Nghiên cứu tác dụng điều trị của thuốc HT trên thực nghiệm và bệnh nhân đái tháo đường typ 2

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG VIỆN Y HỌC CỔ TRUYỀN QUÂN ĐỘI LÊ HỒNG TUYẾN NGHIÊN CỨU TÁC DỤNG ĐIỀU TRỊ CỦA THUỐC HT TRÊN THỰC NGHIỆM VÀ BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYP Chuyên ngành : Y học cổ truyền Mã số : 62720201 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2016 CÔNG TRÌNH ĐƯỢC HOÀN THÀNH TẠI: VIỆN Y HỌC CỔ TRUYỀN QUÂN ĐỘI Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS NGUYỄN MINH HÀ TS ĐỖ THỊ MINH THÌN Phản biện 1: PGS TS Đỗ Thị Phương Phản biện 2: PGS TS Hoàng Trung Vinh Phản biện 3: PGS TS Nguyễn Trọng Thông Luận án bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án cấp Viện Vào hồi ngày tháng năm 2016 Có thể tìm hiểu luận án - Thư viện Viện Y học Cổ truyền Quân Đội - Thư viện Quốc gia - Thư viện thông tin Y học Trung ương Phần A: GIỚI THIỆU LUẬN ÁN ĐẶT VẤN ĐỀ Đái tháo đường (ĐTĐ) bệnh nội tiết, ngày gia tăng giới Việt Nam, tỷ lệ tử vong đứng hàng thứ sau bệnh lý ung thư tim mạch Năm 2011, liên đoàn ĐTĐ Quốc tế (IDF) thông báo giới có 366 triệu người, dự báo đến năm 2030 lên tới 552 triệu người Nghiên cứu dịch tễ Bệnh viện Nội tiết (năm 2014, Hà Nội) tỷ lệ ĐTĐ người trưởng thành tăng gấp lần so với trước (5,42%) Trong hoàn cảnh nước ta nay, hầu hết thuốc điều trị ĐTĐ phải nhập ngoại đắt tiền, việc điều trị ĐTĐ phải suốt đời nên khó khăn với người bệnh Việc tìm kiếm loại thuốc điều trị có hiệu quả, độc hại, sẵn nguyên liệu nước cần thiết ý nghĩa thực tiễn cao Từ kết xây dựng mô hình ĐTĐ thực nghiệm, kết hợp với việc nghiên cứu, lựa chọn thuốc từ tài liệu y văn kinh nghiệm điều trị lâm sàng, thuốc HT xây dựng Để có đủ sở khoa học khẳng định hiệu thuốc, tiến hành đề tài: “Nghiên cứu tác dụng điều trị thuốc HT thực nghiệm bệnh nhân đái tháo đường typ 2”, MỤC TIÊU CỦA ĐỀ TÀI Nghiên cứu độc tính đánh giá tác dụng hạ glucose huyết thuốc HT động vật thực nghiệm Nghiên cứu tác dụng hạ glucose huyết thuốc HT lâm sàng, so sánh với thuốc tân dược Ý NGHĨA THỰC TIỄN VÀ ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN Luận án nghiên cứu công trình khoa học tiến hành cách hệ thống sản phẩm thuốc YHCT từ tiền lâm sàng đến lâm sàng ứng dụng điều trị ĐTĐ typ Kết nghiên cứu cho thấy: thuốc HT có tính an toàn cao, có tác dụng hạ glucose huyết, điều chỉnh rối loạn lipid máu thực nghiệm bệnh nhân ĐTĐ typ mức độ nhẹ trung bình, chưa thấy tác dụng không mong muốn lâm sàng Việc nghiên cứu ứng dụng thuốc HT điều trị bệnh ĐTĐ typ 2, góp phần làm sáng tỏ lý luận YHCT bước đại hóa YHCT việc làm có ý nghĩa khoa học, thực tiễn Đặc biệt nước ta nước có bề dầy truyền thống sử dụng YHCT để chăm sóc sức khoẻ cộng đồng kết đề tài luận án đóng góp thiết thực Cấu trúc luận án: Ngoài phần đặt vấn đề kết luận, luận án có chương: Chương 1: Tổng quan tài liệu 39 trang Chương 2: Đối tượng phương pháp nghiên cứu 20 trang Chương 3: Kết nghiên cứu 36trang Chương 4: Bàn luận 29 trang Luận án có: 56 bảng, biểu đồ, 14 hình, sơ đồ, phụ lục, 146 tài liệu tham khảo (tiếng Việt 52, tiếng Anh 66, tiếng Trung Quốc 28) Phần B: NỘI DUNG LUẬN ÁN CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 ĐỊNH NGHĨA, CƠ CHẾ BỆNH SINH, TIÊU CHUẨN CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ ĐTĐ TYP THEO YHHĐ * Định nghĩa phân loại đái tháo đường Theo định nghĩa Uỷ ban chẩn đoán phân loại bệnh đái tháo đường Hoa Kỳ: “Đái tháo đường bệnh rối loạn chuyển hoá có đặc điểm tăng glucose huyết, hậu thiếu hụt tiết insulin; khiếm khuyết hoạt động insulin; hai Tăng glucose huyết mạn tính thường kết hợp với huỷ hoại, rối loạn suy yếu chức nhiều quan đặc biệt mắt, thận, thần kinh, tim mạch máu” * Cơ chế bệnh sinh đái tháo đường typ Cơ chế bệnh sinh ĐTĐ typ liên quan đến thiếu hụt insulin tương đối, chủ yếu rối loạn tiết insulin tượng kháng insulin Trong rối loạn tiết insulin kháng insulin có liên quan mật thiết với xảy trước xuất biểu lâm sàng ĐTĐ (giai đoạn tiền ĐTĐ) Ở bệnh nhân ĐTĐ typ không thừa cân biểu giảm insulin chính, ngược lại bệnh nhân ĐTĐ typ có kèm béo phì tình trạng kháng insulin lại * Điều trị ĐTĐ typ Các biện pháp điều trị bao gồm điều chỉnh lối sống (chế độ ăn luyện tập) dùng thuốc Các thuốc điều trị ĐTĐ typ tập trung vào nhóm: thuốc kích thích tiết insulin (sulfonylurea, meglitinid), thuốc làm tăng nhạy cảm tế bào đích với insulin (dẫn xuất biguanid, nhóm thiazolidinedion), thuốc ức chế enzym α glucosidase, thuốc ức chế chất đồng vận chuyển Na+/glucose ống thận (SGLT2) 1.2 NGUYÊN NHÂN, CƠ CHẾ BỆNH SINH, TRIỆU CHỨNG VÀ NGUYÊN TẮC ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYP THEO YHCT Y học cổ truyền (YHCT) bệnh danh ĐTĐ, biểu triệu chứng chúng thuộc phạm trù chứng “Tiêu khát”, nhiều nguyên nhân gây ra, lâm sàng lấy triệu chứng uống nhiều, ăn nhiều, đái nhiều, gầy sút, mệt mỏi nước tiểu có vị triệu chứng bệnh Nguyên nhân phát sinh chứng tiêu khát có liên quan đến tiên thiên bất túc, ngũ tạng hư nhược, tinh thần kích thích, tình chí không điều hòa, ăn nhiều đồ béo ngọt, thể béo phì Bản chất chứng tiêu khát âm hư - táo nhiệt, ảnh hưởng trực tiếp tới tạng phủ phế, tỳ, vị, thận Pháp điều trị thường dùng là: nhuận phế nhiệt – dưỡng âm vị – tư bổ thận âm – sinh tân khát 1.3 THUỐC HT - Thành phần thuốc HT TT Tên dược liệu Hàm lượng Nhân sâm (Radix ginseng) 0,80 g Mạch môn (Radix Ophiopogonis japonici) 1,70 g Ngũ vị tử (Fructus Schisandrae) 0,35 g Trần bì (Pericarpium Citri reticulatae) 0,45 g Cát (Radix Puerariae Thomsonii) 1,70 g - Tác dụng: tư âm, sinh tân, khát, kiện tỳ, trừ đàm - Các kết nghiên cứu đại cho thấy vị thuốc cấu tạo nên thuốc HT chứa thành phần hóa học có tác dụng hạ glucose huyết thực nghiệm - Bài thuốc ứng dụng điều trị bệnh nhân tiêu khát (ĐTĐ) lâm sàng bước đầu có tác dụng hạ glucose huyết cải thiện số triệu chứng lâm sàng ăn nhiều, uống nhiều, đái nhiều, mệt mỏi CHƯƠNG CHẤT LIỆU ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 CHẤT LIỆU NGHIÊN CỨU Thuốc dùng nghiên cứu Thuốc bào chế đóng gói khoa Dược - Viện Y học cổ truyền Quân đội, đạt tiêu chuẩn sở kiểm nghiệm Viện kiểm nghiệm thuốc Trung ương Thuốc tán mịn đóng túi thiếc 5g/gói, 20 gói/hộp 2.2 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 2.2.1 Nghiên cứu động vật thực nghiệm Chuột nhắt trắng chủng Swiss, 60 con, hai giống, khoẻ mạnh, trọng lượng 20 - 22g Viện Vệ sinh dịch tễ Trung ương cung cấp Chuột cống trắng chủng Wistar 80 con, toàn đực, trọng lượng trung bình 200 ± 20g Ban Chăn nuôi (Học viện Quân y) cung cấp Thỏ chủng Newzealand White, 30 con, lông trắng, trọng lượng 1,8-2,2kg Trung tâm nghiên cứu Dê Thỏ Sơn Tây cung cấp 2.2.2 Nghiên cứu lâm sàng 120 bệnh nhân chẩn đoán xác định đái tháo đường typ mức độ nhẹ trung bình, tình nguyên tham gia nghiên cứu tuổi trưởng thành (> 18 tuổi), theo tiểu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ WHO (2002) phân loại mức độ bệnh theo Thái Hồng Quang 2001 Bệnh nhân điều trị nội trú Viện Y học cổ truyền Quân đội * Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân nghiên cứu: Theo YHHĐ: Trong nghiên cứu này, bệnh nhân lựa chọn hai giới, chẩn đoán xác định ĐTĐ typ theo tiểu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ WHO (2002) phân loại mức độ bệnh theo Thái Hồng Quang 2001 Theo YHCT: Dựa vào thang điểm đánh giá mức độ triệu chứng bệnh tiêu khát thông qua tứ chẩn: vọng, văn, vấn, thiết chia thành thể bệnh (thượng tiêu, trung tiêu, hạ tiêu) * Tiêu chuẩn loại trừ khỏi diện nghiên cứu: Theo YHHĐ: - ĐTĐ typ mức độ nặng - BN dùng thêm thuốc điều trị ĐTĐ khác - BN có biến chứng cấp tính như: hôn mê nhiễm toan ceton, hôn mê tăng áp lực thẩm thấu, nhiễm trùng cấp tính (nhiễm khuẩn tiết niệu, viêm phổi, ) có bệnh khác phối hợp đái máu đại thể - Suy gan, suy thận, suy tim, hoại tử chi - Tiền sử có NMCT, đột quỵ não - THA kháng trị - ĐTĐ có bệnh lý nội tiết kèm theo (Basedow, Hội chứng Cushing ) - ĐTĐ có bệnh nặng, phụ nữ có thai cho bú, mẫn với Glimepirid, sulgonylurea khác - Không tuân thủ điều trị theo phác đồ Theo YHCT: Thể âm dương lưỡng hư 2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.3.1 Nghiên cứu độc tính cấp, bán trường diễn tác dụng hạ đường huyết thuốc HT động vật thực nghiệm * Nghiên cứu độc tính cấp độc tính bán trường diễn - Độc tính cấp thuốc HT xác định chuột nhắt trắng theo đường uống phương pháp Litchfield – Wilcoxon Chuột uống thuốc HT (sau nhịn ăn 12 giờ) theo liều tăng dần từ 10,0g/kg đến 50,0g/kg Theo dõi tình trạng chung số lượng chuột chết lô 72 - Thử độc tính bán trường diễn: tiến hành thỏ với liều 1,2 g/kg/ngày (tương đương liều dùng người, tính theo hệ số 3) liều 3,6 g/kg/ngày (gấp lần liều dùng người) thời gian thử nghiệm tuần Theo dõi cân nặng, ăn, ngủ, hoạt động, tiêu hóa, huyết học, hóa sinh chức gan, thận, mô bệnh học gan thận So sánh với chứng uống nước cất * Nghiên cứu tác dụng hạ glucose huyết lipid máu thuốc HT thực nghiệm Chuột cống trắng gây mô hình đái tháo đường typ phương pháp nuôi chế độ ăn giàu chất béo tiêm STZ Chuột cống chia thành lô nghiên cứu (mỗi lô 10 con): lô không tiêm STZ lô tiêm STZ có uống thuốc nghiên cứu: - Lô 1: chứng mô hình (không tiêm STZ) - Lô (chứng âm): uống nước muối sinh lý - Lô (chứng dương): uống Amaryl liều 0,56 mg/kg - Lô (nghiên cứu 1): uống thuốc HT liều 2,8g/kg (liều tương đương liều lâm sàng) - Lô (nghiên cứu 2): uống thuốc HT liều 8,4g/kg (liều gấp lần liều lâm sàng) Ngày thứ 10 sau uống thuốc 1h xét nghiệm glucose huyết tất lô nghiên cứu Đánh giá số glucose huyết, mô bệnh học đảo tụy, triglycerid, HDL-c, LDL-c, cholesterol so sánh thời điểm lô nghiên cứu 2.3.2 Nghiên cứu lâm sàng Thử nghiệm lâm sàng tiến cứu ngẫu nhiên có đối chứng 120 bệnh nhân đủ tiêu chuẩn nghiên cứu chia làm nhóm uống thuốc nghiên cứu - Nhóm (nhóm NC) 80 bệnh nhân: thuốc HT 10g/lần x lần/ngày Uống sau ăn 30 phút - Nhóm (nhóm chứng) 40 bệnh nhân: Amaryl 4mg x 02 viên/ ngày Uống sáng, chiều trước ăn 30 phút Các bệnh lý kết hợp bệnh nhân nghiên cứu THA, RLLPM…vẫn kê thuốc tây y để điều trị Thời gian uống thuốc liên tục tuần Sau tuần điều trị làm lại xét nghiệm glucose huyết lúc đói, sau ăn đánh giá kết điều trị sau tuần * Các tiêu đánh giá kết - Theo Y học đại: Bảng 2.7 Mục tiêu kiểm soát số bệnh nhân ĐTĐ typ Hội Nội tiết - Đáo tháo đường Việt Nam năm 2011 Chỉ số Đơn vị Tốt Chấp nhận Kém Glucose huyết lúc đói mmol/l 4,4 - 6,1 6,2 - 7,0 > 7,0 Glucose huyết sau ăn 2h mmol/l < 10 10 - 15 >15 HbA1c % < 6,5 ≤ 7,5 > 7,5 Huyết áp mmHg < 130/80 130/80 - 140/90 > 140/90 BMI kg/m2 18,5 - 23 18,5 - 23 ≥ 23 Cholesterol TP mmol/l < 4,5 4,5 - ≤ 5,2 ≥ 5,3 HDL-c mmol/l > 1,1 ≥ 0,9 < 0,9 Triglycerid mmol/l < 1,5 1,5 - ≤ 2,2 > 2,2 LDL-c mmol/l < 2,5 2,5 - 3,4 ≥ 3,4 - Theo Y học cổ truyền: Tốt: triệu chứng, khám xét theo YHCT hết hết, điểm giảm bớt ≥ 90% • Khá: triệu chứng, khám xét theo YHCT cải thiện rõ rệt, điểm giảm bớt ≥ 70% • Trung bình: triệu chứng, khám xét theo YHCT chuyển biến tốt, điểm giảm bớt ≥ 30% • Kém: triệu chứng, khám xét theo YHCT không cải thiện, nặng lên, điểm giảm không 30% - Tiêu chuẩn đánh giá kết điều trị chung  Tốt: Triệu chứng, khám xét YHCT cải thiện rõ rệt, điểm giảm bớt ≥ 70% Glucose huyết lúc đói giảm đến giới hạn ổn định (≤ 7mmol/l) mức độ giảm xuống > 40% so với trước điều trị  Khá: triệu chứng, khám xét theo YHCT chuyển biến tốt, điểm giảm ≥ 30% Glucose huyết lúc đói giảm chưa đến giới hạn ổn định (≤ mmol/l) mức độ giảm xuống > 20% so với trước điều trị  Trung bình: Triệu chứng, khám xét YHCT chuyển biến chưa đạt yêu cầu, điểm giảm < 20% Glucose huyết lúc đói giảm chưa đạt hiệu điều trị  Kém: Triệu chứng, khám xét YHCT không chuyển biến chuyển biến kém, điểm đạt > 10% Glucose huyết lúc đói không giảm tăng lên 2.3.2.5 So sánh kết điều trị thuốc Y học cổ truyền với thuốc Y học đại 2.3.3.6 Theo dõi tác dụng không mong muốn thuốc nghiên cứu lâm sàng xét nghiệm chức gan, thận số số huyết học Các triệu chứng buồn nôn, nôn, đau bụng, rối loạn tiêu hóa, mẩn ngứa 2.4 PHƯƠNG PHÁP XỬ LÍ SỐ LIỆU Các số liệu xử lý theo phương pháp thống kê y sinh học máy tính phần mềm SPSS 20.0 So sánh giá trị trung bình dùng thuật toán T-test student So sánh trước sau dùng thuật toán Chi-test (χ2 test) p ≤ 0,05 khác biệt có ý nghĩa thống kê CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ĐỘC TÍNH VÀ ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG HẠ GLUCOSE HUYẾT CỦA THUỐC HT TRÊN ĐỘNG VẬT THỰC NGHIỆM 3.1.1 Kết nghiên cứu độc tính cấp (LD50) Chuột uống thuốc thử với liều tăng dần từ 10,0g/kg đến 50,0g/kg chuột (so với liều dự kiến người liều tối đa 12 lần) không thấy ngộ độc thời gian ngày theo dõi Vì chưa xác định liều chết 50% 3.1.2 Kết nghiên cứu độc tính bán trường diễn Liều 1,2g/kg/ngày (liều tương đương người) liều 3,6g/kg/ngày (gấp lần liều dùng người), uống liên tục tuần chưa thấy biến đổi số huyết học, hóa sinh máu mô bệnh học gan, thận thỏ 3.1.2 Kết hạ glucose huyết thuốc HT động vật thực nghiệm 3.1.2.1 Kết trọng lượng chuột Bảng 3.16 Kết trọng lượng chuột lô nghiên cứu (g) Thời điểm Lônghiên cứu Lô mô hình chứng sinh lý (1) Lôchứng âm (2) Lô chứng dương (3) Lô uống HT liều thấp (4) Lô uốngHT liều cao (5) Trước ăn Sau ăn CĐ giàu CĐ giàu chất béo (A) chất béo (B) Sau tiêm STZ (C) Sau điều trị (D) 181,0 ± 14,3 246,0 ± 19,7 261,7 ± 22,1 280,4 ± 29,2 179,6 ± 15,1 181,8 ± 18,1 183,6 ± 16,5 180,2 ± 13,7 251,9 ± 18,3 249,4 ± 21,3 251,2 ± 22,1 250,3 ± 18,0 250,4 ± 18,9 248,6 ± 20,7 252,3 ± 21,4 249,7 ± 19,5 240,2 ± 20,3 250,1 ± 23,6 257,8 ± 21,6 256,1 ± 24,4 (pA1-B1, pA2-B2,pA3-B3,pA4-B4,pA5-B5 0,05) Nhận xét: Lô chứng âm: HDL-C giảm,sựkhác biệt ý nghĩa thống kê (p >0,05) Lô chứng dương, lô uống thuốc HT liều thấp liều cao:HDL-C tăng,sự khác biệt ý nghĩa thống kê(p>0,05) *Kết xét nghiệm Triglycerid Bảng 3.21 Kết xét nghiệm Triglycerid thuốc HT (mmol/l) Thời điểm Trước ĐT Lô nghiên cứu Lô chứng sinh lý (1) 1,4 ± 0,3 Lôchứng âm (2) 1,8 ± 0,3 Lô chứng dương (3) 1,9 ± 0,4 Lô uống HT liều thấp (4) 2,0 ± 0,4 Lô uống HT liều cao (5) 1,9 ± 0,3 p p1-2,3,4,5 0,05 >0,05 >0,05 Nhận xét: Lô chứng âm: Triglycerid tăng,sự khác biệt ý nghĩa thống kê (p > 0,05) Lô chứng dương, lô uống thuốc HT liều thấp liều cao:Triglycerid giảm 5,2%, 15% 15,8%, khác biệt ý nghĩa thống kê (p > 0,05).Triglyceridlô 2, 3, 4, cao so lô có ý nghĩa thống kê (p < 0,01) 3.1.2.4 Kết xét nghiệm mô bệnh học tế bào đảo tụy Kết mô bệnh học: - Lô (chứng) có tiểu đảo tụy bình thường, tiểu đảo tụy có kích thước bình thường Các bào tương tế bào rộng bắt màu eosin nhạt có dạng hạt mịn Một số tế bào có hạt nhân rõ Tụy ngoại tiết có cấu trúc hình ảnh tế bào học bình thường - Lô (Gây mô hình uống NMSL): có thoái hóa tế bào đảo tụy Kích thước tế bào không Một số tế bào tiểu đảo tụy có kích thước lớn, bào tương thoái hóa, nhân tế bào có màng dày sáng Nhân tế bào không đều, số nhân to - Lô (Gây mô hình uống Amaryl) thoái hóa tế bào: Tế bào tụy sưng phồng, màng tế bào không đều, dày, bắt màu eosin đậm, bào tương tế bào có hốc sáng nhỏ Nhân tế bào có màng dày Một số tế bào có nhân thoái hóa rõ - Lô (uống HT liều thấp) thoái hóa số tế bào: Các tiểu đảo tụy có kích thước không đồng nhất, số tiểu đảo có tượng thoái hóa tế bào Nhân tế bào dạng nhân đông, bào tương bắt màu eosin mạnh - Lô (uống HT liều cao): Các tế bào đảo tụy có bào tương rộng, bào tương có dạng hạt Nhân tế bào có chất nhiễm sắc dạng hạt mịn Một vài nhân tế bào có hạt nhân rõ Thoái hóa tế bào nhẹ 3.2 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYP CỦA THUỐC HT 3.2.1 Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu 3.2.1.1 Phân bố bệnh nhân theo tuổi giới Bảng 3.22 Phân bố bệnh nhân theo tuổi Nhận xét: Tuổi thấp 40,tuổi cao 74.Tuổi trung bình nhóm nghiên cứu 61,76 ± 9,44, nhóm chứng 62,28 ± 9,0 Không có khác biệt độ tuổi trung bình tỷ lệ % nhóm tuổi nhóm nghiên cứu (p>0,05) Biểu đồ 3.1 Phân bố bệnh nhân theo giới 3.2.2.Sự thay đổi tiêu lâm sàng trước sau điều trị 3.2.2.1.Sự thay đổi triệu chứng Bảng 3.34 Thay đổi triệu chứng lâm sàng thời điểm theo dõi Nhóm Nghiên cứu1 Nhóm Chứng2 Thời điểm p1-2 (n=80) (n=40) Tuần Bình n thường % n Nhẹ % n Vừa % Nặng n % Tuần n Tốt % n Khá % Trung n bình % n Kém % Thượng Trung tiêu tiêu 15 12 18,75 15,0 10 8,75 8,75 10,0 0 0 22 15 27,5 18,75 6,25 8,75 3,75 6,25 0 0 Hạ Thượng Trung tiêu tiêu tiêu 10,0 17,5 15,0 10,0 10,0 7,5 4 8,75 10,0 10 0 0 0 10 12,5 12,5 10 3 7,5 7,5 7,5 7 8,75 17,5 15,0 0 0 0 Hạ tiêu 10,0 12,5 7,5 0 7,5 5,0 17,5 0 > 0,05 < 0,05 Nhận xét: Điểm triệu chứng lâm sàng thể tương ứng nhóm lúc vào khác biệt ý nghĩa thống kê (p>0,05) Sau tuần điều trị tỉ lệ bệnh nhân trở loại tốt thể hạ tiêu thấp so với thể trung tiêu thượng tiêu Triệu chứng nhóm nghiên cứu giảm tốt nhóm chứng có ý nghĩa thống kê (p 0,05 p1-1'> 0,05 p2-2> 0,05 p1-1'> 0,05 p2-2'> 0,05 Tuần 6,40 ± 0,87 ↓25,20%* 9,75 ± 0,90 ↓22,62%* 6,20 ± 0,53 ↓26,80%* 10,05 ± 0,80 ↓19,54%* p1-1'> 0,05 p2-2'> 0,05 (*p 0,05 p2-2'> 0,05 p3-3'> 0,05 p1-1'> 0,05 12,07 ± p2-2'> 0,05 0,45 p3-3'> 0,05 p1-1'> 0,05 7,08 ± p2-2'> 0,05 0,84* p3-3'> 0,05 p1-1'> 0,05 10,79 ± p2-2'> 0,05 0,70* p3-3'> 0,05 p1-1'> 0,05 6,44 ± p2-2'> 0,05 0,61* p3-3'> 0,05 p1-1'> 0,05 10,33± p2-2'> 0,05 0,57* p3-3'> 0,05 p1-1'> 0,05 6,09 ± p2-2'> 0,05 0,60* p3-3'> 0,05 p1-1'> 0,05 9,77± p2-2'> 0,05 0,57* p3-3'> 0,05 7,97 ± 1,59 (*p0,05) Kết quảđiều trị glucose huyết bắt đầu giảm từ tuần thứ tốt thể thượng tiêu, đến thể trung tiêu thể hạ tiêu Sau điều trị tuần nhóm thể glucose huyết đói sau ăn 2h giảm có ý nghĩa thống kê (p 0,05) Kết phù hợp với giả khác: Mai Thế Trạch (1982) nghiên cứu thấy nhóm tuổi từ 55-60 chiếm tỷ lệ cao 48,3% Lê Văn Bách, Trần Hữu Dàng (1993) nghiên cứu 72 bệnh nhân ĐTĐ typ thấy tuổi mắc bệnh thấp 40 tuổi, cao 79 tuổi Theo Bùi Thị Hồng Thuý (1998) nghiên cứu 60 bệnh nhân ĐTĐ typ 2: tuổi mắc bệnh thấp 42 tuổi, cao 79 tuổi; nhóm tuổi từ 40-59 chiếm tỷ lệ cao 66,66% - Phân bố bệnh nhân theo giới: Trong nghiên cứu có 78 bệnh nhân nam chiếm 65%, 42 bệnh nhân nữ chiếm 35% có ý nghĩa thống kê tổng số bệnh nhân (p < 0,001) Viện Y học cổ truyền Quân đội viện thu dung, điều trị cho đối tượng chủ yếu lực lượng vũ trang bảo hiểm y tế quân Trong lực lượng vũ trang tỷ lệ nam giới cao nữ giới rât nhiều Bệnh nhân nghiên cứu lấy bệnh viện cộng đồng chung nên có khác biệt 4.2.2 Tác dụng điều trị Các triệu chứng lâm sàng thay đổi từ tuần thứ cải thiện rõ rệt tuần thứ hầu hết trở bình thường sau tuần điều trị là: ăn nhiều nhanh đói, khát nước uống nhiều, tiểu nhiều, mờ mắt, đau đầu, mệt mỏi, ngủ kém, tê bì, mồ hôi đại tiện táo…(bảng 3.33) Sau tuần điều trị nhóm nghiên cứu cho kết tốt nhóm chứng có ý nghĩa thống kê (bảng 3.34) Theo YHCT chứng tiêu khát phát sinh thường ăn nhiều đồ béo ngọt, uống rượu nhiều, làm cho trung tiêu tích nhiệt; thất tình mà sinh uất, uất hoá nhiệt; tiên thiên không đầy đủ, phòng dục độ dẫn đến thận tinh suy hao, hư hỏa nhiễu động, bệnh lâu ngày dẫn tới rối loạn chức tạng phủ phế, vị đặc biệt thận Phế điều hoà thuỷ dịch, chức dẫn đến tiểu nhiều Phế không phân bố thuỷ dịch miệng khát, uống nhiều Vị nhiệt ăn nhiều, nhanh đói Thận hư không cố nhiếp tinh chất giáng xuống sinh tiểu đục có vị Các vị thuốc thuốc HT có tác dụng dưỡng âm hư nhiệt, sinh tân dịch nhiều tác giả nghiên cứu có tác dụng giảm khát, chữa chứng khát nhiều, uống nhiều, ăn nhiều mau đói, người gầy khô, táo bón hay gặp bệnh Tiêu khát Vị thuốc Cát có tác dụng thư cân giải cơ, nhiệt giải độc giúp cho giảm triệu chứng đau đầu, mờ mắt tê bì Nhân sâm, Mạch môn, Ngũ vị tử, Trần bì có tác dụng bổ can thận, tư âm, kiện tỳ vị thuốc điều trị gốc bệnh (khí âm lưỡng hư) Hiệu điều trị theo Y học cổ truyền Hiệu điều trị thể trung tiêu thượng tiêu tốt thể hạ tiêu, khác biệt có ý nghĩa thống kê, số bệnh nhân đạt kết 80 bệnh nhân ĐTĐ typ điều trị thuốc HT tập trung thể hạ tiêu 7/9 bệnh nhân Kết nghiên cứu lâm sàng so với Tiêu Ngọc Chiến (2013), đánh giá tác dụng cao lỏng Thập vị giáng đường phương điều trị cho 120 bệnh nhân ĐTĐ typ mức độ nhẹ: - Thể hạ tiêu: tốt 15,8%; 36,8%; trung bình 7,7%; 39,5% - Thể trung tiêu: tốt 75%; 25%; trung bình 0%; 0% - Thể thượng tiêu: tốt 61,9%; 38,1%; trung bình 0%; 0% Kết nghiên cứu Dương Đăng Hiền (2005), nghiên cứu tác dụng thuốc “Tiểu đường Đông đô” điều trị ĐTĐ typ chưa có biến chứng, sau 30 ngày điều trị đạt kết tốt thể thượng tiêu đạt 80%, thể trung tiêu đạt 75%, hạ tiêu đạt 61%; loại thượng tiêu 0%, trung tiêu 8,3%, hạ tiêu 4,8% Như vậy, qua kết nghiên cứu tác giả cho thấy, thể thượng tiêu trung tiêu hiệu điều trị đạt tốt, cao thể hạ tiêu Hiệu điều trị chủ yếu thể hạ tiêu YHCT cho chất bệnh tiêu khát âm hư sinh nội nhiệt, dù phân chia làm thể thượng tiêu, trung tiêu, hạ tiêu gốc loại âm hư ảnh hưởng tới thận Trong sách “Loại chứng trị tài” viết:”chứng tam tiêu: thượng tiêu nhẹ, trung tiêu nặng, hạ tiêu nguy hiểm”, “hạ tiêu truyền biến từ thượng tiêu, trung tiêu, nhiệt phế vị nhập vào thận” Trong pháp điều trị tiêu khát phải điều trị vào gốc bệnh tạng thận Đồng thời bệnh ảnh hưởng đến chức tạng thận thường giai đoạn muộn nặng nên hạn chế đến kết điều trị bệnh Điều gợi ý cho việc sử dụng thuốc HT với thể hạ tiêu cần phải điều trị dài ngày gia vị thuốc bổ thận Kết chung sau điều trị Qua (bảng 3.45) cho thấy kết chung sau tuần điều trị bệnh nhân ĐTĐ typ thuốc HT nhóm nghiên cứu: tốt 50%, 25%, trung bình 13,8%, 11,3% Nhóm chứng: tốt 55%, 37,5%, trung bình 5%, 2,5% Tác dụng điều trị ĐTĐ typ thuốc HT so với kết số tác giả nghiên cứu tác dụng số thuốc YHCT: Nguyễn Hữu Chung (2004), Nghiên cứu tác dụng hạ glucose huyết bệnh nhân ĐTĐ typ thể nhẹ trung bình chế phẩm từ chè đắng sau 30 ngày điều trị đạt kết tốt 71%, kết chấp nhận 21,1%, kết 7,9%; Dương Đăng Hiền (2005), nghiên cứu tác dụng thuốc “Tiểu đường Đông đô” điều trị ĐTĐ typ chưa có biến chứng, sau 30 ngày điều trị đạt kết tốt 70,9%, loại trung bình 23,6%, loại 5,5%; Tiêu Ngọc Chiến (2008), đánh giá tác dụng điều trị thuốc GALUCRON điều trị ĐTĐ typ 2, sau điều trị 60 ngày thuốc có tác dụng hạ glucose huyết từ từ giúp kiểm soát HbA1 tốt 85,72% bệnh nhân ĐTĐ typ mức độ nhẹ trung bình Bảng 3.45 ta thấy kết điều trị chung thuốc HT so với nhóm chứng dù khác biệt ý nghĩa thống kê Vì nhóm chứng điều trị thuốc thuốc Amaryl thuốc điều trị ĐTĐ typ thuộc nhóm sulfonylurea hệ thứ theo chế kích thích tụy tiết insulin Bảng 3.37: Amaryl hạ glucose huyết đói 26,8% so với HT giảm 25,2% mà theo tiêu chuẩn đánh giá kết điều trị số glucose huyết đói tiêu chí quan trọng đánh giá kết điều trị ĐTĐ typ 4.3 TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN CỦA THUỐC HT Thuốc HT khoa Dược Viện Y học cổ truyền Quân đội bào chế theo tiêu chuẩn Dược điển Việt Nam IV Thuốc thử độc tính cấp LD50 khoa nghiên cứu thực nghiệm Viện YHCT Quân đội độc tính bán trường diễn Bộ môn Dược lý trường Đại học Y Hà Nội Trên lâm sàng, qua điều trị cho 80 bệnh nhân ĐTĐ typ thuốc HT có bệnh nhân bị đau bụng bệnh nhân bị rối loạn tiêu hoá: đại tiện phân lỏng nát Triệu chứng tự hết sau 1- ngày Trong nhóm chứng có bệnh nhân bị đau bụng, bệnh nhân rối loạn tiêu hóa điều trị triệu chứng tự hết Ngoài không thấy xuất tác dụng không mong muốn khác như: buồn nôn, nôn, đau đầu, phát ban, mày đay… Cận lâm sàng, xét nghiệm chức gan, thận thống số huyết học trước sau điều trị thay đổi ý nghĩa thống kê p > 0,05 KẾT LUẬN Thuốc HT dùng đường uống có tính an toàn cao, có tác dụng hạ glucose huyết điều chỉnh lipid máu thực nghiệm: - Chưa xác định liều chết 50% số chuột thí nghiệm (LD50) thuốc HT đường uống theo phương pháp Litchfield - Wilcoxon Thuốc HT liều 50g/kg thể trọng (liều cao cho chuột uống) không gây chết chuột - Thực nghiệm thỏ thuốc HT liều 1,2g/kg/ngày 3,6g/kg/ngày, uống liên tục tuần chưa thấy biến đổi số huyết học, hóa sinh máu mô bệnh học gan, thận thỏ - Trên mô hình động vật gây ĐTĐ typ (gây chế độ nuôi giàu chất béo STZ liều 30 mg/kg): thuốc HT có tác dụng hạ glucose huyết với liều 2,8 g/kg/ngày (tương đương liều lâm sàng) giảm 28%, liều 8,4g/kg/ngày (tương đương gấp liều lâm sàng) giảm 20,3% điều trị 10 ngày - Thuốc HT có xu hướng hạ Cholesterol, LDL-C, Triglycerid tăng HDL-C (so với trước nghiên cứu khác biệt ý nghĩa thống kê) Thuốc HT có tác dụng hạ glucose huyết đói sau ăn bệnh nhân đái tháo đường typ 2: - Thuốc HT có tác dụng hạ glucose huyết lâm sàng từ tuần thứ Sau điều trị tuần glucose huyết giảm có ý nghĩa (p < 0,001) Thuốc HT tác dụng hạ glucose huyết lúc đói bệnh nhân ĐTĐ typ (giảm 25,20%) so với lô chứng điều trị Amaryl (giảm 26,80%) hơn, mức độ giảm glucose huyết sau ăn HT (giảm 22,62%) tốt Amaryl (giảm 19,54%) Glucose huyết sau tuần điều trị thể thượng tiêu trung tiêu giảm nhiều thể hạ tiêu có ý nghĩa thống kê (p < 0,05) - Trên lâm sàng cận lâm sàng sau tuần điều trị thuốc không gây tác dụng không mong muốn cho bệnh nhân KIẾN NGHỊ Thuốc HT nên tiếp tục nghiên cứu, đánh giá tác dụng hạ glucose huyết lâm sàng, điều trị ĐTĐ typ mức độ nhẹ trung bình với số lượng nhiều đa trung tâm, thời gian dài Kết hợp thuốc HT để hỗ trợ điều trị bệnh nhân ĐTĐ typ mức độ nặng Nghiên cứu quy trình sản xuất thuốc HT sang dạng phù hợp để dễ sử dụng, dễ bảo quản Có thể cấp thuốc HT điều trị cho bệnh nhân ngoại trú DANH MỤC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU CỦA TÁC GIẢ Lê Hồng Tuyến, Nguyễn Minh Hà, Nguyễn Văn Cường (2014) "Nghiên cứu độc tính cấp ảnh hưởng cốm HT trạng thái chung số huyết học động vật thực nghiệm", tạp chí Y dược học cổ truyền Quân số tập 4, Viện Y học cổ truyền Quân đội xuất bản, tr 22 - 28 Lê Hồng Tuyến, Nguyễn Minh Hà (2014), "Nghiên cứu ảnh hưởng cốm HT chức hình thái gan, thận thỏ thực nghiệm", tạp chí Y dược học cổ truyền Quân số tập 4, Viện y học cổ truyền Quân đội xuất bản, tr 23 - 29 Lê Hồng Tuyến, Nguyễn Minh Hà (2016), "Nghiên cứu tác dụng điều trị thuốc HT bệnh nhân đái tháo đường typ viện y học cổ truyền quân đội", Tạp chí Y dược học cổ truyền Quân sự, số tập 6, Viện y học cổ truyền Quân đội xuất [...]... chung sau 4 tuần điều trị bệnh nhân ĐTĐ typ 2 bằng thuốc HT nhóm nghiên cứu: tốt 50%, khá 25 %, trung bình 13,8%, kém 11,3% Nhóm chứng: tốt 55%, khá 37,5%, trung bình 5%, kém 2, 5% Tác dụng điều trị ĐTĐ typ 2 của thuốc HT so với kết quả của một số tác giả nghiên cứu tác dụng một số bài thuốc YHCT: Nguyễn Hữu Chung (20 04), Nghiên cứu tác dụng hạ glucose huyết trên bệnh nhân ĐTĐ typ 2 thể nhẹ và trung bình... điều trị trên bệnh nhân ĐTĐ typ 2 tình nguyện Thuốc tiếp tục được đánh giá tác dụng điều trị trên bệnh nhân ĐTĐ typ 2 mức độ nhẹ và trung bình thông qua các triệu chứng lâm sàng và một số chỉ số cận lâm sàng Tác dụng điều trị ĐTĐ typ 2 trên bệnh nhân vừa được đánh giá dựa trên tiêu chuẩn của YHHĐ vừa dựa trên tiêu chuẩn của YHCT Quy trình nghiên cứu đúng quy định hiện hành của Bộ Y tế Việt Nam về nghiên. .. ngày điều trị đạt kết quả tốt 71%, kết quả chấp nhận được 21 ,1%, kết quả kém 7,9%; Dương Đăng Hiền (20 05), nghiên cứu tác dụng của thuốc “Tiểu đường Đông đô” trong điều trị ĐTĐ typ 2 chưa có biến chứng, sau 30 ngày điều trị đạt kết quả tốt và khá 70,9%, loại trung bình 23 ,6%, loại kém 5,5%; Tiêu Ngọc Chiến (20 08), đánh giá tác dụng điều trị của thuốc GALUCRON điều trị ĐTĐ typ 2, sau điều trị 60 ngày thuốc. .. giảm 20 ,3% điều trị trong 10 ngày - Thuốc HT có xu hướng hạ Cholesterol, LDL-C, Triglycerid tăng HDL-C (so với trước nghiên cứu khác biệt không có ý nghĩa thống kê) 2 Thuốc HT có tác dụng hạ glucose huyết đói và sau ăn trên bệnh nhân đái tháo đường typ 2: - Thuốc HT có tác dụng hạ glucose huyết trên lâm sàng từ tuần thứ 2 Sau điều trị 4 tuần glucose huyết giảm có ý nghĩa (p < 0,001) Thuốc HT tác dụng. .. các thể YHCT 4 .2. 1 Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu 4 .2. 1.1 Phân bố bệnh nhân theo tuổi và giới - Phân bố bệnh nhân theo tuổi: Phân bố bệnh nhân ĐTĐ typ 2 trong 120 bệnh nhân nghiên cứu, bệnh nhân tuổi thấp nhất là 40, tuổi cao nhất là 74 Tỷ lệ cao nhất ở độ tuổi từ 60-69 (38,3%), tiếp đến là 50-59 (26 ,7%), tuổi ≥ 70 có 23 bệnh nhân (19 ,2% ), tuổi 40-49 có 19 bệnh nhân (15,8%), không gặp bệnh nhân nào độ... so với lô chứng Nghiên cứu độc tính bán trường diễn của thuốc HT đã cho kết quả phù hợp với thành phần cấu tạo bài thuốc đều là những vị thuốc YHCT ít độc và được sử dụng thường xuyên trong nhiều đơn thuốc, vì vậy thuốc HT có thể sử dụng dài ngày phù hợp để có thể điều trị bệnh ĐTĐ typ 2 4.1 .2 Nghiên cứu tác dụng hạ glucose huyết và điều chỉnh lipid máu của thuốc HT ĐTĐ typ 2 là một bệnh rối loạn chuyển... phát huy tác dụng tốt hơn nhờ tăng cường quá trình phosphoryl hóa hormon này, giúp hạ glucose huyết Ngoài ra còn có các thành phần hoạt chất khác tác dụng hạ glucose huyết theo các cơ chế khác nhau đã được nghiên cứu và chứng minh 4 .2 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYP 2 CỦA THUỐC HT Kết quả nghiên cứu của thuốc trên động vật thực nghiệm đã báo cáo và được Hội đồng đạo đức của Viện... bào Nhân tế bào dạng nhân đông, bào tương bắt màu eosin mạnh - Lô 5 (uống HT liều cao): Các tế bào đảo tụy có bào tương rộng, bào tương có dạng hạt Nhân tế bào có chất nhiễm sắc dạng hạt mịn Một vài nhân tế bào có hạt nhân rõ Thoái hóa tế bào nhẹ 3 .2 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYP 2 CỦA THUỐC HT 3 .2. 1 Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu 3 .2. 1.1 Phân bố bệnh nhân theo tuổi và giới... bệnh nhân KIẾN NGHỊ 1 Thuốc HT nên tiếp tục được nghiên cứu, đánh giá tác dụng hạ glucose huyết trên lâm sàng, điều trị ĐTĐ typ 2 mức độ nhẹ và trung bình với số lượng nhiều hơn ở đa trung tâm, thời gian dài hơn Kết hợp thuốc HT để hỗ trợ điều trị bệnh nhân ĐTĐ typ 2 ở mức độ nặng 2 Nghiên cứu quy trình sản xuất thuốc HT sang dạng phù hợp hơn để dễ sử dụng, dễ bảo quản Có thể cấp thuốc HT điều trị. .. nghiên cứu thuốc YHCT Thuốc HT được xây dựng trên cơ sở biện chứng luận trị điều trị chứng “tiêu khát” theo lý luận của YHCT cho nên chưa định hướng được cơ chế tác dụng của thuốc, vì vậy chúng tôi sử dụng phương pháp nghiên cứu là: Nghiên cứu - thử nghiệm lâm sàng - so sánh kết quả trước và sau điều trị Có so sánh với một thuốc tân dược Ngoài việc sử dụng khoa học YHHĐ chứng minh để ứng dụng thuốc HT trên ... thuốc, tiến hành đề tài: Nghiên cứu tác dụng điều trị thuốc HT thực nghiệm bệnh nhân đái tháo đường typ 2 , MỤC TIÊU CỦA ĐỀ TÀI Nghiên cứu độc tính đánh giá tác dụng hạ glucose huyết thuốc HT. .. ± 22 ,1 28 0,4 ± 29 ,2 179,6 ± 15,1 181,8 ± 18,1 183,6 ± 16,5 180 ,2 ± 13,7 25 1,9 ± 18,3 24 9,4 ± 21 ,3 25 1 ,2 ± 22 ,1 25 0,3 ± 18,0 25 0,4 ± 18,9 24 8,6 ± 20 ,7 25 2,3 ± 21 ,4 24 9,7 ± 19,5 24 0 ,2 ± 20 ,3 25 0,1... Một vài nhân tế bào có hạt nhân rõ Thoái hóa tế bào nhẹ 3 .2 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYP CỦA THUỐC HT 3 .2. 1 Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu 3 .2. 1.1 Phân bố bệnh nhân theo