tồn cầu Trong đó, UTP khơng tế bào nhỏ (UTPKTBN) chiếm khoảng 85% trường hợp [6, 8] Tỷ lệ sống năm khoàng 16% BN chẩn đoán giai đoạn cuối so với 70 - 90% bệnh chẩn đoán điều trị giai đoạn sớm [1, 2] Vì vậy, xác định sớm UTP chiến lược nhiều triển vọng để giảm tỷ lệ tử vong bệnh Test không xâm lấn tiến hành máu ngoại vi có ứng dụng tiềm năng: thứ nhất, sử dụng phương pháp sàng lọc sơ để chọn đối tượng có nguy cao UTPKTBN Thứ hai, giúp phân biệt bệnh ác tính lành tính đối tượng có hình ảnh u cục CT Người ta chứng minh: CEA CYFRA 21-1, NSE có giá trị cao chẩn đốn UTP [3, 4, 5] Để tìm hiểu độ xác chẩn đoán CEA, CYFRA21-1, NSE BN UTP, thực đề tài nhằm: - Khảo sát nồng độ CEA,CYFRA21-1 NSE người bình thường BN UTP - Đánh giá độ nhạy, độ đặc hiệu độ xác marker BN UTP ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tƣợng nghiên cứu 126 BN chẩn đoán xác định tổ chức học tế bào học UTP Khoa Ung thư Phổi, Bệnh viện Lao phổi Phạm Ngọc Thạch, TP Hồ Chí Minh Trung tâm Ung bướu Bệnh viện Qu©n y 72 175 từ 11 - 2011 đến 11 - 2013, BN đồng ý tham gia vào nghiên cứu Nhóm đối chứng bao gồm 100 người cho khỏe mạnh tuyển từ đối tượng khám sức khỏe định kỳ Bệnh viện Quân y 175, thời gian Cả người cho khỏe mạnh BN khơng có tiền sử bệnh lý ác tính trước Các mẫu máu lấy sau có cam kết đồng ý tham gia BN Phƣơng pháp nghiên cứu Mô tả cắt ngang * Lấy mẫu xét nghiệm: Lấy ml máu ngoại vi từ nhóm chứng nhóm bệnh vào ống nghiệm khơng có chất chống đông, để đông tự nhiên nhiệt độ phòng 15 phút quay ly tâm tốc độ 3.000 vòng/phút/5 phút Tách huyết tương, loại bỏ thành phần máu hữu hình Đo nồng độ marker máy miễn dịch tự động ELECSYS 2010 hóa chất Hãng Roche Diagnostics * Phân tích thống kê: Sử dụng giá trị trung bình để so sánh nồng độ marker hai nhóm nghiên cứu Tính độ nhạy, độ đặc hiệu dựa giá trị marker nhóm - Độ nhạy (Se): Se = - Độ đặc hiệu (Sp): Sp = % % Trong đó: a: dương tính thật; b: dương tính giả; c: âm tính giả; d: âm tính thật Chúng tơi xem test âm tính tất marker giá trị ngưỡng tương TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 8-2014 đối chúng dương tính có marker giá trị ngưỡng tương đối Độ phù hợp chẩn đoán độc lập marker xem biến liên tục phân tích mơ hình hồi quy logistic, đó, logarit tự nhiên nồng độ marker xem biến dự báo tình trạng ung thư (bệnh/chứng) xem biến kết nhị phân Sử dụng giá trị dự báo tuyến tính logit thu từ mơ hình đa biến sau thủ tục bước (thủ tục đưa vào-loại ra) test chẩn đoán mà đường cong ROC tính tốn Các giá trị p < 0,05 coi có ý nghĩa thống kê Tất giá trị p dựa kiểm định chiều, phân tích thống kê thực phần mềm thống kê SAS phiên 9.1 (SAS Institute) KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN Đặc điểm nhóm nghiên cứu * Tuổi giới nhóm nghiên cứu: Bảng 1: Kết phân bố tuổi giới Nhãm Ti Giíi Nhóm người bình thường 59,79 ± 10,86 3/1 Nhóm UTP 61,23 ± 9,30 3/2 0,452 0,163 p Cả nhóm > 50 tuổi, nam nhiều nữ, khơng khác biệt tuổi giới nhóm nghiên cứu Điều phù hợp với nhiều nghiên cứu nước: UTP thường gặp người > 60 tuổi, nam gặp nhiều nữ [1, 3] 73 * Đặc điểm phân bố giai đoạn mô bệnh học: Bảng 2: Phân bố giai đoạn mụ bnh hc nhúm nghiờn cu đặc điểm mô bƯnh häc Sè l-ỵng BN (n = 126) Tû lƯ Ung thư biểu mô tuyến 48 38,1% Ung thư biểu mô tế bào vảy 44 34,9% Ung thư tế bào vảy 3% Khác 30 24% Giai đoạn (TNM) I 11 9% II 26 20,6% III 42 33,3% IV 47 37,3% Trong nghiên cứu này, ung thư biểu mô tuyến ung thư tế bào gai (vảy) thường gặp (70%), UTP tế bào nhỏ chiếm tỷ lệ thấp, ung thư hỗn hợp < 25% Kết phù hợp với nghiên cứu trước nước như: Nguyễn Hữu Lân (2010), Nguyễn Minh Hải (2010), Giovanela CS (1998) Về xếp loại giai đoạn bệnh, tỷ lệ BN phát giai đoạn I thấp nhất, cao giai đoạn IV Chứng tỏ BN khám phát giai đoạn muộn Do đó, việc điều trị nhằm giảm tỷ lệ tử vong nâng cao chất lượng sống cho BN gặp nhiều khó khăn Đây vấn đề thiết khó khăn cho giảm tỷ lệ tử vong UTP [1, 2, 7] Nồng độ marker CEA, CYFRA21-1, NSE UTP * Kết định lượng nồng độ CEA, Cyfra 21-1, NSE huyết thanh: TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 8-2014 Bảng 3: Nồng độ trung bình CEA, CYFRA21-1 NSE huyết Nång ®é Marker nhất, điều phù hợp với nghiên cứu marker UTP phù hợp với nhiều nghiên cứu nước CEA (ng/ml) CYFRA21-1 (ng/ml) NSE (ng/ml) Độ nhạy, độ đặc hiệu kết hợp dấu ấn Nhóm người bình thường 2,51 ± 1,02 3,38 ± 1,63 13,35 ± 5,56 Nhóm UTP 9,67 ± 4,46 13,38 ± 5,35 74,53 ± 11,74 < 0,05 < 0,05 < 0,05 Trong 126 BN UTP, 103 BN có tăng marker CEA + CYFRA21-1 + NSE, 99 BN tăng CEA + CYFRA21-1, 96 BN tăng CYFRA21-1 + NSE 88 BN tăng NSE + CEA Nhãm nghiªn cøu p Tất marker nghiên cứu cao đáng kể nhóm BN UTPKTBN so với nhóm chứng khỏe mạnh Các giá trị trung bình CEA CYFRA21-1 khác biệt có ý nghĩa thống kê nhóm Khơng có maker liên quan với giới, tuổi Kết phù hợp với nghiên cứu trước Tuy nhiên nghiên cứu này, giá trị marker CEA,CYFRA21-1, NSE nhóm UTP thấp nghiên cứu Nguyễn Minh Hải, Nguyễn Hữu Lân…, cho khác biệt BN giai đoạn I-II, nghiên cứu khác chủ yếu giai đoạn III-IV Bảng 4: Độ nhạy, độ đặc hiệu CEA, CYFRA 21-1, NSE Dấu ấn Giá trị CEA Cyfra Dấu ấn CEA + CYFRA + NSE CEA + CYFRA CEA + NSE CYFRA + NSE Se (%) 93% 89% 78% 86% Sp (%) 97% 88% 75% 81% Giá trị B marker CEA + CYFRA + NSE có độ nhạy, độ đặc hiệu cao nhất, sau giá trị tương quan CEA + CYFRA CYFRA + NSE, cuối CEA + NSE Chúng tơi phân tích mối liên quan marker khác nhau; NSE không liên quan với marker khác Chỉ thấy mối liên quan đáng kể CEA CYFRA21-1 (rs = 0,318, p = 0,003) NSE Se (%) 77/126 (61%) 104/126 (83%) 79/126 (63%) Sp (%) 71/100 (71%) 87/100 (87%) 65/100 (65%) CYFRA21-1 có độ nhạy độ đặc hiệu cao (83% 87%), CEA đạt độ nhạy 61% độ đặc hiệu 71% Còn NSE đạt độ nhạy độ đặc hiệu thấp 74 Bảng 5: Độ nhạy, độ đặc hiệu kết hợp dấu ấn * Độ xác thực dấu ấn sinh học chẩn đoán UTP: Sử dụng cách tính diện tích đường cong để xác định độ xác chẩn đốn marker khác cho thấy diện tích đường cong ROC (AUC) 0,90 (0,86 - 0,95) CYFRA21-1, 0,78 (0,71 - 0,84) CEA, 0,68 (0,60 - 0,76) NSE TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 8-2014 CEA CYFRA 21-1 Độ nhạy Độ nhạy Độ đặc hiệu Độ đặc hiệu NSE Độ nhạy Độ đặc hiệu Hình 1: Biểu đồ đường cong ROC diện tích đường cong (AUC) marker CYFRA21-1, CEA NSE Hondenrieder S CS (2010) nghiên cứu 181 BN, đó, 53 BN bị UTP tế bào nhỏ, 128 BN bị UTPKTBN, tác giả nhận thấy: độ xác thực NSE UTP tÕ bµo nhỏ lờn n 93,9%, cũn UTPKTBN độ xác thực CYFR21-1 88,2%, NSE 86,4% CEA 82,9% (dựa tính diện tích AUC đường cong ROC) Theo Zaleska M CS (2010), UTP ë giai đoạn IIIB IV, ngưỡng CYFRA21-1 > 10 ng/ml NSE > 20 ng/ml có ý nghĩa chẩn đốn, lúc độ xác thực xét nghiệm BN UTP > 90% [5, 7, 8] KẾT LUẬN Nghiên cứu marker CEA, CYFRA21-1 NSE 100 BN UTP, nhận thấy: - Nồng độ marker CEA, CYFRA21-1, NSE BN UTP là: 9,67 ± 4,46, 75 13,38 ± 5,35, 74,53 ± 11,74 ng/ml Có khác biệt rõ rệt nhóm chứng nhóm bệnh (p < 0,01) - Giá trị chẩn đốn marker: CYFRA21-1 có giá trị độ nhạy, độ đặc hiệu cao (83 87%), CEA: 61% 71%, NSE: 63% 65% TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 8-2014 - Kết hợp phức hợp CEA, CYFRA21-1 NSE cho giá trị chẩn đoán cao nhất: độ nhạy, độ đặc hiệu > 90% - Độ xác marker CYFRA21-1 UTP khoảng 90%, CEA 78% NSE 68% TÀI LIỆU THAM KHẢO Ando S, Kimura H, Iwai N, et al Optimal combination of seven tumour markers in prediction of advanced stage at first examination of patients with non-small cell lung cancer Anticancer Res 2001, 21 (4B), pp.3085-3092 Barlesi F, Gimenez C, Torre J.P, et al Prognostic value of combination of Cyfra 21-1, CEA and NSE in patients with advanced nonsmall cell lung cancer Respir Med 2004, 98 (4), pp.357-362 Bates J, Rutheford R, Divilly M et al Clinical value of CYFRA 21-1, carcinoembrynoic antigen and tissue polypeptide antigen im diagnosis of lung cancer Eur Respir J 1997, 10, pp.2535-2538 76 Chen F, Luo X, Zhang J et al Elevated serum levels of TPS and CYFRA 21-1 predict poor prognosis in advanced non-small-cell lung cancer patients treated with gefitinib Journal Medical Oncology 2009, 13 (2), pp.1-4 Devine P.L, Yarker J.Y, Fong K.m, et al Serum markers CASA, CEA, CYFRA 21-1, MSA, NSE, TPA and TPS in lung cancer Int J Oncol 1994, 4, pp.1129-1135 Ferrigno D, Buccheri G, Giordano C Neuron-specific enolase is an effective tumour marker in non-small cell lung cancer Lung Cancer 2003, 32 (1), pp.65-74 Foa P, Fornier M, Meceli R et al Tumour markers CEA, NSE, SCC, TPA and Cyfra 21-1 in resectable non-small cell lung cancer Anticancer Res 1999, 19, pp.3613-3618 Foa P, Fornier M, Miceli R Tumormarkers CEA, NSE, SCC, TPA and CYFRA21-1 in resectable non-small cell lung cancer 2006, Jul-Aug, 19 (4C), pp.3215-3218 Trial Ann- Oncol 11, pp.799-805 ... [3, 4, 5] Để tìm hiểu độ xác chẩn đoán CEA, CYFRA21-1, NSE BN UTP, thực đề tài nhằm: - Khảo sát nồng độ CEA ,CYFRA21-1 NSE người bình thư ng BN UTP - Đánh giá độ nhạy, độ đặc hiệu độ xác marker BN... Giá trị chẩn đốn marker: CYFRA21-1 có giá trị độ nhạy, độ đặc hiệu cao (83 87%), CEA: 61% 71%, NSE: 63% 65% TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 8-2014 - Kết hợp phức hợp CEA, CYFRA21-1 NSE cho giá. .. Các giá trị trung bình CEA CYFRA21-1 khác biệt có ý nghĩa thống kê nhóm Khơng có maker liên quan với giới, tuổi Kết phù hợp với nghiên cứu trước Tuy nhiên nghiên cứu này, giá trị marker CEA ,CYFRA21-1,