Đánh giá hiệu quả điều trị rối loạn chuyển hoá lipid máu ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 bằng mediator tại bệnh viện đa khoa trung ương thái nguyên

Đánh giá hiệu quả điều trị rối loạn chuyển hoá lipid máu ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 bằng mediator tại bệnh viện đa khoa trung ương thái nguyên

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y KHOA - ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN

Thái Nguyên – 2007

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y KHOA - ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN

TRẦN VĨNH THỦY

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN CHUYỂN HOÁ LIPID MÁU Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2 BẰNG MEDIATOR

TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA TRUNG ƯƠNG THÁI NGUYÊN

Chuyên ngành: Nội Khoa Mã số: 60 72 20

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Hướng dẫn khoa học: TS Nguyễn Kim Lương

Thái nguyên – 2007

CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN VĂN

ADA (American Diabete Association) Hiệp hội đái tháo đường Hoa Kỳ Apo Apolipoprotein

(Intermediade Density Lipoprotein)

LDL Lipoprotein có tỷ trọng thấp (Low Density Lipoprotein)

LDL-C Cholesterol của Lipoprotein có tỷ trọng thấp

(Low Density Lipoprotein Cholesterol) RLCG Rối loạn cảm giác

TH Tiêu hoá

TĐT Trước điều trị TG Triglycerid

TGMB Thời gian mắc bệnh TW Trung ương

VLDL Lipoprotein có tỷ trọng rất thấp

(Very Low Density Lipoprotein)

WHO Tổ chức y tế thế giới (World Health Oganization)

1.3 Rối loạn chuyển hoá Lipid ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 9

1.4 Biến chứng và cơ chế bệnh sinh của biến chứng mạch máu ở bệnh nhân đái tháo đường 11 1.5 Điều trị đái tháo đường 18

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu 22

2.1 Đối tượng nghiên cứu: 22

2.2 Địa điểm và thời gian nghiên cứu 22

2.3 Phương pháp nghiên cứu 22

2.4 Thiết kế nghiên cứu 22

2.5 Kỹ thuật thu thập số liệu: 25

2.6 Vật liệu nghiên cứu: 26

2.7 Phương pháp xử lý số liệu 27

Chương 3: Kết quả nghiên cứu 28

3.1 Đặc điểm chung tuổi giới thời gian mắc bệnh 28

3.2 Kết quả điều trị: 38

Chương 4: Bàn luận: 42

Kết luận: 50

Kiến nghị: 51

DANH MỤC CÁC BẢNG

Tên bảng Trang Bảng 1.1 Tỷ lệ mắc bệnh đái tháo đường trên thế giới 5

Bảng 1.2 Các thành phần của Lipoprotein trong máu 9 Bảng 1.3 Sự biến đổi chuyển hóa Lipoprotein ở bệnh nhân đái tháo

đường

10 Bảng 1.4 Giới hạn bệnh lý các thành phần lipid máu 11 Bảng 2.1 Phân loại thể trạng (BMI) áp dụng cho người châu Á 23 Bảng 3.1 Phân bố đối tượng nghiên cứu theo nhóm tuổi 27 Bảng 3.2 Phân loại thể trạng đối tượng nghiên cứu theo giới 28 Bảng 3.3 Thời gian mắc bệnh của đối tượng nghiên cứu 29 Bảng 3.4 Triệu chứng thường gặp trước dùng thuốc 30 Bảng 3.5 Đặc điểm sinh hoá máu ở đối tượng nghiên cứu trước

Bảng 3.7 Phân bố đối tượng nghiên cứu theo nhóm tuổi 33 Bảng 3.8 Thời gian mắc bệnh ở đối tượng nghiên cứu 33

Bảng 3.11 Tỷ lệ các thông lipid máu ở giới hạn bệnh lý ở 2 nhóm 35 Bảng 3.12 Hàm lượng một số thành phần lipid máu ở 2 nhóm 36 Bảng 3.13 Các triệu chứng lâm sàng trước và sau điều trị 37

Bảng 3.15 Kết quả thay đổi hàm lượng lipid máu sau điều trị nhóm uống Mediator

38 Bảng 3.16 Kết quả thay đổi hàm lượng lipid máu sau điều trị nhóm

không uống Mediator

39 Bảng 3.17 So sánh hàm lượng lipid máu sau điều trị ở 2 nhóm 39 Bảng 3.18 Thay đổi hàm lượng lipid máu sau điều trị 2 nhóm 39 Bảng 3.19 Chức năng gan thận trước sau điều trị nhóm uống Mediator 40 Bảng 3.20 Tương quan giữa một số thông số lipid với BMI, SGOT,

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ Trang

3.1 Phân bố đối tượng nghiên cứu theo nhóm tuổi 27 3.2 Phân loại thể trạng đối tượng nghiên cứu theo giới 28 3.3 Thời gian mắc bệnh của đối tượng nghiên cứu 29

3.6 Phân loại thể trạng ở 2 nhóm 34 3.7 Tỷ lệ các thông số lipid ở giới hạn bệnh lý 36

ĐẶT VẤN ĐỀ

Đái tháo đường là một bệnh rối loạn chuyển hóa mạn tính mang tính chất xã hội, mà rối loạn chuyển hóa lipid máu rất thường gặp, các rối loạn này kéo dài sẽ dẫn đến các biến chứng mạn tính, đặc biệt là biến chứng mạch

máu [19]

Phát triển kinh tế kéo theo sự thay đổi lối sống công nghiệp, giảm các hoạt động thể lực, mức sống cao sự dồi dào về thực phẩm gắn liền với tình trạng béo phì, cùng với sự già đi của dân số thế giới, tốc độ đô thị hóa nhanh tạo điều kiện thuận lợi cho bệnh đái tháo đường phát triển nhanh chóng trên phạm vi toàn thế giới

Điều đáng lo ngại là đái tháo đường tăng nhanh ở các nước đang phát triển Trong số này đa số là đái tháo đường týp 2, thường thì cứ 10 người mắc bệnh thì 9 người là týp 2, sự bùng nổ đái tháo đường týp 2 là những biến chứng của bệnh đang là thách thức lớn với cộng đồng Theo thống kê của tổ chức Y tế thế giới (WHO), bệnh đái tháo đường týp 2 chiếm vào khoảng 85 - 95% tổng số người mắc bệnh đái tháo đường

Theo thông báo của hiệp hội đái tháo đường quốc tế (IDF): năm 1994 cả thế giới có 110 triệu người mắc bệnh đái tháo đường, năm 1995 là 135 triệu người mắc bệnh đái tháo đường chiếm tỷ lệ 4% dân số toàn cầu, năm 2000 có 151 triệu người mắc bệnh đái tháo đường Dự báo năm 2010 sẽ có 221 triệu người mắc bệnh đái tháo đường

Theo WHO, năm 2025 sẽ có 300 - 330 triệu người mắc bệnh đái tháo đường chiếm tỷ lệ 5,4% dân số toàn cầu [2]

Thông báo của hiệp hội đái tháo đường công bố tại hội nghị đái tháo đường tháng 12/1997 tại Singapo năm 1995 châu Á có khoảng 62 triệu người bị đái tháo đường và ước lượng vào năm 2010 khoảng 130 triệu người đái tháo đường

tổ chức Y tế thế giới đã cảnh báo có thể xuất hiện đại dịch đái tháo đường ở châu Á vào thế kỷ XXI [27]

Tại Việt Nam qua thống kê ở một số thành phố lớn của các tác giả Lê Huy Liệu, Mai Thế Trạch, Trần Hữu Dàng cho thấy tỷ lệ đái tháo đường ở lứa tuổi trên 15 phân bố như sau Hà Nội 1,1% 1991, Thành phố Hồ Chí Minh là 2,5  0,4% (1993), Huế là 0,96  0,4 %, đến năm 2002 - 2003 điều tra quốc gia về tình hình bệnh đái tháo đường và yếu tố nguy cơ trên phạm vi cả nước, tỷ lệ mắc bệnh đái tháo đường phân bố theo các vùng miền là: vùng núi cao tỷ lệ mắc bệnh đái tháo đường là 2,1%, vùng trung du tỷ lệ mắc bệnh đái tháo đường là 2,2%, vùng đồng bằng ven biển tỷ lệ mắc bệnh đái tháo đường là 2,7%, vùng đô thị khu công nghiệp tỷ lệ mắc bệnh đái tháo đường là 4,4% [5]

T ỷ lệ đỏi tháo đường tăng gấp đôi tỷ lệ mắc bệnh đái tháo đường thành phố cách đây 10 năm [2], [8]

Bệnh đái tháo đường tăng đường huyết thường đi kèm với rối loạn chuyển hóa lipid, điều trị bệnh đái tháo đường phải đồng thời khống chế được các chỉ số lipid thì mới cải thiện được sức khỏe cho người bệnh Để cùng một lúc điều trị được cả đái tháo đường và rối loạn chuyển hóa lipid là mục đích của các thầy thuốc lâm sàng Hiện nay hãng dược phẩm Sevier đưa ra sản phẩm Benfluorex (Mediator) được khuyến cáo có giá trị điều trị đạt được cả 2 mục tiêu trên, Mediator đã được sử dụng rộng rãi trên thế giới và ở Việt Nam

Tại Thái Nguyên những năm gần đây số người mắc bệnh đái tháo đường có xu hướng tăng lên rõ rệt, đã có nhiều công trình nghiên cứu để đáp ứng nhu cầu điều trị, nhưng chưa có báo cáo nào đề cập đến điều trị rối loạn chuyển hóa lipid ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 bằng Mediator Vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài "Đánh giá hiệu quả điều trị rối loạn chuyển hóa lipid máu ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 bằng Mediator’’ nhằm mục tiêu:

1 Mô tả đặc điểm lâm sàng bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có rối loạn chuyển hóa lipid máu

2 Đánh giá kết quả điều trị rối loạn chuyển hóa lipid máu ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 điều trị bằng Mediator và không điều trị bằng Mediator

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Đặc điểm dịch tễ học bệnh đái tháo đường

1.1.1 Lịch sử bệnh

Đái tháo đường được biết đến từ xa xưa, năm 200 trước Công nguyên Tchang Chau King - một thầy thuốc người Trung Quốc đã mô tả bệnh đái tháo đường là “bệnh của sự khát” khi quan sát một bệnh nhân ĐTĐ có thể uống mỗi ngày tới 10 lít nước và đái ra một lượng tương đương [20], Avicenna (980 - 1037) nói đến hoại thư do ĐTĐ, Paracelcius (1493-1544) nhận xét, sau khi nước tiểu bay hơi đi có thể để lại “muối”

Helmont (1578 - 1644) nói đến tăng lipid máu do ĐTĐ, Morton (1637 - 1698) xác lập được đặc tính di truyền của bệnh

Canley (1783) lần đầu mô tả bệnh nhân ĐTĐ tử vong có những biến đổi không bình thường ở tụy, nhiều sỏi và tổ chức tụy bị huỷ hoại nặng

Francis Home phân lập được glucose từ nước tiểu của người bệnh ĐTĐ Vonstosh từ 1828 phát hiện ở những bệnh nhân ĐTĐ các tai biến hôn mê, nhưng cho đến 1874 Kussmall mới mô tả hôn mê ĐTĐ một cách tỷ mỉ về lâm sàng Cơ chế bệnh sinh của ĐTĐ ngày càng được làm sáng tỏ, yếu tố gen, các kháng thể kháng tiểu đảo gần đây nhất người ta đã chứng minh được mối liên quan giữa ĐTĐ với HLA - DR3 và HLA - DR4, với các kháng thể kháng tiểu đảo

Năm 1921, Best và Banting cùng cộng sự đã có công trình nghiên cứu phân lập insulin từ tụy, từ đó mở ra một kỷ nguyên mới cho điều trị bệnh nhân ĐTĐ [17], [25]

1.1.2 Chẩn đoán và phân loại

* Tiêu chuẩn chẩn đoán: theo WHO năm 1997 thì ĐTĐ được chẩn đoán

xác định khi bệnh nhân có bất kỳ một trong ba tiêu chuẩn sau:

- Đường huyết >11,1mmol/l (200mg/dl) ở bất kỳ thời điểm nào kèm theo các triệu chứng: uống nhiều, đái nhiều, giảm cân, đường niệu và có thể có ceton niệu

- Đường huyết lúc đói >7mmol/l (126 mg/dl) khi bệnh nhân nhịn đói sau 6 - 8 giờ [24]

- Đường huyết sau làm nghiệm pháp tăng đường huyết 2 giờ >11,1mmol/l (200mmg/dl) [31], [42]

* Phân loại: có nhiều cách xếp loại ĐTĐ khác nhau tuỳ từng thời gian, do bệnh sinh của ĐTĐ ngày càng được hiểu rõ và đa dạng nên xếp loại có nhiều thay đổi, ngày nay WHO thống nhất xếp loại ĐTĐ như sau

- ĐTĐ nguyên phát gồm: + Đái tháo đường týp 1 + Đái tháo đường týp 2

- Đái tháo đường thứ phát gồm:

+ Do bệnh lý tuyến tuỵ: viêm tuỵ mạn, viêm tuỵ cấp, nhiễm sắt tụy + Do bệnh lý nội tiết khác: hội chứng Cushing, Basedow, to đầu chi

+ Do thuốc hoặc hoá chất: hormon, lợi tiểu, hội chứng di truyền(Turner, Klinefelter)

+ Các bệnh của “insulin”: khuyết tật trong quá trình chuyển từ pro insulin sang insulin, bất thường cấu trúc insulin

+ Đái tháo đường liên quan đến dinh dưỡng kém: do xơ, sỏi tuỵ, do thiếu protein

+ ĐTĐ thai nghén: liên quan đến vai trò kháng thể kháng insulin và sự biến đổi của hormon trong thời kỳ thai nghén

1.1.3 Tình hình nghiên cứu về bệnh dịch tễ đái tháo đường hiện nay

Đầu thế kỷ XX, đái tháo đường là bệnh hiếm gặp nhưng đến nay đái tháo đường đã trở thành nguyên nhân thứ tư gây tử vong ở các nước đã phát triển, ở các nước đang phát triển thì sự tiến triển của bệnh đã thực sự là một bệnh dịch bộc phát, các nghiên cứu đều cho thấy tỷ lệ mắc bệnh tăng theo tuổi, song song với việc từ bỏ lối sống cổ truyền, ĐTĐ ngày nay đã trở thành một bệnh mang tính xã hội và WHO đã lên tiếng cảnh báo về đại dịch này [29],[38]

Bảng 1.1 Tỷ lệ mắc bệnh đái tháo đường trên thế giới [27],[29]

Châu Đại Dương Melanerians 34

Tại Việt Nam, qua một số công trình nghiên cứu các tác giả cho thấy ở Hà Nội, tỷ lệ mắc ĐTĐ ở người trên 15 tuổi là 1,1%, nội thành 1,44%, ngoại thành là 0,63% tỷ lệ rối loạn dung nạp glucose là 1,6% [24], ở Huế Tỷ lệ mắc ĐTĐ là 0,96  0,14%, tỷ lệ rối loạn dung nạp glucose là 1,45  0,17% [7], ở thành Phố Hồ Chí Minh: tỷ lệ mắc là 2,25  0,4%, tỷ lệ rối loạn dung nạp glucose là 0,96  0,2% [27]

Nghiên cứu tình hình bệnh ĐTĐ tại các bệnh viện lớn ở Hà Nội từ 1984 đến 1994, các tác giả cho biết tỷ lệ ĐTĐ tăng lên theo năm, từ 14,45 % (1990) đến 28,28% (1994) tỷ lệ ĐTĐ týp 2 nhiều hơn týp 1, biến chứng tim mạch tăng từ 6,98% lên đến 8,42% [27]

Nguyễn Văn Quýnh và cộng sự qua nghiên cứu và theo dõi 96 bệnh nhân ĐTĐ tại Viện Quân Y 108 thấy sau 15 năm mắc bệnh tỷ lệ biến chứng tim mạch là 100% [30]

Năm 1989, Thái Hồng Quang nghiên cứu trên 120 bệnh nhân ĐTĐ thấy đa số bệnh nhân có triệu chứng cổ điển của bệnh: ăn nhiều, uống nhiều, tiểu nhiều, gầy sút (93,3%), tỷ lệ biến chứng tăng theo tuổi và theo thời gian mắc bệnh [26]

1.2 Các thành phần lipid máu

Lipid là sự kết hợp giữa một alcol và một axit béo nhờ liên kết este, lipid không hoà tan trong nước, chỉ tan trong các dung môi hữu cơ

Về phân loại lipid gồm:

- Lipid đơn giản: là este của các axit béo với các alcol khác nhau, thường thấy trong cơ thể là glycerid (thể hiện ở dạng mono, diglycerid hoặc triglycerid) và cholesterid mà alcol là cholesterol [33],[56]

- Lipid phức tạp (các hợp chất lipid): trong thành phần cấu tạo ngoài alcol và axit béo có các chất khác chứa nitơ, phospho, lưu huỳnh là những lipid có vai trò trong thành phần cấu trúc tế bào

Trong cơ thể lipid ở ba dạng chính: lipid dự trữ, lipid là thành phần cấu trúc tế bào và lipid huyết tương [32]

Lipid ở huyết tương thường kết hợp với protid (phần apoprotein) dưới dạng các lipoprotein, mỗi lipoprotein đều có phần lõi là triglycerid và cholesterol este phần vỏ có phospholipid, cholesterol tự do và apoprotein

Bằng phương pháp điện ly và siêu ly tâm người ta phân biệt được các loại lipoprotein:

- Chymomicron là loại lipoprotein có kích thước lớn nhất là những phân tử có tỷ trọng nhẹ nhất, chymomicron được tạo ra trong quá trình tiêu hoá ở ruột nhờ các enzym lipase, có tác dụng vận chuyển triglycerid, chymomicron mất dần triglycerid gọi là chymomicron dư được thanh thải rất nhanh ở gan

- VLDL (Ver ry Low Density Lipoprotein) là lipoprotein có tỷ trọng thấp nhất là tiền chất của LDL sinh vữa xơ động mạch, VLDL là dạng vận chuyển chủ yếu của triglycerid của gan từ axit béo tự do và glycerol từ chuyển hoá glucid ở máu các phân tử VLDL được phân huỷ bởi enzym lipase giải phóng ra các triglycerid làm cho VLDL chuyển thành LDL, phần còn lại được thanh thải trực tiếp tại gan

- IDL (Intermidiade Density Lipoprotein) là lipoprotein có tỷ trọng trung bình, có hàm lượng rất phức tạp trong huyết tương, IDL được tạo thành từ VLDL rồi chịu hai khả năng, một số được giữ lại ở gan, số còn lại chịu sự phân huỷ tiếp tục các triglycerid để chuyển thành LDL, khi IDL chuyển thành

LDL quá nhanh sẽ dẫn tới tình trạng tăng quá mức LDL làm tăng nguy cơ gây xơ vữa động mạch.

- LDL (Low Density Lipoprotein) là lipoprotein có tỷ trọng thấp là chất chủ yếu vận chuyển cholesterol và là chất sinh vữa xơ động mạch, LDL chuyên trở 70% cholesterol trong huyết tương tới các tế bào nội biên, chính tỷ lệ cholesterol tự do ở LDL là chất vận chuyển và phân phối cholesterol cho các tế bào và các tổ chức, số phận LDL sẽ được thoái hoá ở gan là chủ yếu, tuy nhiên các mô khác cũng có khả năng này, quá trình thoái hoá của LDL được thực hiện qua nhiều bước, song cuối cùng là sự giải phóng ra cholesterol tự do, sự tăng ứ đọng quá mức cholesterol tự do - là một alcol sẽ gây độc cho tế bào nội mạc, cùng với các yếu tố khác (các yếu tố đông máu, kết tập tiểu cầu, thay đổi tốc độ chảy của tuần hoàn) dẫn đến tình trạng vữa xơ động mạch mà hậu quả của nó là thiếu máu cơ tim, nhồi máu cơ tim hay tai biến mạch máu não

- HDL (High Density Lipoprotein) là lipoprotein có tỷ trọng cao là yếu tố bảo vệ chống bệnh tim mạch Trong thành phần cấu trúc, tỷ lệ lipid đã giảm đi nhiều, thay vào đó là tăng tỷ lệ các protein, HDL gồm (HDL 2, HDL 3) và (HDL 1), HDL được tổng hợp từ gan một phần ở ruột và một phần còn do chuyển hoá của VLDL trong máu ngoại vi HDL vận chuyển cholesterol dư thừa từ tế bào tới gan hoặc tới những tế bào cần cholesterol, hậu quả làm giảm lượng cholesterol trong máu cũng như giảm lượng triglycerid huyết tương, ở người HDL tăng dần theo tuổi sau tuổi dậy thì lượng HDL ở nữ cao hơn nam, hàm lượng HDL tỷ lệ nghịch với trọng lượng cơ thể, với hàm lượng triglycerid máu, với mức độ hút thuốc lá, khoảng 50% HDL được thanh thải tại gan theo con đường VLDL dư

Bảng 1.2 Các thành phần của Lipoprotein trong máu [19]

Lipoprotein CT tự do (%)

CT este (%)

TG (%)

Phospholipid (%)

Apoprotein (%) Chylomicron 0,5 - 1 1 - 3 86 - 94 3 - 8 1 - 2

VLDL 6 - 8 12 - 14 55 - 65 12 - 18 5 - 10 LDL 5 -10 35 - 40 8 - 12 20 - 25 20 - 24 HDL 3 - 5 14 - 18 3 - 6 20 - 30 45 - 50 IDL 7 - 9 27 - 33 15 - 27 19 - 23 15 - 19

Ở người bình thường quá trình tổng hợp và thoái hóa lipid diễn ra cân bằng và phụ thuộc vào nhu cầu cơ thể, vì thế duy trì được mức ổn định về hàm lượng của lipid và lipoprotein trong máu, khi có sự bất thường sẽ gây ra các kiểu rối loạn chuyển hóa lipid

1.3 Rối loạn chuyển hoá Lipid ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2

Theo Nikkila (1981) và Pyorala (1987) thành phần lipid máu ở bệnh nhân đái tháo đường tuỳ thuộc phần lớn vào cân bằng chuyển hoá và chức năng thận, bệnh nhân đái tháo đường týp 1 nồng độ HDL - C thường tăng do gia tăng phân nhánh HDL2, ngược lại đái tháo đường týp 2 nồng độ HDL - C giảm do giảm phân nhánh HDL2, ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 nồng độ triglyceride vẫn tăng mặc dù được kiểm soát đường máu tốt, sự gia tăng vữa xơ động mạch có thể do giảm HDL - C và tăng triglyceride, bệnh nhân ĐTĐ týp 2 thường có hàm lượng HDL thấp đặc biệt là HDL2, tăng thoái hoá HDL là một yếu tố liên quan nghịch với hàm lượng HDL - C và ApoA1 trong huyết tương Hoạt động của enzym lipoproteinlipase giảm trong ĐTĐ týp 2 do hậu quả của thiếu hoặc kháng insulin gây giảm thoái hoá VLDL có thể làm cho HDL - C thấp bởi HDL3 được tổng hợp từ thành phần bề mặt của VLDL tăng thoái hoá HDL có thể xảy ra trong tình trạng tăng triglyceride do tăng vận chuyển triglyceride tới HDL2 hình thành HDL2 giàu triglyceride rất nhạy

cảm với sự thoái hoá do enzym lipase của gan, giảm HDL - C là một chỉ điểm chuyển hoá không hiệu quả của lipoprotein giàu triglyceride do chậm hình thành và tăng thoái hoá của HDL2 [18]

Theo Bertredge (1989) bệnh nhân ĐTĐ không phụ thuộc insulin có sự tăng vừa phải triglyceride và VLDL từ 50 - 100% so với người bình thường

Bảng 1.3 Sự biến đổi chuyển hoá Lipoprotein ở bệnh nhân đái tháo đường [43]

 Lipoprotein lipase (LPL)  Triglyceride,  HDL,  Chylomicrom  Hepatic lipase (HL)  Chất dư,  HDL

 Hoạt động của thụ thể LDL sự đường hoá và ôxy hoá LDL

 LDL

 Hình thành tế bào bọt

Phạm Thị Hồng Hoa cho biết rối loạn chuyển hoá lipid có liên quan đến tổn thương võng mạc, đặc biệt rõ nhất là giảm HDL - C [16], Nguyễn Kim Lương (2001) nghiên cứu ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 có và không tăng huyết áp cho kết quả: có rối loạn chuyển hoá lipid đặc biệt là tăng triglyceride, giảm HDL - C, đó cũng là những yếu tố nguy cơ đối với biến chứng mạch máu ở bệnh nhân ĐTĐ [18] Rối loạn chuyển hóa lipid đã được nhiều tác giả quan tâm, và nghiên cứu làm sáng tỏ, cơ chế của những rối loạn lipid đặc biệt là rối loạn chuyển hóa lipid trước và sau điều trị sẽ thay đổi như thế nào, chỉ số thay đổi đó ảnh hưởng đến kết quả điều trị ra sao, chúng có mối liên quan như thế nào với biến chứng của bệnh ĐTĐ (hiện được coi là mối nguy hại lớn nhất đối với người bệnh và sức khỏe cộng đồng)

Bảng 1.4 Giới hạn bệnh lý các thành phần lipid máu

1.4.2 Cơ chế bệnh sinh biến chứng mạch máu nhỏ

Có ba cơ chế có thể xảy ra làm thay đổi tế bào gây nên biến chứng mạch máu nhỏ

* Tăng gắn đường của Protein:

Khi hàm lượng glucose máu cao xảy ra hiện tượng gắn đường không enzym của protein tạo ra sản phẩm cuối cùng của quá trình gắn đường bậc cao AGEs (Advantage Glycation End Products), AGEs là nguyên nhân làm hỏng tế bào vì những tác động trở lại của nó và liên kết chéo protein, một số sản phẩm của glucose và fructose gắn với protein) và pentotidin (AGEs thu được từ phản ứng của pentose gắn với protein) là dấu hiệu của sự thúc đẩy thoái

hoá tổ chức, những thụ thể của protein gắn đường có ở tế bào nội mô nguyên sợi bào, tế bào gian mạch cầu thận, đại thực bào, tế bào nội mô đã tiếp nhận AGEs gây nên rối loạn ở những tổ chức này

* Con đường polyol:

Tại tế bào tiêu thụ glucose, con đường polyol là con đường chuyển glucose (số glucose không được chuyển hoá thành glucose 6 phosphat và fructose 6 - phosphat) thành sorbitol bởi enzym aldose reductase, sau đó sorbitol sẽ chuyển thành D - frucrtore bởi sorbitol deshydrogenase, trong quá trình chuyển glucose thành sorbitol, aldose reductase đã sản xuất ra NADP từ NADPH và sự chuyển sorbitol thành D - fructose bởi sorbitol, dehydrogenase đã tạo ra NADH từ NAD+ [53]

Trong trường hợp nồng độ glucose tăng lên, sự chuyển hoá glucose theo hướng glucose 6 - photphat và fructose 6 - phosphat bị giới hạn phần lớn glucose sẽ được chuyển thành sorbitol dưới tác động của aldose reductase mà hậu quả là làm gia tăng đáng kể nống độ NADP+, đồng thời sự chuyển sorbitol thành D - fructose sẽ tăng nồng độ NADH, do đó hậu quả của sự tăng đường huyết trên con đường Polyol sẽ là sự gia tăng tỷ lệ NADP+ / NADPH và tỷ lệ NADP / NADPH, sự gia tăng các tỷ lệ này đưa đến việc sản xuất gốc tự do và kích thích các tiền chất của dicacyl glycerol, mặt khác sự tích tụ sorbitol và fructose trong tế bào sẽ làm tăng áp lực thẩm thấu nội bào, tăng cường chuyển hoá của myoinositol đưa đến giảm myoinositol do đó làm giảm hoạt tính bơm Na+/K+/ ATPase ở màng tế bào, toàn bộ các thay đổi này góp phần vào sự phát triển của đục thuỷ tinh thể, bệnh thần kinh, bệnh võng mạc và bệnh thận của bệnh nhân ĐTĐ [18], [24], [12]

* Thay đổi huyết động:

Áp lực thuỷ tĩnh tăng trong mạch máu do tăng lọc của protein, do tổn thương tiềm tàng và do các phần tử lớn khác bao gồm các phức hợp miễn dịch trong thành phần của màng nền và gian mạch, dẫn đến tình trạng lỗ rò mao mạch gây nên biến chứng vi mạch, cơ chế này gặp nhiều trong bệnh thận do ĐTĐ [18],

*Biến chứng võng mạc:

Bệnh nhân ĐTĐ có nguy cơ bị mù do bệnh lý vi mạch gấp 25 lần so với người không ĐTĐ, đây là nguyên nhân hàng đầu dẫn tới mù lòa, là mối lo ngại thường xuyên của bệnh nhân ĐTĐ [46] Nghiên cứu của Phạm Thị Hồng Hoa (1999) cho thấy, trong 100 bệnh nhân ĐTĐ có tới 79% giảm thị lực, 43% bị bệnh võng mạc và tổn thương võng mạc do ĐTĐ gặp ở mọi lứa tuổi [16]

Nghiên cứu trên 120 bệnh nhân ĐTĐ tại Viện Quân Y 103, Thái Hồng Quang thấy có 34,16% có biến chứng mắt, trong đó tổn thương võng mạc là 20% [26]

Bệnh lý võng mạc (Retinopathy) do đái tháo đường có ba giai đoạn là:

- Bệnh võng mạc chưa tăng sinh (nonproliferative diabetic retinopathy) bao gồm các giãn tĩnh mạch nhỏ nhất là xung quanh hoàng điểm, xuất huyết các vi phình mạch, phù hoàng điểm

- Bệnh võng mạc tiền tăng sinh (Pre Proliferative Diabetic Retinopathy) giai đoạn tiền tăng sinh báo trước nguy cơ bệnh võng mạc tiền tăng sinh được hình thành bởi các bất thường giãn tĩnh mạch, xuất tiết bông, biến đổi vi mạch võng mạc, xuất huyết rộng trong võng mạc

- Bệnh võng mạc tăng sinh (Proliferative Diabetic Retinopathy) biểu hiện rõ nhất là sự xuất hiện các tăng sinh và tân mạch [16], [42], [46]

* Biến chứng thận:

Người bình thường bài tiết albumin niệu từ 1,5 đến 20mg/ phút, khi albumin bài tiết từ 20 - 200mg/phút được gọi microalbumin niệu (+), nếu albumin niệu trên 500 mg/ngày báo hiệu sự xuất hiện macroalbumin niệu, khi macroalbumin niệu >550mg/ngày chứng tỏ đã có bệnh ở màng nền cuộn mạch, mức lọc cầu thận giảm chậm khoảng 11mmol/phút/năm, sự xuất hiện tăng huyết áp thúc đẩy quá trình suy thận [18], [12], [42] Theo số liệu của Roger H quan sát ở 134 bệnh nhân đái tháo đường trên 40 tuổi (không phân týp) có 28% bệnh nhân sống sót sau 10 năm có Protein niệu liên tục [16]

Cơ chế tổn thương thận do ĐTĐ là:

- Dày màng nền mạch máu tiểu cầu thận

- Tăng phát triển màng nâng cao cuộn mạch (mesangial) - Phì đại cầu thận dần dần đưa đến

- Giảm diện tích lọc của cầu thận - Suy thận [12]

+ Xơ tiểu cầu thận do ĐTĐ được chia thành 3 loại: + Xơ tiểu cầu thận khu trú

+ Xơ tiểu cầu thận lan toả

+ Xơ tiểu cầu thận xuất tiết [25]

* Biến chứng thần kinh:

Bệnh lý thần kinh ĐTĐ là hậu quả trực tiếp hay gián tiếp của tình trạng tăng đường huyết và hiện tượng thiếu máu liên quan đến sự tắc nghẽn các vi mạch cung cấp máu cho hệ thần kinh, khởi đầu là một tổn thương chức năng do phù nề bên trong các neuron sẽ hồi phục nếu cân bằng chuyển hoá tốt, sau

đó tổn thương sợi trục do thiếu máu tại chỗ hoặc chuyển hoá tổn thương trục thần kinh và bao Schwanm [5]

Nhiều cơ chế giải thích cho tình trạng nhiễm độc thần kinh do tăng đường huyết mạn tính như: Glycocyl hoá protein, con đường Polyol gây tích tụ sorbitol và thiếu myoinositol, thay đổi Na+/K+/ATPase Bệnh lý thần kinh do ĐTĐ có thể gặp các thể: bệnh một dây thần kinh, đa dây thần kinh ngoại vi [45]

Tần suất bệnh lý thần kinh tăng tỷ lệ thuận với thời gian mắc bệnh và tình trạng kiểm soát đường huyết không tốt, theo Thái Hồng Quang biến chứng thần kinh không những xuất hiện sớm mà còn là biến chứng hay gặp trong tất cả các tổ hợp biến chứng, tỷ lệ biến chứng thần kinh là 41,16% trong đó biến chứng thần kinh ngoại vi là 81,4% [27]

1.4.3 Cơ chế biến chứng mạch máu lớn

Nguyên nhân của biến chứng mạch máu lớn ở bệnh nhân ĐTĐ là do sự phát triển của quá trình vữa xơ, cơ chế hình thành mảng vữa xơ động mạch ở người bị ĐTĐ và không bị ĐTĐ như nhau, chỉ khác là ở bệnh nhân ĐTĐ vữa xơ động mạch xuất hiện sớm hơn, trước hết là nội mạc động mạch bị tổ thương đưa đến sự kết dính tiểu cầu, tiểu cầu tiết ra yếu tố phát triển (Platelet Derived Growth Factor - PDGF) tế bào nội mạc mạch máu cũng tiết ra yếu tố phát triển từ nội mạc (Endothelium Derived Growth Factor -EDGF) các đại thực bào cũng tiết ra yếu tố tương tự (Macrophage Derived Growth Factor -EDGF) Những yếu tố này kích thích tế bào cơ trơn di chuyển từ trung mạc vào nội mạc, đại thực bào ở nội mạc và các tế bào cơ trơn mạch máu tiếp nhận các LDL đã bị biến đổi, mất khả năng điều chỉnh nồng độ Cholesterol trở thành những tế bào bọt (Foam cell) chứa đầy cholesterol este, khi đã quá tải, các tế bào vỡ ra đổ các thành phần lipid vào máu, tại đây, cơ thể phản ứng bằng phát triển tổ chức liên kết để hình thành mảng vữa xơ [54]

Những yếu tố tham gia vào cơ chế bệnh sinh vữa xơ động mạch ở bệnh nhân ĐTĐ:

- Rối loạn chuyển hoá lipid

- Tăng sự kết dính tiểu cầu do tổng hợp thromboxan A2, giảm tổng hợp prostagcylin (PGI2)

- Tăng tiết endothelin, giảm tổng hợp nitric oxide - Tăng yếu tố VIII và Von Wiblerand

- Giảm phân huỷ fibrin ở thành mạch máu, có sự tham gia của PAI1 [29]

Những yếu tố nguy cơ:

- Tăng huyết áp, rối loạn chuyển hoá lipid, béo bệu, hút thuốc lá, di truyền gia đình, tuổi tác sẽ làm cho bệnh xơ vữa động mạch xuất hiện sớm hơn ở bệnh nhân ĐTĐ

- Tăng đường huyết, tăng insulin huyết, tăng đông máu có tác dụng tương tác làm cho bệnh vữa xơ động mạch ở bệnh nhân ĐTĐ tiến triển ngày càng nặng [29],

* Biến chứng tim mạch:

- Bệnh mạch vành: bệnh lý tim do ĐTĐ là sự kết hợp đặc thù của hiện tượng vữa xơ động mạch vành và bệnh lý vi mạch ở cơ tim bên cạnh đó là những rối loạn tiên phát ngay tại cơ tim do thiếu insulin Bệnh nhân ĐTĐ thường có triệu chứng đau vùng trước tim, hay bị nhồi máu cơ tim, các bệnh về mạch vành có thể diễn biến nặng, có thể bị vỡ tim do nhồi máu cơ tim xuyên vách, tỷ lệ tử vong do nhồi máu cơ tim ở bệnh nhân ĐTĐ rất cao [10] Cũng có khi suy vành biểu hiện điển hình hoặc không điển hình (người bệnh không có triệu chứng đau ngực vì tổn thương thần kinh) Bệnh mạch vành là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong ở bệnh nhân ĐTĐ gấp 3 lần so với người không ĐTĐ, chiếm 60% trong số tử vong do ĐTĐ [42], bệnh nhân càng lớn

tuổi càng hay gặp biến đổi điện tim, hầu hết các tác giả đều nhận xét: những biến đổi điện tim ở bệnh nhân ĐTĐ chủ yếu là hình ảnh thiếu máu cơ tim, nặng hơn là nhồi máu cơ tim [26], [32], [42] Có hai mức biến đổi điện tâm đồ:

+ Mức độ nhẹ:

Sóng T dẹt ở các chuyển đạo DI, DII ST chênh xuống ở DII, DIII

Trục QRS di chuyển ít nhất 300 Xuất hiện ngoại tâm thu trên thất Có dấu hiệu dày thất trái nhẹ Nhịp chậm xoang

+ Mức độ nặng hay điển hình: Block nhánh phải hoàn toàn Sóng T âm và đối xứng

Block nhánh trái, rung nhĩ, ST chênh T dẹt ở tất cả các chuyển đạo

Dày thất trái rõ

- Nhồi máu cơ tim mới hoặc cũ

- Tăng huyết áp: cơn tăng huyết áp rất thường gặp (30% bệnh nhân đái tháo đường thường bị cơn tăng huyết áp) có thể liên quan tới kháng insulin hoặc béo phì [19] Theo nghiên cứu của Thái Hồng Quang (1989) thì tỷ lệ tăng huyết áp là 10% [12]

* Tai biến mạch máu não:

Là những thiếu sót thần kinh xảy ra đột ngột với những triệu chứng khu trú hơn là lan tỏa, các triệu chứng tồn tại quá 24 giờ, trừ nguyên nhân sang chấn, tai biến mạch não gồm hai loại chính:

- Nhồi máu não: xảy ra khi có một mạch máu bị tắc nghẽn, khu vực tưới máu đó bị thiếu máu và hoại tử

- Xuất huyết não: xảy ra khi máu thoát mạch chảy vào nhu mô não Bệnh mạch não tăng ở bệnh nhân đái tháo đường, kiểm soát đường máu tốt trong bệnh não cấp rất quan trọng cho sự phục hồi [19] Bệnh mạch máu não tăng ở bệnh nhân đái tháo đường, đó là hậu quả của vữa xơ mạch máu hoặc tắc mạch xuất phát từ một điểm của động mạch cảnh [19], [45] Năm 2001, khi nghiên cứu tại Viện Quân Y 108 và 103, Nguyễn Kim Lương cho biết tỷ lệ biến chứng não tại thời điểm nhập viện là 6,7% ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 và 29,6% ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có tăng huyết áp [19]

* Bệnh mạch ngoại biên:

Thiếu máu chân thường xuyên xuất hiện như một đặc tính riêng của bệnh ĐTĐ kết thúc bằng phẫu thuật cắt cụt chi, bệnh nhân ĐTĐ nguy cơ bị cắt cụt chi tăng hơn so với người không ĐTĐ [29]

Bệnh mạch ngoại biên là hậu quả của quá trình vữa xơ động mạch kết hợp với những rối loại vi tuần hoàn, người ta quan sát thấy sự vôi hoá xảy ra ở lớp giữa của các động mạch cẳng chân, đùi, và bàn chân, chân thiếu máu, lạnh, mạch yếu hoặc mất, đau cách hồi hiếm gặp nhưng là triệu chứng đặc trưng hiệu quả tắc mạch chi dưới, loét và hoại tử chi dưới do thiếu máu [19]

1.5 Điều trị đái tháo đường

- Trị liệu phối hợp: đối với bệnh nhân đơn trị liệu không kết quả bằng các phương pháp sau:

+ Sulfonylurea + biguanid + Sulfonylurea + insulin

+ Sulfonylurea + ức chế ỏ –glucosidaza + Ức chế ỏ – glucosidaza + insulin + Sulfonylurea + biguanid + insulin

Có rất nhiều cách điều trị phối hợp áp dụng cho tuỳ từng cơ thể, hiệu quả điều tri phụ thuộc vào sự đáp ứng của từng cá thể và kinh nghiệm điều trị của thầy thuốc Ngày nay ngoài những thuốc kinh điển như trên, thế giới còn nghiên cứu được nhiều loại dược phẩm để điều trị cho bệnh nhân đái tháo đường, cải thiện được hàm lượng glucose trong máu, đồng thời hạn chế các rối loạn lipid và protid kèm theo, qua đó làm giảm các biến chứng mạch máu, một trong những dược phẩm đó là Benfluorex (Mediator) của hãng Sevier

1.5.3 Mediator trong điều trị đái tháo đường týp 2

Đái tháo đường týp 2 hiện trở thành vấn đề dịch tễ toàn cầu, điều trị đái tháo đường týp 2 không chỉ nhằm mục tiêu kiểm soát tình trạng tăng đường

huyết, mà còn phải nhằm đến các yếu tố nguy cơ khác (đề kháng insulin, cường insulin) là những rối loạn liên quan đến một chuỗi các yếu tố nguy cơ tim mạch quan trọng trong đái tháo đường týp 2 béo phì, bên cạnh Metformin một điều trị đái tháo đường týp 2 kinh điển, Mediator trở thành một lựa chọn có lợi cho bệnh nhân ĐTĐ týp 2

- Mediator 150mg (benfluorex) là thuốc hạ đường huyết có tác dụng trên chuyển hoá lipid máu, làm giảm các yếu tố nguy cơ tim mạch

* Cơ chế tác dụng: làm giảm hấp thu triglycerid ở ruột, giảm hoạt động của men lipase ở tuỵ Làm giảm tổng hợp cholesterol và triglycerid ở gan

* Dược động học Mediator hấp thu nhanh hoàn toàn qua đường tiêu hoá, đỉnh cao từ 1 - 2 giờ, thải trừ nhanh qua đường nước tiểu sau 8 giờ, hấp thu 74% liều uống, thải trừ qua nước tiểu quá trình này diễn ra 2 pha: pha 1 (3 - 4 giờ) thải 60%, pha 2 (36 giờ) sau thải hết

Mediator tác động lên sự đề kháng isulin trong đái tháo đường týp 2 Tác dụng này của Mediator được đặc trưng bởi hiệu quả giảm đường huyết tương đương với biguanides, thậm chí tốt hơn với đường huyết sau ăn và đặc biệt trên giảm cường insulin máu, vì cơ chế này Mediator làm giảm triglycerid máu và làm tăng HDL - C [40], [46]

Phối hợp Mediator cho phép cải thiện kiểm soát đường huyết trên những bệnh nhân đái tháo đường týp 2 béo phì trước đó kiểm soát kém bằng metfomin và tiết chế, những tác dụng này giúp Mediator làm giảm các yếu tố nguy cơ chuyển hoá - tim mạch trong đái tháo đường týp 2 Do cơ chế tác dụng riêng biệt của thuốc Mediator là:

+ Không gây tụt đường huyết

+ Không có nguy cơ nhiễm toan acid lactic và không có bất kỳ chống chỉ định nào của nhóm biguanides

+ Không gây độc gan

+ Không tương tác với các thuốc kháng đông

+ Không tương tác bất lợi với các biện pháp điều trị kết hợp khác

* Chống chỉ định: viêm tuỵ mạn, trẻ em, phụ nữ mang thai

* Tác dụng phụ: có thể có nôn, buồn nôn, đi ngoài phân lỏng, mệt mỏi, có tỷ lệ nhỏ phản ứng với thuốc giảm huyết áp, nổi ban hiếm gặp tăng men gan Có thể có rối loạn chyển hoá đặc biệt ở người lớn tuổi sau 3 - 6 tháng nếu không có thay đổi về lipid phải xem xét lại thay đổi liều dùng

Chương 2

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

- Là những bệnh nhân ĐTĐ Týp 2 có rối loạn chuyển hoá lipid máu điều trị nội trú tại bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên được chia ngẫu nhiên vào 2 nhóm, nhóm nghiên cứu gồm 39 bệnh nhân uống Mediator, nhóm chứng gồm 39 bệnh nhân không uống Mediator

- Tất cả được điều trị hạ glucose máu bằng insulin

2.2 Địa điểm và thời gian nghiên cứu

- Địa điểm bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên - Thời gian từ tháng 6 - 2006 đến tháng 6 - 2007

2.3 Phương pháp nghiên cứu

- Sử dụng phương pháp nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng theo dõi trước sau điều trị có đối chứng

2.4 Thiết kế nghiên cứu

2.4.1 Tiêu chuẩn chọn đối tượng

* Những bệnh nhân chẩn đoán xác định là ĐTĐ theo tiêu chuẩn ADA (American Diabetes Association) năm 1997 và được WHO công nhận năm 1998 chẩn đoán ĐTĐ:

- Khi hàm lượng glucose máu tĩnh mạch >11,1 mmol/l ở bất kỳ thời điểm nào kèm theo các triệu chứng: uống nhiều, đái nhiều, giảm cân, đường niệu

- Hàm lượng glucose máu lúc đói >7 mmol/l xét nghiệm khi bệnh nhân nhịn đói trên 8 giờ

* Tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ týp 2 theo Thái Hồng Quang, Lê Huy Liệu, và hiệp hội ĐTĐ quốc tế (IDF) năm 2005 [2], [28]:

- Khởi phát bệnh ≥ 40 tuổi - Thể trạng béo

- Không có nhiễm toan ceton

- Tiền sử gia đình có người mắc bệnh ĐTĐ typ 2 - Điều trị insulin đáp ứng và kháng

- Đáp ứng với thay đổi lối sống và các thuốc uống hạ đường huyết * Có rối loạn một trong các thành phần lipid máu

Giới hạn bệnh lý các thành phần lipid máu

Bảng 2.1 Giới hạn bệnh lý các thành phần lipid máu

* Các bệnh nhân này chưa được dùng thuốc hạ lipid máu

* Bệnh nhân đồng ý và tự nguyện tham gia vào nhóm uống Mediator

2.4.2 Tiêu chuẩn loại trừ

Bệnh nhân ĐTĐ týp 2 có rối loạn chuyển hóa lipid máu, có một trong các chỉ số sinh hoá sau:

2.4.3 Dự kiến kế hoạch thực hiện

- Các đối tượng nghiên cứu đều có chung mẫu bệnh án điều trị thống nhất, theo mục tiêu nghiên cứu, và được phân vào 2 nhóm khác nhau

- Nhóm thứ tự chẵn điều trị bằng Mediator

- Nhóm thứ tự lẻ điều trị bằng các thuốc hạ đường huyết khác mà không dùng Mediator

- Tất cả đối tượng nhiên cứu được điều trị nội trú ít nhất 3 tuần

- Chế độ dinh dưỡng bệnh nhân của 2 nhóm ăn theo chế độ ăn DDO2x, chế độ ăn cho bệnh nhân ĐTĐ theo qui định của bộ Y tế 2006, được qui định theo mã số DD01x - DD09x

2.4.4 Các chỉ tiêu nghiên cứu

- Thông tin chung: + Tuổi ≥ 40 tuổi

+ Giới, tiền sử mắc bệnh

- Triệu chứng lâm sàng: chóng mặt, buồn nôn, ăn nhiều, tiểu nhiều, rối loạn tiêu hóa, tê bì, đau đầu, sút cân, mệt mỏi, uống nhiều, tức ngực, nhiễm trùng, khó ngủ, ngủ li bì

Bảng 2.2 Phân loại thể trạng(BMI) áp dụng cho người Châu Á [19]

2.5 Kỹ thuật thu thập số liệu

2.5.1 Khám lâm sàng

Các đối tượng điều trị trong bệnh viện 3 tuần khám lâm sàng tỷ mỉ, khai thác kỹ tiền sử, bệnh sử, tuổi đời, tuổi bệnh, ghi vào mẫu phiếu theo dõi hàng ngày các triệu chứng, đau bụng, đầy hơi, đại tiện phân lỏng, mệt mỏi, buồn nôn, ngủ nhiều

Đo huyết áp: sử dụng ống nghe và huyết áp kế đồng hồ Nhật Bản, bệnh nhân được đo huyết áp động mạch cánh tay ở tư thế nằm huyết áp được đo ít nhất ở 2 thời điểm, mỗi thời điểm đo 2 lần trong điều kiện nghỉ ngơi

Cân nặng: sử dụng cân bàn Trung Quốc đã được chỉnh lý có gắn thước đo, khi bệnh nhân cân chỉ mặc 1 bộ quần áo mỏng không đi giầy dép, cân chính xác đến 0,1kg

Đo chiều cao: bệnh nhân đứng thẳng 2 gót chân chạm nhau, mắt nhìn thẳng về phía trước, kéo thước thẳng đứng hết tầm, sau đó kéo từ từ xuống đến khi chạm đỉnh đầu và đọc kết quả trên thước

Tính BMI theo công thức:

P = cân nặng tính bằng kg h = chiều cao tính bằng (m)

2.5.2 Cận lâm sàng

Lấy máu tĩnh mạch: tiến hành lấy máu tĩnh mạch khuỷu tay vào buổi sáng lúc chưa ăn (cách bữa ăn trước ít nhất 8 giờ) không chống đông ly tâm lấy huyết thanh, các xét nghiệm sinh hoá máu đựơc thực hiện tại khoa sinh hoá bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên, các xét nghiệm được làm vào ngày thứ 2 và ngày thứ 21 của đợt điều trị

- Định lượng cholesterol toàn phần, triglycerid, HDL - C bằng phương pháp thử nghiệm điểm cuối và động học 2 điểm, dùng hoá chất chuẩn đo quang

- Định tính ceton niệu bằng que thử của hãng Bayer (Đức)

2.5.3 Theo dõi điều trị

- Tập huấn cho điều dưỡng viên về tác dụng và cách sử dụng, theo dõi tác dụng phụ của Mediator

- Giải thích và tuyên truyền cho nhóm bệnh nhân dùng Mediator, lý do uống Mediator, cách uống thuốc, theo dõi diễn biến khi uống và ghi vào bảng theo dõi hàng ngày

- Bệnh nhân của cả 2 nhóm được sử dụng insulin, vitamin, các thuốc điều trị triệu chứng theo chỉ định thông thường

- Nhóm bệnh nhân dùng Mediator được uống ngày 2 lần, mỗi lần 1 viên Mediator (150mg) sau ăn trưa và tối

- Theo dõi hàng ngày glucose máu, mạch, nhiệt độ, tình trạng tinh thần, dấu hiệu rối loạn tiêu hóa (nôn, đầy bụng, buồn nôn, chán ăn, đau bụng, đại tiện ngày nhiều lần, phân bình thường, phân nát, phân lỏng), mệt mỏi, buồn ngủ, đau đầu, lý do phải ngừng điều trị Mediator

2.6 Vật liệu nghiên cứu

- Mẫu bệnh án nghiên cứu, phiếu theo dõi, huyết áp kế đồng hồ Nhật Bản, ống nghe Nhật Bản

- Cân bàn Trung Quốc có gắn thước đo chiều cao, bơm kim tiêm vô khuẩn

- Máy phân tích sinh hoá nước tiểu

- Thuốc điều trị ĐTĐ: insulin, Mediator, của hãng sevier

- Các trang thiết bị y tế khác: hoá chất, que thử để làm xét nghiệm

2.7 Phương pháp sử lý số liệu

Xử lý số liệu theo phương pháp thống kê y học trên máy vi tính bằng

chương trình phần mềm SPSS phiên bản 11.5