Bài viết này phân tích nồng độ adiponectin và TNF-α huyết thanh trên 30 người béo phì, 36 bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có béo phì, 39 bệnh nhân đái tháo đường týp 2 không béo phì và 30 người khỏe mạnh.
TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 9-2011 NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ ADIPONECTIN VÀ TNF-á HUYẾT THANH Ở NGƢỜI BÉO PHÌ VÀ BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƢỜNG TÝP Nguyễn Kim Lưu*; Hoàng Trung Vinh*; Nguyễn Lĩnh Toàn** TĨM TẮT Béo phì đái tháo đường (ĐTĐ) týp vấn đề sức khỏe nghiêm trọng nước phát triển phát triển Nghiên cứu phân tích nồng độ adiponectin TNF-α huyết 30 người béo phì, 36 BN ĐTĐ týp có béo phì, 39 BN ĐTĐ týp khơng béo phì 30 người khỏe mạnh Nồng độ adiponectin BN ĐTĐ týp có khơng có béo phì thấp rõ rệt so với người béo phì người khỏe mạnh (p < 0,001), nồng độ TNF-α lại cao rõ rệt (p < 0,05) Tương tự, nồng độ adiponectin thấp người béo phì so với người khỏe mạnh (p < 0,001), đó, nồng độ TNF-α cao (p < 0,05) Những adipokine yếu tố dự báo béo phì ĐTĐ týp * Từ khóa: Béo phì; Đái tháo đường týp 2; Adiponectin; TNF-α Investigation of serum adiponectin and TNF-α levels in obese individuals and type diabetic patients summary Obesity and type diabetes (T2D) are among the most serious health problems in developed and developing countries This study analyzed the serum adiponectin and TNF-α levels of 30 obese individuals, 36 T2D with obesity, and 39 T2D patients without obesity and 30 healthy control T2D patients with or without obesity had significantly lower adiponectin levels than non-diabetic obese subjects and healthy control (p < 0.001), but significantly higher TNF-α levels (p < 0.01) Similarity, adiponectin levels were also significantly lower in non-diabetic obese people than in healthy control (p < 0.001), but significantly higher TNF-α levels (p < 0.05) Hypoadiponectinemia and increased TNF-α levels were associated with obesity and T2D with or without obesity These adipokines might be the predictive factors of obesity and T2D * Key words: Obesity, Type diabetes; Adiponectin; TNF-α * Bệnh viện 103 ** Học viện Quân y Phản biện khoa học: PGS TS Lê Văn Sơn TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 9-2011 ĐẶT VẤN ĐỀ Adiponectin biết đến từ năm 1995, tế bào mỡ tiết lưu thông máu với nồng độ cao Những nghiên cứu gần chứng minh vai trò trung tâm adiponectin điều hòa kiểm sốt lượng làm tăng hoạt tính insulin thơng qua hoạt hóa PPARγ (peroxisome proliferator - activated receptor γ), có vai trò hưởng đến chức số quan, mô, tế bào quan trọng thể, như: mạch máu, tế bào beta tuyến tụy, gan, thận… Ở người béo phì, mơ mỡ tăng cường giải phóng axít béo chưa este hóa, glycerol, hormon cytokine tiền viêm IL-1, IL-6 TNF-α, giảm tiết adiponectin gây kháng insulin ĐTĐ Người béo phì tăng tiết TNF-α làm tăng cường ly giải mô mỡ, dẫn đến tăng điều hòa phiên mã gen chuyển hóa cao axít béo tự triglyceride máu, vân, gan mơ mỡ, qua giúp thể gây tượng “nhiễm độc mỡ”, rối loạn điều hòa tổng hợp protein, lipid kiểm chức tế bào beta tuyến tụy, kháng soát glucose Adiponectin làm giảm tân tạo insulin phát sinh ĐTĐ [1, 3, 5, 9] axít béo, tăng cường oxy hóa axít béo Trên mơ hình động vật gây béo phì thơng qua hoạt động cảm biến lượng ĐTĐ, hỗ trợ adiponectin tế bào, hoạt hóa AMP-kinase (adenosine 5′monophosphate activated protein kinase) Ngược lại, TNF-α (tumor necrosis factoralpha) cytokin tiền viêm, sản xuất chủ yếu đại thực bào, tế bào lympho tế bào mỡ PPARγ nhóm thụ thể hormon nhân tế bào, hoạt làm giảm trọng lượng thể động vật, làm tăng hoạt tính insulin tăng dung nạp glucose Tác dụng kết tăng cường oxy hóa axít béo xương làm tăng hoạt tính insulin, chống lại q trình thối biến glycogen thành glucose gan hóa yếu tố tăng trưởng peroxisome, Những nghiên cứu khác cho thấy adiponectin đóng vai trò quan trọng phiên mã gen có tác dụng tăng dung nạp axít béo, làm chuyển hóa, có nhiều vân, gan mơ chậm tổng hợp axít béo gan, cải thiện mỡ, giúp thể điều hòa tổng hợp protein, kháng insulin, khơng làm tăng cân, kháng lipid tác động lên hoạt động insulin, viêm Ở người béo phì giảm adiponectin, góp phần kiểm soát glucose [1,2 3, 5, 8, 9] ngược lại, điều trị giảm cân adiponectin Béo phì yếu tố nguy rõ ràng tăng [1, 2, 3] Trong nghiên cứu này, chúng bệnh như: ĐTĐ, rối loạn chuyển hóa tơi đánh giá thay đổi nồng độ lipid, tăng huyết áp, bệnh tim mạch, ung adiponectin TNF-α huyết thư… Dư thừa mỡ người béo phì ảnh người béo phì BN ĐTĐ týp 2 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 9-2011 ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP alanine aminotransferase, AST: aspartate NGHIÊN CỨU aminotransferase), thận (urea, creatine), Đối tƣợng nghiên cứu 135 người, chia thành nhóm: - Nhóm (béo phì): 30 người béo phì, có số khối thể (BMI) 25, nồng độ glucose máu tĩnh mạch lúc đói < 6,1 mmol/l, khơng mắc bệnh ĐTĐ Chẩn đốn béo phì dựa vào BMI theo phân loại Hội Đái tháo đường châu Á (2000) - Nhóm (ĐTĐ týp có béo phì): 36 BN ĐTĐ týp có số BMI 25, nồng độ glucose máu lúc đói tăng - Nhóm (ĐTĐ týp khơng béo phì): 39 BN ĐTĐ týp có số BMI < 23, nồng độ glucose máu lúc đói tăng BN nhóm nhóm chẩn đốn ĐTĐ týp theo tiêu chuẩn Hiệp hội ĐTĐ châu Á (2002), dựa vào tiêu chuẩn sau: + Nồng độ glucose huyết tương máu tĩnh mạch mẫu máu ≥ 11,1 mmol/l, kết hợp triệu chứng lâm sàng tăng đường huyết + Nồng độ glucose huyết tương máu tĩnh mạch lúc đói (sau khơng ăn) ≥ 7,0 mmol/l + Nồng độ glucose huyết tương máu tĩnh mạch sau uống 75 g glucose ≥ 11,1 mmol/l - Nhóm chứng (bình thường): 30 người tiêu lipid (cholesterol, HDL-C, LDL-C, triglyceride) giới hạn bình thường Khơng mắc bệnh ĐTĐ, tim mạch, huyết áp, hoàn toàn khỏe mạnh thời điểm nghiên cứu tình nguyện tham gia nghiên cứu BN ĐTĐ týp người béo phì khám theo dõi điều trị Bệnh viện Nội tiết Trung ương, người bình thường tình nguyện tham gia nghiên cứu, lấy máu tĩnh mạch lúc đói, vào buổi sáng Phƣơng pháp nghiên cứu - Thiết kế nghiên cứu: mô tả, cắt ngang - Nội dung nghiên cứu: khai thác tiền sử bệnh, khám lâm sàng, xác định số nhân trắc: chiều cao, cân nặng, vòng eo, vòng mơng Xác định BMI theo định nghĩa Tổ chức Y tế Thế giới (1990) [7] BMI = trọng lượng thể (kg): [chiều cao thể (m)]2 - Định lượng insulin (pmol/l) theo phương pháp miễn dịch điện hóa phát quang, thực Khoa Sinh hóa, Bệnh viện 103 - Kỹ thuật miễn dịch gắn enzym (ELISA) định lượng nồng độ adiponectin (ng/ml) TNF-α (pg/ml) theo quy trình hướng dẫn nhà sản xuất Thực Trung tâm SinhY-Dược học Quân sự, Học viện Quân y - Xử lý số liệu: số liệu phân tích thuật tốn non-parametric Mann-Whitney U-test, Kruskal-Wallis test (so sánh đồng thời nhiều nhóm), chi bình phương Chi (2) test, bình thường, có BMI 18,5 - 22,9, nồng độ so sánh số trung bình sử dụng phần mềm glucose máu tĩnh mạch lúc đói < 6,1 mmol/l, Statview, version 4.57 Sự khác biệt thống kê xét nghiệm sinh hóa chức gan (ALT: có ý nghĩa p < 0,05 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 9-2011 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Bảng 1: Nồng độ glucose máu lúc đói vào viện nhóm đối tượng nghiên cứu NHĨM ĐỐI TƯỢNG BÌNH THƯỜNG (n = 30) (1) BÉO PHÍ (n = 30) (2) ĐTĐ TÝP CĨ BÉO PHÌ (n = 36) (3) ĐTĐ TÝP KHƠNG BÉO PHÌ (n = 39) (4) ± SD 5,1 ± 0,7 5,0 ± 0,9 15,4 ± 4,3 15,2 ± 5,3 Tối thiểu, tối đa 3,8 - 6,1 3,8 - 6,1 7,3 - 29,8 8,6 - 23,8 CHỈ TIÊU NGHIÊN CỨU Glucose (mmol/l) p p1-3,1-4,2-3,2-4 < 0,001 Nồng độ glucose máu lúc đói vào viện nhóm BN ĐTĐ týp có béo phì khơng béo phì đỊu cao rõ rệt so với nhóm người béo phì nhóm người bình thường (p < 0,001) Bảng 2: Nồng độ insulin máu lúc vào viện nhóm đối tượng nghiên cứu NHĨM ĐỐI TƯỢNG CHỈ TIÊU NGHIÊN CỨU Insulin (pmol/l) BÌNH THƯỜNG (n = 30) (1) BÉO PHÍ (n = 30) (2) ĐTĐ TÝP CĨ BÉO PHÌ (n = 36) (3) ĐTĐ TÝP KHƠNG BÉO PHÌ (n = 39) (4) 11,1 ± 1,56 74,7 ± 28,4 78,1 ± 60,9 45,8 ± 31,7 ± SD p p1-2,1-3,1-4,3-4 < 0,001, p3-4 < 0,01; p2-3 > 0,05 Nồng độ insulin lúc đói vào viện nhóm người béo phì BN ĐTĐ týp có khơng có béo phì tăng cao rõ rệt so với người bình thường (p < 0,001) Nồng độ insulin nhóm béo phì (bao gồm BN ĐTĐ týp béo phì với người béo phì khơng ĐTĐ týp 2) cao có ý nghĩa thống kê so với nhóm BN ĐTĐ týp khơng béo phì (p < 0,01) Bảng 3: Nồng độ adiponectin TNF-α huyết nhóm đối tượng nghiên cứu NHĨM ĐỐI TƯỢNG CHỈ TIÊU NGHIÊN CỨU Adiponectin (ng/ml) ± SD BÌNH THƯỜNG (n = 30) (1) BÉO PHÍ (n = 30) (2) ĐTĐ TÝP CĨ BÉO PHÌ (n = 36) (3) ĐTĐ TÝP KHƠNG BÉO PHÌ (n = 39) (4) 27 ± 19,7 5,22 ± 6,6 2,11 ± 1,1 2,9 ± 1,8 p TNF-α (pg/ml) ± SD p p1-2,1-3,1-4 < 0,0001; p2-3 < 0,01; p2-4,3-4 < 0,05 51,7 ± 49,4 197,8 ± 79,5 355,9 ± 197,0 308,9 ± 176 p1-2,1-3,1-4,2-3 < 0,0001; p2-4 = 0,002; p3-4 > 0,05 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 9-2011 Nồng độ adiponectin giảm mạnh người béo phì, ĐTĐ týp béo phì ĐTĐ týp khơng béo phì so với người bình thường, khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,0001) Nếu so sánh nhóm đối tượng béo phì (khơng ĐTĐ) với BN ĐTĐ týp (bao gồm BN có béo phì khơng có béo phì) thấy: nồng độ adiponectin giảm rõ rệt BN ĐTĐ týp Điều thú vị là, nhóm BN ĐTĐ týp 2, BN có béo phì giảm rõ nồng độ adionectin so với nhóm BN khơng béo phì Hình 1: Nồng độ adiponectin huyết nhóm đối tượng nghiên cứu So sánh có khác biệt thống kê nhóm với p < 0,001 (Kruskal-Wallis test) (p < 0,05) Xu hướng giảm dần nồng độ adiponectin huyết từ người bình thường → người béo phì → BN ĐTĐ týp khơng béo phì → BN ĐTĐ týp béo phì Ngược lại, nồng độ TNF-α tăng cao rõ rệt nhóm người béo phì, BN ĐTĐ týp khơng béo phì BN ĐTĐ týp có béo phì so với Hình 2: Nồng độ TNF-α huyết người bình thường, khác biệt có ý nghĩa nhóm đối tượng nghiên cứu thống kê (p < 0,0001) BN ĐTĐ týp (bao gồm nhóm béo phì khơng béo phì) có nồng độ TNF-α tăng cao rõ rệt so với nhóm người béo phì khơng ĐTĐ týp (p < 0,01) Ngược lại với nồng độ adiponectin, xu hướng tăng dần nồng độ TNF-α huyết từ người bình thường → người béo So sánh có khác biệt thống kê nhóm với p < 0,001 (Kruskal-Wallis test) BÀN LUẬN Béo phì ĐTĐ vấn đề sức khỏe lớn tồn giới, có nước ta Để có cách phòng, chống phương pháp điều trị hiệu quả, cần hiểu rõ chế sinh lý bệnh phì → BN ĐTĐ týp khơng béo phì → BN số bệnh liên quan bệnh ĐTĐ týp béo phì béo phì ĐTĐ [7] Một yếu tố TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 9-2011 liên quan thay đổi nồng độ nồng độ adiponectin huyết giảm rõ rệt adiponectin TNF-α huyết thanh, phù hợp BN ĐTĐ týp có khơng có HCCH với nghiên cứu trước đây, người giảm người có HCCH chưa béo phì, nồng độ TNF-α tăng, nồng ĐTĐ týp Giảm nồng độ adiponectin làm độ adiponectin lại giảm [1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9] Adiponectin protein có trọng lượng phân tử 30kD, gồm 244 axít amin, tiết từ mơ mỡ lưu thơng máu với nồng độ cao Nó có thụ thể AdipoR1, AdipoR2, T-cadherin nằm nhiễm sắc thể 1q23 12q13 T-cadherin có cơ, xương gan [1] Những nghiên cứu gần cho thấy: nồng độ adiponectin giảm người béo phì, kháng insulin BN ĐTĐ týp KÕt qu¶ bảng cho thấy: nồng độ adiponectin cao nhóm người khỏe mạnh, giảm dần nhóm người béo phì, đến BN ĐTĐ týp khơng béo phì thấp BN ĐTĐ týp béo phì Trong nghiên cứu gần đánh giá 46 trẻ em béo phì 34 niên bị béo phì, người ta thấy tăng rõ rệt nguy gây ĐTĐ týp HCCH [4] Tác giả ra, nồng độ adiponectin tương quan nghịch với số BMI, vòng eo, số WHR, nồng độ triglyceride, glucose, HbA1C (%), nồng độ insulin, resistin đặc biệt với số kháng insulin Ngược lại, nồng độ adiponectin tương quan thuận với nồng độ HDL cholesterol Điều đốn mối liên quan giảm adiponectin gây tăng nguy ĐTĐ týp HCCH [4] Ngược lại, TNF-α cytokin tiền viêm, sản xuất đại thực bào, tế bào lympho tế bào mỡ Ở người béo phì, tăng TNF-α tác động hệ thống leptin cytokin khác Nghiên cứu gần cho thấy: tăng IL-6, CRP (C-reactive protein), TNF-α giảm adiponectin, IL-10 nồng độ adiponectin người béo phì thấp dẫn đến tình trạng viêm, kháng insulin hẳn so với người bình thường nồng gây nhiều tổn thương mô quan độ adiponectin có tương quan với số thể Ở BN béo phì tăng biểu số glucose, kháng insulin nồng độ TNF-α làm tăng ly giải lipid mơ mỡ, dẫn insulin máu lúc đói [6] Trong nhiều nghiên đến tăng nồng độ axít béo tự chưa este cứu khác thấy adiponectin huyết hóa, tăng triglyceride, gây tình trạng “nhiễm giảm rõ người béo phì BN ĐTĐ týp độc mỡ” tế bào quan, hậu có [1, 2, 3, 4, 5] Một nghiên cứu gần thể gây tổn thương tế bào quan 809 trường hợp nam giới người Malaysia, lắng đọng triglyceride tế bào nội mô, tuổi từ 40 - 70, bao gồm BN ĐTĐ týp có tăng tiết insulin thơng qua kích thích khơng có hội chứng chuyển hóa glucose, đồng thời tăng ly giải glycogen (HCCH), người có HCCH khơng có ĐTĐ gan, tăng tân tạo glucose, gây kháng insulin týp người khỏe mạnh chứng minh: dẫn đến ĐTĐ týp [1, 2, 3, 9] Kết nghiên cứu chúng tơi cho thấy nồng độ TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 9-2011 TNF-α tăng cao rõ rệt nhóm BN ĐTĐ týp Espinola-Klein C, Gori T, Blankenberg S, béo phì, BN ĐTĐ týp khơng béo phì, nhóm Munzel T Inflammatory markers and cardiovascular người béo phì người khỏe mạnh Như risk in the metabolic syndrome Front Biosci 2011, vậy, so với xu hướng giảm nồng đồ Jan 1,16, pp.1663-1674 adiponectin huyết thanh, nồng độ TNF-α Havel PJ Update on adipocyte thay đổi ngược lại, TNF-α từ người khỏe hormones;regulation of energy balance and mạnh tăng theo mức độ bệnh → béo phì → carbohydrate/lipid metabolism Diabetes 2004, 53, ĐTĐ týp khơng béo phì → ĐTĐ týp béo S143-S151 phì Kết phù hợp với nghiên cứu Lau CH, Muniandy S Novel adiponectin- số tác giả (Rosa JS CS, 2011; resistin (AR) and insulin resistance (IRAR) indexes Zeyda M CS, 2007): người béo phì, are useful integrated diagnostic biomarkers for nồng độ TNF-α tăng cao rõ rệt so với người insulin resistance, type diabetes and metabolic bình thường [8, 9] syndrome: a case control study Cardiovasc Diabetol 2011, Jan 21, 10 (1), p.8 KẾT LUẬN 5.Matsuzawa Y, Funahashi T, Kimara S, Nghiên cứu nồng độ adiponectin Shimomura I Adiponectin and metabolic syndrome TNF-α huyết 135 trường hợp, Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004, 24, pp.29-33 bao gồm 30 người béo phì, 36 BN ĐTĐ týp 6.Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS, có béo phì, 39 BN ĐTĐ týp không béo Naylor BA, Treacher DF, Turner RC Homeostasis phì 30 người bình thường, kết cho model assessment: insulin resistance and beta- thấy: nồng độ adiponectin giảm rõ rệt cell function from fasting plasma glucose and nhóm người béo phì 5, tiếp đến BN ĐTĐ týp khơng béo phì thấp BN ĐTĐ insulin concentrations in man Diabetologia 1985, týp có béo phì Ngược lại, nồng độ TNF-α Jul, 28 (7), pp.412-419 World Health Organization Obesity: Preventing tăng cao rõ rệt BN ĐTĐ týp có béo phì, BN ĐTĐ týp khơng béo phì, người béo and managing the global epidemic Report of a phì thấp người khỏe mạnh, khác WHO Consultation on Obesity Geneva, WHO, biệt có ý nghĩa thống kê nhóm 2000 2002 (p < 0,001) 8.Rosa JS, Heydari S, Oliver SR, Flores RL, Pontello AM, Ibardolaza M, Galassetti PR TÀI LIỆU THAM KHẢO Inflammatory cytokine profiles during exercise in obese, diabetic, and healthy children J Clin Res Buechler C, Wanninger J, Neumeier M Pediatr Endocrinol 2011, Sep, (3) Adiponectin, a key adipokine in obesity related liver diseases World J Gastroenterol 2011, Jun 21, 17 (23), pp.2801-2811 9.Zeyda M, Stulnig TM Adipose tissue macrophages Immunol Lett 2007, Oct 15, 112 (2), pp.61-67 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 9-2011 ... từ người bình thường → người béo phì → BN ĐTĐ týp khơng béo phì → BN ĐTĐ týp béo phì Ngược lại, nồng độ TNF-α tăng cao rõ rệt nhóm người béo phì, BN ĐTĐ týp khơng béo phì BN ĐTĐ týp có béo phì. .. 176 p1 -2, 1-3,1-4 ,2- 3 < 0,0001; p2-4 = 0,0 02; p3-4 > 0,05 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 9 -20 11 Nồng độ adiponectin giảm mạnh người béo phì, ĐTĐ týp béo phì ĐTĐ týp khơng béo phì so với người. .. Hội Đái tháo đường châu Á (20 00) - Nhóm (ĐTĐ týp có béo phì) : 36 BN ĐTĐ týp có số BMI 25 , nồng độ glucose máu lúc đói tăng - Nhóm (ĐTĐ týp khơng béo phì) : 39 BN ĐTĐ týp có số BMI < 23 , nồng độ