Luận án Nghiên cứu tác dụng điều trị của thuốc HT trên thực nghiệm và bệnh nhân đái tháo đường Typ 2 được thực hiện với các mục tiêu: nghiên cứu độc tính và đánh giá tác dụng hạ glucose huyết của thuốc HT trên động vật thực nghiệm, nghiên cứu tác dụng hạ glucose huyết của thuốc HT trên lâm sàng, so sánh với một thuốc tân dược. Mời các bạn cùng tham khảo.
1 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG VIỆN Y HỌC CỔ TRUYỀN QUÂN ĐỘI LÊ HỒNG TUYẾN NGHIÊN CỨU TÁC DỤNG ĐIỀU TRỊ CỦA THUỐC HT TRÊN THỰC NGHIỆM VÀ BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYP Chuyên ngành : Y học cổ truyền Mã số : 62720201 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS NGUYỄN MINH HÀ TS ĐỖ THỊ MINH THÌN HÀ NỘI - 2016 LỜI CẢM ƠN 2 Để hồn thành luận án này, tơi xin chân thành cảm ơn: - Đảng uỷ, Ban Giám đốc Viện Y học cổ truyền Quân đội tạo điều kiện giúp đỡ tơi q trình học tập làm luận án - Trung tâm Huấn luyện Đào tạo, Phòng Kế hoạch Tổng hợp, Khoa Nghiên cứu thực nghiệm, Khoa Dược, Khoa A2 , Khoa A1, Khoa A30, Khoa A10, Khoa Khám bệnh Viện Y học cổ truyền Quân đội Bộ môn Dược lý, Thư viện Trường Đại học Y Hà Nội cho phép tạo điều kiện thuận lợi cho tơi q trình học tập nghiên cứu - Giáo sư - Tiến sĩ Thái Hồng Quang, Giáo sư - Tiến sĩ Phạm Thanh Kỳ, Giáo sư Hoàng Bảo Châu, Giáo sư - Tiến sĩ Nguyễn Nhược Kim, Phó Giáo sư - Tiến sĩ Nguyễn Trọng Thơng, Phó Giáo sư - Tiến sĩ Chu Quốc Trường, Phó Giáo sư - Tiến sĩ Hồng Trung Vinh, Phó Giáo sư - Tiến sĩ Nguyễn Văn Hồng, Phó Giáo sư - Tiến sĩ Nguyễn Trần Giáng Hương, PGS.TS Đỗ Thị Phương, PGS.TS Vũ Bích Nga, Phó Giáo sư - Tiến sĩ Phạm Viết Dự, Phó Giáo sư Tiến sĩ Phan Anh Tuấn, Tiến sĩ Phạm Xuân Phong, Tiến sĩ Phạm Bá Tuyến người thầy trang bị cho kiến thức chuyên ngành, giúp đỡ tơi hồn thiện luận án động viên tơi thời gian học tập nghiên cứu - Các Thầy - Cô Hội đồng chấm luận án đóng góp cho tơi ý kiến q báu q trình hồn thành luận án - Tơi bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới Phó Giáo sư - Tiến sĩ Nguyễn Minh Hà, Tiến sĩ Đỗ Thị Minh Thìn, người thầy dành nhiều thời gian, tâm sức, trực tiếp hướng dẫn tơi nghiên cứu hồn thành luận án - Tôi xin cảm ơn chân thành tới Thầy giáo, Cô giáo, bạn bè đồng nghiệp, người thân gia đình tận tình giúp đỡ, động viên, khích lệ tơi 3 thời gian qua Bản Luận án tránh khỏi thiếu sót Tơi mong nhận ý kiến đóng góp q báu Thầy, Cơ đồng nghiệp để luận án hoàn thiện Xin trân trọng cảm ơn ! Hà Nội, ngày tháng năm 2016 Lê Hồng Tuyến 4 LỜI CAM ĐOAN Tôi Lê Hồng Tuyến, nghiên cứu sinh khóa Viện Y học Cổ truyền Quân đội, chuyên ngành Y học cổ truyền, xin cam đoan: Đây luận án thân trực tiếp thực hướng dẫn Thầy hướng dẫn PGS.TS Nguyễn Minh Hà TS Đỗ Thị Minh Thìn Cơng trình không trùng lặp với nghiên cứu công bố Việt Nam Các số liệu thơng tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan, xác nhận, kiểm tra số liệu chấp thuận sở đào tạo Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm lời cam kết Hà Nội, ngày tháng năm 2016 Người viết cam đoan Lê Hồng Tuyến 5 NHỮNG CHỮ VIẾT TẮT ADA : American Diabetes Association (Hiệp hội đái tháo đường Hoa Kỳ) ALT : Aspartate Amino Transferase AST : Alanin Amino Transferase BMI BN CS : Body Mass Index (Chỉ số trọng lượng thể) : Bệnh nhân : Cộng DCCT : The Diabetes Control and Complications (Thử nghiệm kiểm soát glucose huyết biến chứng bệnh đái tháo đường) DĐVN ĐH : Dược điển Việt Nam : Đường huyết ĐT : Điều trị ĐTĐ : Đái tháo đường ĐTĐTN : Đái tháo đường thai nghén EASD : European Association for the Study of Diabetes (Hiệp hội nghiên cứu đái tháo đường châu Âu) GIP : Glucose-dependent insulinotropic polypeptide GLP-1 : Glucagonlike peptide-1 GLUT4 : Hệ vận chuyển glucose GSK3 : Glycogen synthase kinase-3 HDL-C IDF IGT : High densitylipoprotein Cholesterol : International Diabetes Federation (Liên đoàn đái tháo đường Thế giới) : Impaired Fasting Glucose (Rối loạn đường huyết đói) IR : Insulin receptor LDL-C : Low densitylipoprotein Cholesterol MODY : Maturity onset diabetes of the young 6 NC : Nghiên cứu NGSP : Federation Glyco-hemoglobin standardization Program NMCT : Nhồi máu tim OECD : Organization for Economic Cooperation and Development (Tổ chức Hợp tác Phát triển Kinh tế) OGTT : Oral Glucose Tolerance Test (Nghiệm pháp dung nạp glucose huyết đường uống) RLLPM : Rối loạn chuyển hóa lipid máu STZ : Streptozotoxin SUR : Sulfonylurea receptor TCCS THA : Tiêu chuẩn sở : Tăng huyết áp TNFα : Tumour necrosis factor α UKPDS : United Kingdom Prospective Diabetes Study (Nghiên cứu tiến cứu bệnh nhân đái tháo đường Anh) : Vữa xơ động mạch : World Health Organization (Tổ chức Y tế Thế giới) : Y học cổ truyền : Y học đại VXĐM WHO YHCT YHHĐ 7 MỤC LỤC 8 DANH MỤC BẢNG 9 DANH MỤC BIỂU ĐỒ 10 10 DANH MỤC HÌNH PHỤ LỤC CHẾ ĐỘ ĂN CHO BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU • Dựa vào cân nặng nên có bệnh nhân, nhằm trì trọng lượng thể mức cần đủ Cân nặng lý tưởng = BMIx22 Nếu cân nặng vượt 10% số cân nặng lý tưởng tức béo Việc điều trị bệnh lúc cần phải đưa cân nặng mức lý tưởng, giảm vài cân trọng lượng thừa đưa đến cân glucose huyết • Chia bữa ăn hợp lý bữa ăn phụ để đảm bảo nhu cầu dinh dưỡng • Cung cấp đủ nhu cầu dinh dưỡng với thức ăn có chọn lọc Phân chia tỷ lệ chất sinh nhiệt sau: - Glucid = 60-62% tổng lượng - Protid = 20% tổng lượng - Lipid = 18-20%, acid béo no 10% tổng lượng, cholesterol không nên vượt 250mg/ngày - Chất xơ khoảng 40g/ngày - Vitamin, chất khoáng, nguyên tố vi lượng đủ theo nhu cầu thể MỘT SỐ THỰC ĐƠN DÀNH CHO BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU Thực đơn chế độ ăn ĐTĐ thể trạng béo khơng có bệnh lý kết hợp (DD01) Năng lượng: 1700-1800 kcal/ngày Protide : 60-70g Giờ ăn 7h Thứ + Thứ + + CN Thứ + Bún thịt nạc: Bún: 200g Thịt nạc: 30g Hành lá, rau thơm Sữa đậu nành khơng Phở bị: Bánh phở: 200g Thịt bị: 30g Hành lá, rau thơm Sữa đậu không Phở thịt gà: Bánh phở: 200g Thịt gà: 30g Hành lá, rau thơm Sữa đậu nành đường: 300ml đường: 300ml không đường: Cơm gạo tẻ: 100g Chả xương sông: 300ml Cơm gạo tẻ: 100g Cá kho: 150g Đậu phụ luộc: Cơm gạo tẻ: 100g Thịt nạc rim: 50g Đậu phụ sốt cà chua: 11h 18h bìa Bí xanh luộc: 300g Cơm gạo tẻ: 100g Trứng gà tráng: Đậu phụ sốt: bìa Rau muống xào: 300g Canh rau ngọt: 50g 50g Đậu phụ sốt: bìa Rau muống luộc: 300g Nguyên rau luộc Cơm gạo tẻ: 100g Thịt nạc rim: 50g Đậu phụ sốt: bìa Rau cải xanh luộc: bìa Rau cải luộc: 300g Cơm gạo tẻ: 100g Thịt nạc luộc: 50g Giá xào: 300g Canh rau ngót: 50g 300g Nguyên rau luộc Thực đơn chế độ ăn ĐTĐ thể trạng gầy khơng có bệnh lý kết hợp (DD02) Năng lượng: 2000-2100 kcal/ngày Protide: 70-75g Giờ ăn 7h Thứ + Bún thịt nạc: Bún: 200g Thứ + + CN Phở bò: Bánh phở: 200g Thứ + Phở thịt gà: Bánh phở: 200g 11h Thịt nạc: 30g Hành lá, rau thơm Sữa đậu nành khơng Thịt bị: 30g Hành lá, rau thơm Sữa đậu không đường: 300ml đường: 300ml Cơm gạo tẻ: 120g Thịt nạc rim: 50g Đậu phụ sốt cà chua: bìa Bí xanh luộc: 300g 18h Cơm gạo tẻ: 120g Trứng gà tráng: Đậu phụ sốt: bìa Rau muống xào: 300g Canh rau ngọt: 50g Cơm gạo tẻ: 120g Chả xương sông: 50g Đậu phụ sốt: bìa Rau muống luộc: 300g Nguyên rau luộc Cơm gạo tẻ: 120g Thịt nạc rim: 50g Đậu phụ sốt: bìa Rau cải xanh luộc: 300g Nguyên rau luộc Thịt gà: 30g Hành lá, rau thơm Sữa đậu nành không đường: 300ml Cơm gạo tẻ: 120g Cá kho: 150g Đậu phụ luộc: bìa Rau cải luộc: 300g Cơm gạo tẻ: 120g Thịt nạc luộc: 50g Giá xào: 300g Canh rau ngót: 50g Thực đơn chế độ ăn ĐTĐ kèm rối loạn lipid máu mềm DD03 Năng lượng: 1500-1600 kcal/ngày Protide: 60-70g Giờ ăn 7h Thứ 2+5 Thứ 3+6+CN Thứ 4+7 Bún thịt nạc: Phở thịt gà: Bún: 200g Bánh phở: 200g Thịt nạc: 30g Thịt gà: 30g Hành lá, rau thơm Hành lá, rau thơm Sữa đậu nành không Sữa đậu nành không đường: 300ml đường: 300ml 11h Súp thị bò: Súp thịt nạc: Khoai tây: 300g Khoai tây: 300g Đậu xanh: 50g Đậu xanh: 50g Rau lá: 200g Rau lá: 200g Thịt bò: 40g Thịt nạc: 40g Dầu ăn, hành Dầu ăn, hành 15h Cháo thịt nạc Cháo thịt gà: Gạo tẻ: 30g Gạo tẻ: 30g Thịt nạc: 40g Thịt gà nạc bỏ da: 40g Rau lá: 100g Rau lá: 100g Dầu ăn, hành Dầu ăn, hành 18h Cháo thịt nạc: 400ml Cháo thịt nạc: 400ml Gạo tẻ: 50g Gạo tẻ: 50g Thịt nạc: 40g Thịt nạc: 40g Rau lá: 100g Rau lá: 100g Khoai luộc: 200g Khoai luộc: 200g hoặc Sữa đậu không Sữa đậu không đường 300ml đường 300ml Thực đơn chế độ ăn ĐTĐ kèm rối loại lipid máu cơm (DD04) Năng lượng: 1400-1500 kcal/ngày Protide: 70-75g Giờ ăn Phở bò: Bánh phở: 200g Thịt bò: 30g Hành lá, rau thơm Sữa đậu không đường: 300ml Súp thịt gà: Khoai sọ: 300g Đậu xanh: 50g Rau lá: 200g Thịt gà nạc bỏ da: 40g Dầu ăn, hành Cháo thịt gà: Gạo tẻ: 30g Thịt gà nạc bỏ da: 40g Rau lá: 100g Dầu ăn, hành Cháo thịt nạc: 400ml Gạo tẻ: 50g Thịt nạc: 40g Rau lá: 100g Khoai luộc: 200g Sữa đậu không đường 300ml Thứ + Thứ + + CN Thứ + 7h 11h Bún thịt nạc: Bún: 200g Thịt nạc: 30g Hành lá, rau thơm Sữa đậu nành không Phở bò: Bánh phở: 200g Thịt bò: 30g Hành lá, rau thơm Sữa đậu không đường: 300ml Cơm gạo tẻ: 100g Thịt nạc rim: 50g Đậu phụ sốt cà chua: đường: 300ml đường: 300ml Cơm gạo tẻ: 100g Cơm gạo tẻ: 100g Thịt nạc băm viên sốt Cá đồng kho: 100g Đậu phụ luộc: bìa dài chua: 50g Rau cải xanh luộc: Lạc rang: 30g Rau muống luộc: 300g 300g Nguyên rau luộc Nguyên rau luộc Cơm gạo tẻ: 100g Cơm gạo tẻ: 100g Thịt gà nạc bỏ da Khoai tây nấu thịt Thịt lợn: 50g rim: 100g Khoai tây: 200g Đậu phụ sốt chùa: Rau muống xào: 300g bìa Rau cải luộc: 300g Nguyên rau luộc bìa Bắp cải luộc: 300g Nguyên rau luộc Cơm gạo tẻ: 100g Thị bò xào giá: Thịt bò: 40g Giá đỗ: 200g 18h Canh cải xanh: 100g Phở thịt gà: Bánh phở: 200g Thịt gà: 30g Hành lá, rau thơm Sữa đậu nành không PHỤ LỤC PHIẾU THEO DÕI BỆNH NHÂN BẢNG THEO DÕI ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG MỨC ĐỘ NHẸ VÀ VỪA CỦA THUỐC HT VÀ AMARYL Bệnh án số:………………… Bác Sỹ điều trị:…………………………… Họ tên bệnh nhân:………………………………………………………… Tuổi:…………………………………………………… Giới : Nam/ Nữ Địa Chỉ: …………………………Điện thoại:……………………………… Vào viện ngày:……………….Ra viện ngày:………………………………… CHẨN ĐOÁN: Y học đại Y học cổ truyền Lâm sàng: theo tiêu chuẩn đánh giá Hội Nội tiết ĐTĐ Trung Quốc tháng 8/2009 thuốc y học cổ truyền điều trị đái tháo đường chia làm 03 thể : - Thể thượng tiêu -Thể trung tiêu -Thể hạ tiêu Được chẩn đoán bát cương theo biện chứng YHCT BẢNG THEO DÕI CAC CHỈ SỐ TRONG DIỀU TRỊ Chỉ số Glucose máu Đói huyết tương (mmol/l) Sau ăn HbA1c (%) Huyết áp (mmHg) Nam BMI (kg/m2) Nữ Total Cholesterol (mmol/l) HDL Cholesterol (mmol/l) Triglycerid (mmol/l) LDL Cholesterol (mmol/l) GOT(U/l) GPT(U/l) URE(mmol/l) CREATENIN(µmol/l) HC(T/l) HST(g/l) BC(G/l) TC(G/l) Glucose Protein Nước tiểu Ery Tuần Tuần Tuần Leu TIỀN SỬ - Gia đình liên quan đến ĐTĐ Có £ Khơng £ Mấy người bị: Ai: Ơng/ Bà/Bố / Mẹ/ Anh/ Chị/ Em/ Con/ Cháu - Gia đình liên quan đến tăng HA: Có £ Khơng £ Mấy người bị: Ai: Ông/ Bà/Bố / Mẹ/ Anh/ Chị/ Em/ Con/ Cháu - Tiền sử bệnh khác: Có £ Khơng£ Tuần Ghi rõ:…………………………………………………………………… - Tiền sử hút thuốc: Có£ Khơng £ - Ăn ngọt: Có £ Khơng £ - Luyện tập thường xun: Có£ Khơng £ (ít 30 phút/ngày) - Tiền sử ĐTĐTN: - Tiền sử đẻ 4000gr Có£ Có£ Khơng £ Khơng £ - Tiền sử đẻ 2500gr - Stress: - Tiền sử bệnh khác: Có£ Có£ Có£ Khơng £ Khơng £ Khơng £ Mấy £ Mấy £ Ghi rõ:……………………………………………………………………… BỆNH SỬ Thời gian phát bệnh: Dưới tháng £ Từ tháng - năm £ Từ - năm £ Từ - năm £ Từ 1- năm £ Từ - 10 năm £ Trên 10 năm £ BẢNG THEO DÕI CÁC TRIỆU CHỨNG CƠ NĂNG: Triệu chứng Ăn nhiều Khát, uống nhiều Đái nhiều Mệt mỏi Sút cân Mất ngủ Mức độ: 0.Bình thường 1.Nhẹ 2.Vừa Nặng Tuần Tuần Tuần Tuần Đau ngực Đau cách hồi Tê bì chân tay Mắt nhìn mờ Ra mồ Đại tiện táo Đau đầu Theo dõi tác dụng không mong muốn thuốc lâm sàng: Buồn nôn 周 Rối loạn tiêu hóa 周 Nơn 周 Mẩn ngứa 周 Đau bụng 周 THĂM KHÁM LÂM SÀNG Chiều cao:……………….m Cân nặng:……… kg BMI:…………… Vịng eo:……………… cm Vịng hơng:………………cm HA tay phải:………………………… HA tay trái:……………………… Mạch: + Tần số: + Mạch cảnh phải: 1) đều/không đều; 2) tiếng thổi/ không + Mạch cảnh trái: 1) đều/không đều; 2) tiếng thổi/ không + Mạch đùi: 1) đều/không đều; 2) tiếng thổi/ không + Mạch khèo: 1) đều/không đều; 2) tiếng thổi/ không + Mạch chày trước: 1) đều/không đều; 2) tiếng thổi/ không + Mạch chày sau: 1) đều/không đều; 2) tiếng thổi/ không Khám cảm giác (ô mô cái, ô mô giữa, mơ út, ngót cái, ngón áp út): Bên trái Bên phải Có cảm giác [ ] vị trí [ ] vị trí Mất cảm giác [ ] vị trí [ ] vị trí Khám phản xạ gân Achile: Bên trái Bên phải Bình thường [ ] [ ] Giảm [ ] [ ] Mất [ ] [ ] Da, niêm mạc:…………………………………………………………… ………………………………………………………………………………… Tình trạng răng, lợi:…………………………………………………………… ………………………………………………………………………………… Mắt: + Thị lực (Biểu đồ snellel): MF:……………………… MT:……………………… + Tổn thương: MF:…………………………… MT…………………………… Bộ phận khác:………………………………………………………………… ………………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………………… Kết điều trị theo YHCT: Tốt 2.Khá 3.Trung bình 4.Kém Kết điều trị chung: Tốt 3.Trung bình 4.Kém 2.Khá Người thu thập số liệu PHỤ LỤC CÁC VỊ THUỐC TRONG THUỐC HT Nhân sâm (Radix ginseng) Rễ phơi hay sấy khô Nhân sâm (Panax ginseng C.A Mey), họ nhân sâm (Araliaceae) Hình Rễ nhân sâm nhân sâm Mạch mơn (Radix Ophiopogonis japonici) Hình Cây mạch môn vị mạch môn Ngũ vị tử (Fructus Schisandrae) Quả chín phơi sây khơ ngũ vị tử bắc – Schisandra chinensis (Turcz.) Baill, họ Ngũ vị (Schisandraceae) Hình Cành mang chín Vị ngũ vị tử bắc Trần bì (Pericarpium Citri reticulatae) Vỏ chín phơi sấy khơ để lâu năm quýt (Citrus reticulata Blanco) họ Citrus Rutaceae Hình Vị trần bì Cây quýt Cát (Radix Puerariae Thomsonii) Hình Cát PHỤ LỤC Phụ lục 1: Các vị thuốc thuốc HT Phụ lục 2: Quy trình bào chế thuốc HT Phụ lục 3: Tiêu chuẩn sở thuốc HT Phụ lục 4: Kết nghiên cứu "Tác dụng hạ glucose huyết thuốc HT mơ hình động vật đái tháo đường typ 2" Phụ lục 5: Kết thử độc tính cấp thuốc HT Phụ lục 6: Kết thử độc tính bán trường diễn thuốc HT thực nghiệm Phụ lục 7: Chấp thuận Hội đồng KH&CN Viện YHCT Quân đội khía cạnh đạo đức nghiên cứu y sinh học cấp sở Phụ lục 8: Giấy chứng nhận thực hành tốt Thử nghiệm Lâm sàng vấn đề đạo đức nghiên cứu Phụ lục 9: Chế độ ăn cho bệnh nhân nghiên cứu Phụ lục 10: Phiếu theo dõi bệnh nhân Phụ lục 11: Danh sách bệnh nhân nghiên cứu ... x? ?y dựng Để có đủ sở khoa học khẳng định hiệu thuốc, tiến hành đề tài: ? ?Nghiên cứu tác dụng điều trị thuốc HT thực nghiệm bệnh nhân đái tháo đường typ 2? ??, với mục tiêu: Nghiên cứu độc tính đánh... Thần mơn 1.3 TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU THỰC NGHIỆM, LÂM SÀNG THUỐC Y HỌC CỔ TRUYỀN ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYP 1.3.1 Mơ hình tháo đường typ động vật thực nghiệm 1.3.1.1 G? ?y ĐTĐ typ động vật hóa chất... tác dụng hạ glucose huyết thuốc HT động vật thực nghiệm Nghiên cứu tác dụng hạ glucose huyết thuốc HT lâm sàng, so sánh với thuốc tân dược CHƯƠNG 13 13 TỔNG QUAN 1.1 ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYP THEO Y