Luận án Nghiên cứu tác dụng điều trị của thuốc HT trên thực nghiệm và bệnh nhân đái tháo đường Typ 2 được thực hiện với các mục tiêu: nghiên cứu độc tính và đánh giá tác dụng hạ glucose huyết của thuốc HT trên động vật thực nghiệm, nghiên cứu tác dụng hạ glucose huyết của thuốc HT trên lâm sàng, so sánh với một thuốc tân dược. Mời các bạn cùng tham khảo.
1 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG VIỆN Y HỌC CỔ TRUYỀN QUÂN ĐỘI LÊ HỒNG TUYẾN NGHIÊN CỨU TÁC DỤNG ĐIỀU TRỊ CỦA THUỐC HT TRÊN THỰC NGHIỆM VÀ BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYP 2 Chuyên ngành : Y học cổ truyền Mã số : 62720201 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: 1. PGS.TS. NGUYỄN MINH HÀ 2. TS. ĐỖ THỊ MINH THÌN HÀ NỘI 2016 LỜI CẢM ƠN Để hồn thành luận án này, tơi xin chân thành cảm ơn: - Đảng uỷ, Ban Giám đốc Viện Y học cổ truyền Qn đội đã tạo điều kiện và giúp đỡ tơi trong q trình học tập và làm luận án - Trung tâm Huấn luyện và Đào tạo, Phòng Kế hoạch Tổng hợp, Khoa Nghiên cứu thực nghiệm, Khoa Dược, Khoa A2 , Khoa A1, Khoa A30, Khoa A10, Khoa Khám bệnh Viện Y học cổ truyền Qn đội. Bộ mơn Dược lý, Thư viện Trường Đại học Y Hà Nội đã cho phép và tạo điều kiện thuận lợi cho tơi trong q trình học tập và nghiên cứu - Giáo sư Tiến sĩ Thái Hồng Quang, Giáo sư Tiến sĩ Phạm Thanh Kỳ, Giáo sư Hồng Bảo Châu, Giáo sư Tiến sĩ Nguyễn Nhược Kim, Phó Giáo sư Tiến sĩ Nguyễn Trọng Thơng, Phó Giáo sư Tiến sĩ Chu Quốc Trường, Phó Giáo sư Tiến sĩ Hồng Trung Vinh, Phó Giáo sư Tiến sĩ Nguyễn Văn Hồng, Phó Giáo sư Tiến sĩ Nguyễn Trần Giáng Hương, PGS.TS. Đỗ Thị Phương, PGS.TS. Vũ Bích Nga, Phó Giáo sư Tiến sĩ Phạm Viết Dự, Phó Giáo sư Tiến sĩ Phan Anh Tuấn, Tiến sĩ Phạm Xn Phong, Tiến sĩ Phạm Bá Tuyến là những người thầy đã trang bị cho tơi kiến thức chun ngành, giúp đỡ tơi hồn thiện luận án và động viên tơi trong thời gian học tập và nghiên cứu - Các Thầy Cơ trong Hội đồng chấm luận án đã đóng góp cho tơi những ý kiến q báu trong q trình hồn thành luận án - Tơi bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới Phó Giáo sư Tiến sĩ Nguyễn Minh Hà, Tiến sĩ Đỗ Thị Minh Thìn, là những người thầy dành nhiều thời gian, tâm sức, trực tiếp hướng dẫn tơi nghiên cứu và hồn thành luận án - Tơi xin cảm ơn chân thành tới các Thầy giáo, Cơ giáo, bạn bè đồng nghiệp, người thân và gia đình đã tận tình giúp đỡ, động viên, khích lệ tơi trong thời gian qua Bản Luận án này khơng thể tránh khỏi thiếu sót. Tơi rất mong nhận ý kiến đóng góp quý báu Thầy, Cô đồng nghiệp để bản luận án được hồn thiện hơn Xin trân trọng cảm ơn ! Hà Nội, ngày tháng năm 2016 Lê Hồng Tuyến LỜI CAM ĐOAN Tơi là Lê Hồng Tuyến, nghiên cứu sinh khóa 1 Viện Y học Cổ truyền Qn đội, chun ngành Y học cổ truyền, xin cam đoan: Đây là luận án do bản thân tơi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của Thầy hướng dẫn là PGS.TS. Nguyễn Minh Hà và TS. Đỗ Thị Minh Thìn Cơng trình này khơng trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào đã được cơng bố tại Việt Nam Các số liệu và thơng tin trong nghiên cứu là hồn tồn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận, kiểm tra số liệu và chấp thuận của cơ sở đào tạo Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm về những lời cam kết trên Hà Nội, ngày tháng năm 2016 Người viết cam đoan Lê Hồng Tuyến NHỮNG CHỮ VIẾT TẮT ADA : American Diabetes Association (Hiệp hội đái tháo đường Hoa Kỳ) ALT : Aspartate Amino Transferase AST : Alanin Amino Transferase BMI : Body Mass Index (Chỉ số trọng lượng cơ thể) BN : Bệnh nhân CS : Cộng sự DCCT : The Diabetes Control and Complications (Thử nghiệm về kiểm soát glucose huyết và biến chứng bệnh đái tháo đường) DĐVN : Dược điển Việt Nam ĐH : Đường huyết ĐT : Điều trị ĐTĐ : Đái tháo đường ĐTĐTN : Đái tháo đường thai nghén EASD : European Association for the Study of Diabetes. (Hiệp hội nghiên cứu đái tháo đường châu Âu) GIP : Glucosedependent insulinotropic polypeptide GLP1 : Glucagonlike peptide1 GLUT4 : Hệ vận chuyển glucose GSK3 : Glycogen synthase kinase3 HDLC : High densitylipoprotein Cholesterol IDF : International Diabetes Federation (Liên đồn đái tháo đường Thế giới) IGT : Impaired Fasting Glucose (Rối loạn đường huyết khi đói) IR : Insulin receptor LDLC : Low densitylipoprotein Cholesterol MODY : Maturity onset diabetes of the young NC : Nghiên cứu NGSP : Federation Glycohemoglobin standardization Program NMCT : Nhồi máu cơ tim OECD : Organization for Economic Cooperation and Development (Tổ chức Hợp tác và Phát triển Kinh tế) OGTT : Oral Glucose Tolerance Test (Nghiệm pháp dung nạp glucose huyết đường uống) RLLPM : Rối loạn chuyển hóa lipid máu STZ : Streptozotoxin SUR : Sulfonylurea receptor TCCS : Tiêu chuẩn cơ sở THA : Tăng huyết áp TNFα : Tumour necrosis factor α UKPDS : United Kingdom Prospective Diabetes Study (Nghiên cứu tiến cứu về bệnh nhân đái tháo đường tại Anh) VXĐM : Vữa xơ động mạch WHO : World Health Organization (Tổ chức Y tế Thế giới) YHCT : Y học cổ truyền YHHĐ : Y học hiện đại MỤC LỤC DANH MỤC BẢNG 10 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Cơm gạo tẻ: 120g 11h Cơm gạo tẻ: 120g Chả xương sông: Thịt nạc rim: 50g 50g Đậu phụ sốt cà chua: 1 Đậu phụ sốt: 1 bìa bìa Rau muống luộc: Bí xanh luộc: 300g 300g Ngun rau luộc Cơm gạo tẻ: 120g Trứng gà tráng: 1 quả 18h Đậu phụ sốt: 1 bìa Rau muống xào: 300g Canh rau ngọt: 50g Cơm gạo tẻ: 120g Cá kho: 150g Đậu phụ luộc: 1 bìa Rau cải ngọt luộc: 300g Cơm gạo tẻ: 120g Thịt nạc rim: 50g Cơm gạo tẻ: 120g Đậu phụ sốt: 1 bìa Thịt nạc luộc: 50g Rau cải xanh luộc: Giá xào: 300g 300g Canh rau ngót: 50g Ngun rau luộc Thực đơn chế độ ăn ĐTĐ kèm rối loạn lipid máu mềm DD03 Năng lượng: 15001600 kcal/ngày Protide: 6070g Giờ ăn 7h Thứ 2+5 Thứ 3+6+CN Thứ 4+7 Phở bò: Bún thịt nạc: Phở thịt gà: Bánh phở: 200g Bún: 200g Bánh phở: 200g Thịt bò: 30g Thịt nạc: 30g Thịt gà: 30g Hành lá, rau thơm Hành lá, rau thơm Hành lá, rau thơm Sữa đậu không Sữa đậu nành không Sữa đậu nành không 11h 15h đường: 300ml đường: 300ml đường: 300ml Súp thịt gà: Súp thị bò: Súp thịt nạc: Khoai sọ: 300g Khoai tây: 300g Khoai tây: 300g Đậu xanh: 50g Đậu xanh: 50g Đậu xanh: 50g Rau lá: 200g Rau lá: 200g Rau lá: 200g Thịt gà nạc bỏ da: 40g Thịt bò: 40g Thịt nạc: 40g Dầu ăn, hành lá Dầu ăn, hành lá Dầu ăn, hành lá Cháo thịt gà: Cháo thịt nạc Cháo thịt gà: Gạo tẻ: 30g Gạo tẻ: 30g Gạo tẻ: 30g Thịt gà nạc bỏ da: 40g Thịt nạc: 40g Thịt gà nạc bỏ da: Rau lá: 100g Rau lá: 100g 40g Dầu ăn, hành lá Dầu ăn, hành lá Rau lá: 100g Dầu ăn, hành lá 18h Cháo thịt nạc: 400ml Cháo thịt nạc: Cháo thịt nạc: 400ml Gạo tẻ: 50g 400ml Gạo tẻ: 50g Thịt nạc: 40g Gạo tẻ: 50g Thịt nạc: 40g Rau lá: 100g Thịt nạc: 40g Rau lá: 100g Khoai luộc: 200g hoặc Rau lá: 100g Khoai luộc: 200g Sữa đậu không Khoai luộc: 200g hoặc đường 300ml Sữa đậu không Sữa đậu này không đường 300ml đường 300ml Thực đơn chế độ ăn ĐTĐ kèm rối loại lipid máu cơm (DD04) Năng lượng: 14001500 kcal/ngày Protide: 7075g Giờ ăn 7h Thứ 2 + 5 Thứ 3 + 6 + CN Thứ 4 + 7 Bún thịt nạc: Phở bò: Phở thịt gà: Bún: 200g Bánh phở: 200g Bánh phở: 200g Thịt nạc: 30g Thịt bò: 30g Thịt gà: 30g Hành lá, rau thơm Hành lá, rau thơm Hành lá, rau thơm Sữa đậu nành khơng Sữa đậu này khơng Sữa đậu nành khơng đường: 300ml đường: 300ml đường: 300ml 11h 18h Cơm gạo tẻ: 100g Cơm gạo tẻ: 100g Cơm gạo tẻ: 100g Thịt nạc rim: 50g Thịt nạc băm viên Cá đồng kho: 100g Đậu phụ sốt cà sốt cả chua: 50g Đậu phụ luộc: 1 bìa chua: 1 bìa Lạc rang: 30g dài Bắp cải luộc: 300g Rau muống luộc: Rau cải xanh luộc: Nguyên rau luộc 300g 300g Nguyên rau luộc Nguyên rau luộc Cơm gạo tẻ: 100g Cơm gạo tẻ: 100g Cơm gạo tẻ: 100g Thị bò xào giá: Thịt gà nạc bỏ da Khoai tây nấu thịt Thịt bò: 40g rim: 100g Thịt lợn: 50g Giá đỗ: 200g Đậu phụ sốt cả Khoai tây: 200g Canh cải xanh: 100g chùa: 1 bìa Rau cải luộc: 300g Nguyên rau luộc Rau muống xào: 300g PHỤ LỤC PHIẾU THEO DÕI BỆNH NHÂN BẢNG THEO DÕI ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG MỨC ĐỘ NHẸ VÀ VỪA CỦA THUỐC HT VÀ AMARYL Bệnh án số:………………… Bác Sỹ điều trị:…………………………… Họ và tên bệnh nhân:………………………………………………………… Tuổi:……………………………………………………. Giới : Nam/ Nữ Địa Chỉ: …………………………Điện thoại:……………………………… Vào viện ngày:……………….Ra viện ngày:………………………………… CHẨN ĐOÁN: 1. Y học hiện đại 2. Y học cổ truyền Lâm sàng: theo tiêu chuẩn đánh giá của Hội Nội tiết ĐTĐ Trung Quốc tháng 8/2009 về thuốc y học cổ truyền điều trị đái tháo đường chia làm 03 thể : Thể thượng tiêu Thể trung tiêu Thể hạ tiêu Được chẩn đoán bát cương theo biện chứng YHCT BẢNG THEO DÕI CAC CHỈ SỐ TRONG DIỀU TRỊ Chỉ Tuần 1 Tuần 2 số Glucose máu huyết Đói Sau ăn tương (mmol/l) HbA1 c (%) Huyế t áp (mmHg) BMI (kg/m2) Total Cholestero l (mmol/l) HDL Cholestero l (mmol/l) Trigl ycerid (mmol/l) LDL Cholestero l (mmol/l) GOT( U/l) GPT( U/l) Nam Nữ Tuần 3 Tuần 4 URE( mmol/l) CRE ATENIN( µmol/l) HC(T /l) HST( g/l) BC(G /l) TC(G /l) Glucose Nước tiểu Protein Ery Leu TIỀN SỬ Gia đình liên quan đến ĐTĐ Có £ Khơng £ Mấy người bị: Ai: Ơng/ Bà/Bố / Mẹ/ Anh/ Chị/ Em/ Con/ Cháu Gia đình liên quan đến tăng HA: Có £ Khơng £ Mấy người bị: Ai: Ơng/ Bà/Bố / Mẹ/ Anh/ Chị/ Em/ Con/ Cháu Tiền sử bệnh khác: Có £ Khơng£ Ghi rõ:…………………………………………………………………… Tiền sử hút thuốc: Có£ Khơng £ Ăn ngọt: Có £ Khơng £ Luyện tập thường xun: Có£ Khơng £ (ít nhất 30 phút/ngày) Tiền sử ĐTĐTN: Có£ Khơng £ Tiền sử đẻ con trên 4000gr Có£ Khơng £ Mấy con £ Tiền sử đẻ con dưới 2500gr Có£ Khơng £ Mấy con £ Stress: Có£ Khơng £ Tiền sử bệnh khác: Có£ Khơng £ Ghi rõ:……………………………………………………………………… BỆNH SỬ Thời gian phát hiện bệnh: Dưới 6 tháng £ Từ 6 tháng 1 năm £ Từ 3 5 năm £ Từ 1 3 năm £ Từ 5 7 năm £ Từ 7 10 năm £ Trên 10 năm £ BẢNG THEO DÕI CÁC TRIỆU CHỨNG CƠ NĂNG: Triệu chứng cơ năng Ăn nhiều Mức độ: 0.Bình thường 1.Nhẹ 2.Vừa 3. Nặng Tuần 1 Tuần 2 Tuần 3 Tuần 4 Khát, uống nhiều Đái nhiều Mệt mỏi Sút cân Mất ngủ Đau ngực Đau cách hồi Tê bì chân tay Mắt nhìn mờ Ra mồ hơi Đại tiện táo Đau đầu Theo dõi tác dụng khơng mong muốn của thuốc trên lâm sàng: Buồn nơn £ Rối loạn tiêu hóa £ Nơn £ Mẩn ngứa £ Đau bụng £ THĂM KHÁM LÂM SÀNG Chiều cao:……………….m Cân nặng:……… kg BMI:…………… Vòng eo:……………… cm Vòng hơng:………………cm HA tay phải:………………………… HA tay trái:……………………… Mạch: + Tần số: + Mạch cảnh phải: 1) đều/không đều; 2) tiếng thổi/ không + Mạch cảnh trái: 1) đều/không đều; 2) tiếng thổi/ không + Mạch đùi: 1) đều/không đều; 2) tiếng thổi/ không + Mạch khèo: 1) đều/không đều; 2) tiếng thổi/ khơng + Mạch chày trước: 1) đều/khơng đều; 2) tiếng thổi/ khơng + Mạch chày sau: 1) đều/khơng đều; 2) tiếng thổi/ khơng Khám cảm giác (ơ mơ cái, ơ mơ giữa, ơ mơ út, ngót cái, ngón áp út): Bên trái Có cảm giác Mất cảm giác Bên phải [ ] vị trí [ ] vị trí [ ] vị trí [ ] vị trí Khám phản xạ gân Achile: Bên trái Bình thường Bên phải [ ] [ ] Giảm [ ] [ ] Mất [ ] [ ] Da, niêm mạc:…………………………………………………………… ………………………………………………………………………………… Tình trạng răng, lợi:…………………………………………………………… ………………………………………………………………………………… Mắt: + Thị lực (Biểu đồ snellel): MF:………………………. MT:……………………… + Tổn thương: MF:…………………………… MT…………………………… Bộ phận khác:………………………………………………………………… ………………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………………… Kết quả điều trị theo YHCT: 1. Tốt 2.Khá 3.Trung bình 4.Kém Kết quả điều trị chung: 1. Tốt 2.Khá 3.Trung bình 4.Kém Người thu thập số liệu PHỤ LỤC CÁC VỊ THUỐC TRONG THUỐC HT 1. Nhân sâm (Radix ginseng) Rễ đã phơi hay sấy khơ của cây Nhân sâm (Panax ginseng C.A. Mey), họ nhân sâm (Araliaceae) Hình 1. Rễ nhân sâm và cây nhân sâm 2. Mạch mơn (Radix Ophiopogonis japonici) Hình 2. Cây mạch mơn và vị mạch mơn 3. Ngũ vị tử (Fructus Schisandrae) Quả chín phơi sây khô ngũ vị tử bắc – Schisandra chinensis (Turcz.) Baill, họ Ngũ vị (Schisandraceae). Hình 3. Cành mang quả chín và Vị ngũ vị tử bắc 4. Trần bì (Pericarpium Citri reticulatae) Vỏ quả chín đã phơi hoặc sấy khơ và để lâu năm của cây qt (Citrus reticulata Blanco) họ Citrus Rutaceae Hình 4. Vị trần bì và Cây qt 5. Cát căn (Radix Puerariae Thomsonii) Hình 5. Cát căn PHỤ LỤC Phụ lục 1: Các vị thuốc trong thuốc HT Phụ lục 2: Quy trình bào chế thuốc HT Phụ lục 3: Tiêu chuẩn cơ sở thuốc HT Phụ lục 4: Kết nghiên cứu "Tác dụng hạ glucose huyết thuốc HT trên mơ hình động vật đái tháo đường typ 2" Phụ lục 5: Kết quả thử độc tính cấp của thuốc HT Phụ lục 6: Kết quả thử độc tính bán trường diễn của thuốc HT trên thực nghiệm Phụ lục 7: Chấp thuận của Hội đồng KH&CN Viện YHCT Qn đội về khía cạnh đạo đức trong nghiên cứu y sinh học cấp cơ sở Phụ lục 8: Giấy chứng nhận thực hành tốt Thử nghiệm Lâm sàng và các vấn đề đạo đức trong nghiên cứu Phụ lục 9: Chế độ ăn cho bệnh nhân nghiên cứu Phụ lục 10: Phiếu theo dõi bệnh nhân Phụ lục 11: Danh sách bệnh nhân nghiên cứu ... của thuốc HT trên thực nghiệm và bệnh nhân đái tháo đường typ 2 , với các mục tiêu: 1. Nghiên cứu độc tính và đánh giá tác dụng hạ glucose huyết của thuốc HT trên động vật thực nghiệm 2. Nghiên cứu tác dụng hạ glucose huyết của thuốc HT trên lâm... trên lâm sàng, bài thuốc HT được x y dựng. Để có đủ cơ sở khoa học khẳng định hiệu quả của bài thuốc, chúng tơi tiến hành đề tài: Nghiên cứu tác dụng điều trị của thuốc HT trên thực nghiệm và bệnh nhân đái tháo. .. 1.1.3.4. Điều trị bằng thuốc a) Điều trị ĐTĐ typ 2 bằng thuốc uống Các nghiên cứu về cơ chế bệnh sinh ĐTĐ đã cho th y ngun nhân chính dẫn đến tăng glucose huyết ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2 bao gồm: