Đợt bùng phát VGSV B mạn có biểu hiện thay đổi từ không triệu chứng cho đến suy gan cấp và tử vong, thường xuất hiện do sự mất cân bằng giữa siêu vi và đáp ứng miễn dịch. Đột biến PC, BCP, đột biến polymerase là yếu tố khó kiểm soát và dự báo. Tính chất lâm sàng, cận lâm sàng và các yếu tố thúc đẩy của đợt bùng phát cũng như các giá trị dự báo tiên lượng nặng chưa được mô tả đầy đủ.
Y Học TP Hồ Chí Minh * PB Tập 21 * Số * 2017 Nghiên cứu Y học MÔ TẢ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG ĐỢT BÙNG PHÁT Ở BỆNH NHÂN VIÊM GAN SIÊU VI B MẠN ĐIỀU TRỊ NỘI TRÚ TẠI BỆNH VIỆN BỆNH NHIỆT ĐỚI Phạm Kim Oanh*, Phạm Thị Lệ Hoa* TÓM TẮT Cơ sở khoa học: Đợt bùng phát VGSV B mạn có biểu thay đổi từ không triệu chứng suy gan cấp tử vong, thường xuất cân siêu vi đáp ứng miễn dịch Đột biến PC, BCP, đột biến polymerase yếu tố khó kiểm sốt dự báo Tính chất lâm sàng, cận lâm sàng yếu tố thúc đẩy đợt bùng phát giá trị dự báo tiên lượng nặng chưa mô tả đầy đủ Mục tiêu: Mô tả biểu lâm sàng, cận lâm sàng, yếu tố thúc đẩy độ nặng đợt bùng phát VGSV B mạn Phương pháp: Mô tả hàng loạt ca bệnh nhân đợt bùng phát VGSV B mạn điều trị nội trú Bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới từ tháng 6/2014 đến tháng 7/2015 HBV DNA thực kỹ thuật RT-PCR (ngưỡng >250 copies/ml); đột biến PC, BCP kỹ thuật giải trình tự chuỗi gen; genotype HBV kỹ thuật nested PCR Kết quả: có 77 bệnh nhân đợt bùng phát VGSV B, gần 4/5 nam, 2/3 >35 tuổi Đa số bệnh nhân có triệu chứng tiêu hóa (97,4%), vàng da (87%) Trên 2/3 bệnh nhân có AST, ALT >10 ULN hay có đột biến PC BCP Các yếu tố thúc đẩy đợt bùng phát tránh rượu, thảo dược, dùng ức chế miễn dịch chiếm 1/4 trường hợp Gần 50% bệnh nhân có biến chứng: rối loạn đông máu (46,8%), bệnh não gan (13%), suy gan cấp (27,3%).Tỉ lệ tử vong bệnh nhân nội trú chiếm 11,7% Có chứng xơ gan trước đợt bùng phát (OR=14,17 KTC 95% 2,72-73,83), có đột biến PC (OR=4,58 KTC 95% 1,26-16,65) có ALT >20 ULN (OR=9, KTC 95% 1,81-44,76) yếu tố liên quan với tăng nguy suy gan cấp Đột biến BCP có tỉ lệ thấp ý nghĩa nhóm có diễn biến suy gan cấp (OR=0,2 KTC 95% 0,05-0,86) Kết luận: Hầu hết bệnh nhân đợt bùng phát có triệu chứng tiêu hóa, vàng da 27,3% có diễn biến suy gan cấp Yếu tố thúc đẩy tránh chiếm 25% yếu tố đột biến gen gặp 2/3 trường hợp Có chứng xơ gan trước đợt bùng phát, có đột biến PC, ALT >20 ULN yếu tố dự báo diễn biến suy gan cấp, có đột biến BCP lại yếu tố liên quan với diễn biến thuận lợi Từ khoá: Đột biến Precore, đột biến Basal core promoter, đợt bùng phát viêm gan siêu vi B mạn ABSTRACT CONSIDER CLINICAL AND LABORATORY CHARACTERISTICS OF ACUTE ON CHRONIC HEPATITIS B AT HOSPITAL FOR TROPICAL DISEASES Pham Kim Oanh, Pham Thi Le Hoa * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Supplement of Vol 21 - No - 2017: 73 - 79 Background: There are great variation on clinical and laboratory characteristics of acute on chronic hepatitis B from asymptomatic to fulminant hepatitis This diversity originated from the imbalance between host immunity and viral factors, liver reservation and factors which predisposed the flare Environmental factors can be prevented but viral naturally occurred factors such as PC, BCP or polymerase mutation were rarely prevented This entity in Vietnamese CHB patients was not well investigated and described *Bộ môn Nhiễm, Đại học Y Dược Tp Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: ThS.BS Phạm Kim Oanh Bệnh Nhiễm ĐT: 0985533470 Email: kimoanh470@yahoo.com.vn 73 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 21 * Số * 2017 Objectives: To obseve clinical, subclinical characteristics, predisposing factors and severity of the acute flare on Vietnamese CHB patients Methods: Case series study was done from June 2014 to July 2015 at Hospital for Tropical Diseases HBVDNA quantification was done by RT-PCR (detection limit of 250 cps/ml) and PC, BCP mutations by sequencing analysis; HBV genotype was defined by nested PCR Results: Among77 patients were included, 4/5 were man, 2/3 were older than 35 97.4% presented with gastrointestinal symptoms, 87% with jaundice and 2/3 cases with AST or ALT >10 ULN PC and/or BCP mutations detected in 66.2% cases Acute liver failure progression were observed on 27.3%, coagulation disorders on 46.8%, hepatic encephalopathy on 13% patients Mortality rate was 11.7% Factors related to higher risk of acute liver failure were: evidence of cirrhotic history, (OR=14.17;2.72-73.83), PC mutation (OR=4.58; 1.2616.65) and flare with ALT >20 ULN (OR=9; 1.81-44.76) BCP mutation had lower risk of liver failure in the present flare (OR=0.2; 0.05-0.86) Conclusions: Gastrointestinal symptoms and jaundice were presented in most of patients in the acute episode of CHB and rate of progression to acute liver failure was 27.3% Environment factors were contributed in 1/4 cases PC mutation, precirrhotic state and extreme ALT (>20 ULN) were predicting factors for liver failure on the acute on chronic hepatitis B BCP mutation was associated with lower risk of liver failure Key words: precore, basal core promoter, acute on chronic hepatitis B Nghiên cứu nhằm mô tả đặc điểm lâm MỞ ĐẦU sàng, cân lâm sàng, yếu tố thúc đẩy đợt HBV gây nhiễm cho 1/3 dân số giới, gần bùng phát bệnh nhân Việt Nam Có thể làm 250 triệu người nhiễm mạn tính(9) Khoảng 15gì để hạn chế xuất đợt bùng phát viêm 40% người nhiễm mạn tính chuyển thành xơ gan yếu tố tiên lượng cho độ nặng đợt gan, UTBMTBG(6) Khu vực Đơng Nam Á có tỉ lệ bùng phát lưu hành HBV cao Tình trạng nhiễm HBV tiềm tàng diễn biến thành nhiều đợt cấp hay bùng phát diễn biến thành đợt suy gan cấp tử vong Có nhiều yếu tố thúc đẩy đợt bùng phát mô tả Phân bố yếu tố khác theo đặc điểm kinh tế xã hội, nhận thức người mang HBV HBV Sự hình thành chủng siêu vi đột biến gây thay đổi phản ứng miễn dịch chống HBV nguyên nhân quan trọng Đợt bùng phát VGSV B mạn xảy 40– 50% người mang HBeAg dương 15–30% mang HBeAg âm(4,7) Có 1–2,4% đợt bùng phát diễn biến biến chứng thành bệnh gan bù, suy gan cấp mạn tử vong(3,4) Các yếu tố thúc đẩy đợt bùng phát liên quan đến HBV mô tả gồm tái hoạt siêu vi tự phát; tái hoạt thuốc UCMD; kháng thuốc kháng siêu vi; đột biến PC, BCP, bội nhiễm thêm siêu vi hướng gan khác (A, C, D, E); tương tác với HIV…(10) 74 Mục tiêu Mô tả lâm sàng, cận lâm sàng, yếu tố thúc đẩy đợt bùng phát yếu tố liên quan với độ nặng đợt bùng phát VGSV B mạn PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Thiết kế dân số nghiên cứu Mô tả hàng loạt ca, thực bệnh nhân >15 tuổi chẩn đoán đợt bùng phát VGSV B mạn Địa điểm, thời gian nghiên cứu Bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới từ tháng 6/2014 đến tháng 7/2015 Tiêu chuẩn chọn Bệnh nhân có đủ tiêu chuẩn (1) Bệnh nhân >15 tuổi có HBsAg (+) >6 tháng HBsAg (+) IgM anti HBc (-) (2) Đợt bùng phát VGSV B mạn: đủ hai yếu tố sau: Nội Khoa Y Học TP Hồ Chí Minh * PB Tập 21 * Số * 2017 - ALT ≥5 ULN (theo tiêu chuẩn APASL 2012 (5)) - HBV DNA >105 cps/ml bệnh nhân có HBeAg (+) HBV DNA >104 cps/ml bệnh nhân có HBeAg (-) Tiêu chuẩn loại trừ Đồng nhiễm siêu vi viêm gan khác (IgM anti HAV dương, anti HCV dương, IgM anti HDV dương) Biến số khảo sát Tuổi, giới, BMI, genotype HBV, HBV DNA định lượng, đột biến PC/BCP Tình trạng xơ gan có sẵn AST, ALT, bilirubin TP, INR… Tình trạng suy gan cấp, tử vong Định nghĩa biến số Có chứng xơ gan trước đợt bùng phát Có biểu xơ gan: lòng bàn tay son, mạch, gan lách to, báng bụng, phù chân, tuần hồn bàng hệ, Fibroscan ≥F3, tiểu cầu 85 umol/l kèm rối loạn đơng máu (INR >1,5) có báng bụng bệnh não gan xuất vòng tuần(14) Kỹ thuật đo lường biến số Các xét nghiệm sinh học phân tử thực Trung tâm Y Sinh học phân tử ĐH Y Dược TP HCM: HBV DNA định lượng: kỹ thuật RT-PCR, ngưỡng phát 250 cps/ml Đột biến PC, BCP HBV: kĩ thuật giải trình tự chuỗi gen, sử dụng kit Tag Takara BigDye terminator V3.1 ABI, máy ABI 3130 Genetic analyzer (Applied Biosystems) Xác định genotype HBV: kĩ thuật nested PCR Phân tích số liệu Bằng phần mềm SPSS 16.0 mức ý nghĩa p35 tuổi; 44/77 bệnh nhân biết nhiễm HBV mạn (23/44 bệnh nhân điều trị NAs); 1/3 trường hợp có tiển sử uống rượu nhiều 40,3% bệnh nhân có chứng xơ gan có sẵn Bệnh nhân có HBeAg âm chiếm 46%; genotype B 78,4% genotype C 20,3% (1 bệnh nhân có genotype B C) Mật độ HBV DNA bệnh nhân nghiên cứu cao 7,23±1,42 log cps/ml Khơng có khác biệt phân bố mật độ siêu vi nhóm HBeAg dương âm Đặc điểm lâm sàng đợt bùng phát VGSV B mạn Bảng Đặc điểm khởi phát đợt bùng phát VGSV B mạn (n=77) Triệu chứng Tiêu hóa Ăn Buồn nôn, nôn Đau bụng Mệt Sốt Vàng da Tiểu vàng sậm n 74 % 96,1 62 30 19 59 10 80,5 39,0 75,3 76,6 11,7 9,1 13,0 Theo bảng 1, gần toàn bệnh nhân đợt bùng phát VGSV B mạn khởi phát triệu chứng tiêu hoá ăn (80,5%), đau bụng (75,3%), buồn nôn, nôn (39%); tiếp đến mệt mỏi (76,6%), số khởi phát với sốt nhẹ (11,7%) Nhìn chung, triệu chứng lâm sàng đợt bùng phát viêm gan nhiều triệu chứng tiêu hoá (97,4%), mệt (87%) vàng da (87%), báng bụng (35,1%), sau sốt (19,5%) đa số sốt nhẹ Có khoảng 1/10 bệnh nhân có bệnh cảnh não gan 75 Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 21 * Số * 2017 Nghiên cứu Y học Đặc điểm cận lâm sàng đợt bùng phát VGSV B mạn Phân bố yếu tố thúc đẩy đợt bùng phát VGSV B mạn Bảng Đặc điểm cận lâm sàng đợt bùng phát VGSV B mạn (n=77) Bảng Các yếu tố thúc đẩy đợt bùng phát dân số nghiên cứu (n=77) Đặc điểm AST (ULN) n % Dùng UCMD 2,6 29,9 Dùng thảo dược 13 16,9 35,1 Ngưng NAs 21 27,3 Uống rượu nhiều PC BCP PC ± BCP 23 32 32 29,9 41,6 41,6 51 66,2 n % ≤10 27 35,1 >10-20 23 >20 27 Trung vị (IQR) 14,2 (8,7-28,0) ALT(ULN) ≤10 16 20,8 >10-20 29 37,7 >20 32 41,6 30 32 48,4 51,6 Đặc điểm Có Trung vị (IQR) 16,5 (10,6-32,4) ≤100 AFP n=62 >100 Trung vị (IQR) 119 (18-285) 2/3 bệnh nhân có AST >10 ULN, gần 4/5 bệnh nhân có ALT tăng >10 ULN Hơn 50% bệnh nhân có AFP >100 ng/ml Giá trị cao AST, ALT 68,5 ULN 78,4 ULN 3/77 bệnh nhân tiếp tục tăng AST sau nhập viện, 5/77 bệnh nhân tiếp tục tăng ALT sau nhập viện Độ nặng đợt bùng phát VGSV B mạn Bảng Độ nặng tổn thương gan đợt bùng phát VGSV B mạn (n=77) Đặc điểm ≤10 >10 Trung vị (IQR) 15,8 (4,5-25,5) ≤1,5 INR >1,5 Trung vị (IQR) 1,43 (1,15-2,19) Có biến chứng Suy gan cấp Rối loạn đông máu Bệnh não gan Không biến chứng Tử vong hay xin ULN = 17 umol/l Bilirubin TP (ULN) n 30 47 % 39,0 61,0 42 35 54,5 45,5 37 21 36 10 40 48,1 27,3 46,8 13,0 51,9 11,7 Bảng cho thấy: 61% có bilirubine >10 ULN; 45% có INR >1,5 (11,7% có INR >3,5) Gần 50% bệnh nhân có rối loạn đơng máu; 27,3% có suy gan cấp 13% có bệnh não gan Có 11,7% bệnh nhân nội trú tử vong đợt bùng phát 76 PC + BCP 13 16,9 PC 19 24,7 BCP 19 24,7 Khơng có Không rõ 26 43,8 10,4 UCMD: ức chế miễn dịch NAs: thuốc nhóm tương tự nucleos(t)ides Một bệnh nhân quan sát thấy nhiều yếu tố thúc đẩy đợt bùng phát Đột biến PC, BCP chiếm đến 2/3 dân số (66,2%) Yếu tố ngưng NAs hay uống nhiều rượu chiếm 1/4 trường hợp Liên quan đặc điểm dân số nền, đặc điểm siêu vi, cận lâm sàng, yếu tố thúc đẩy với độ nặng đợt bùng phát Khơng có khác tỷ lệ nhóm tuổi, giới, BMI, nhận biết nhiễm HBV mạn, tiền sử uống rượu mật độ HBVDNA nhóm có khơng có suy gan cấp (p>0,05) Tỉ lệ có suy gan cấp nhóm có tiền xơ gan cao nhóm khơng có suy gan trước (45,2% vs 15,2%; p=0,004) Nhóm dân số nhiễm genotype B, có HBeAg âm có tỉ lệ suy gan cấp cao có ý nghĩa (32,2% vs 0%; p=0,007 38,2% vs 17,5%; p=0,045) bảng Nhóm có AST >20 ULN, ALT >20 ULN có tỉ lệ suy gan cấp cao ý nghĩa so với nhóm lại Phân tích đa biến cho thấy yếu tố liên quan với biến chứng suy gan cấp là: có xơ Nội Khoa Y Học TP Hồ Chí Minh * PB Tập 21 * Số * 2017 gan trước đợt bùng phát (OR=14,17 KTC 95% 2,72-73,83), có đột biến PC (OR=4,58 KTC 95% 1,26-16,65) ALT >20 ULN (OR=9, KTC 95% 1,81-44,76) Đột biến BCP có tỉ lệ thấp ý nghĩa nhóm có diễn biến suy gan cấp (OR=0,2 KTC 95% 0,05-0,86) Bảng Các yếu tô liên quan với độ nặng đợt BP VG (n=77) Đặc điểm Có XG trước đợt BP Khơng Suy gan cấp n (%) Có Khơng 14 (45,2) 17 (54,8) (15,2) 39 (84,8) Genotype (n=74) B/B+C 19 (32,2) 40 (67,8) C (0,0) 15 (100,0) HBeAg (n=74) Dương (17,5) 33 (82,5) Âm ≤20 >20 ≤20 >20 13 (38,2) 10 (20,0) 11 (40,7) (17,8) 13 (40,6) 21 (61,8) 40 (80,0) 16 (59,3) 37 (82,2) 19 (59,4) AST (ULN) ALT (ULN) p 0,004 0,007 0,045 0,051 0,027 BÀN LUẬN Nam chiếm ưu 2/3 bệnh nhân >35 tuổi Tỉ lệ nam giới tương tự nghiên cứu B.X Trường (2007, nam 84,2%)(2), cao dân số nghiên cứu đợt cấp VGSV B mạn HBeAg âm- P.T.L Hoa (2010, nam 62,7%)(11) Tỉ lệ nam dân số đợt viêm gan bùng phát cao có lẽ có liên hệ với tính chất nội tiết nam yếu tố sử dụng bia rượu (tỉ lệ uống rượu nhiều nam lên đến 37,1% so với 0% nữ) Nghiên cứu chủ yếu chọn bệnh nhân điều trị nội trú nên tỉ lệ có biểu lâm sàng nhiều hơn, biểu rối loạn sinh học nặng Gần tất bệnh nhân khởi phát triệu chứng tiêu hóa Chỉ có 10% khởi phát vàng da đa số chẩn đốn nhầm thành bệnh lý dày, chí có bệnh nhân nội soi dày để chẩn đốn bệnh Do đó, tiền nhiễm HBV, triệu chứng tiểu vàng sậm xét nghiệm yếu tố cần thiết giúp tránh bỏ sót chẩn đốn giai đoạn sớm bệnh Về đặc điểm riêng nhóm có bệnh não gan: có 3/10 bệnh nhân nhập viện có bệnh Bệnh Nhiễm Nghiên cứu Y học não gan, lại 7/10 bệnh nhân phát triển bệnh não gan trình nằm viện 7/10 bệnh nhân biết nhiễm HBV mạn (3 bệnh nhân điều trị NAs bệnh nhân không điều trị tái khám định kì) 8/10 bệnh nhân có bệnh não gan tử vong cho thấy nguy tử vong có biểu bệnh não gan cao 2/3 dân số có bilirubin TP>10 ULN, 1/2 có INR >1,5 cho thấy dân số nghiên cứu cao so với nghiên cứu N.T.P.Thảo (2015, 45% bilirubin >10 ULN; 26,5% INR >1,5)(7) Tỷ lệ có biến chứng đợt bùng phát >50% Rối loạn đông máu chiếm nhiều (46,8%), sau suy gan cấp (27,3%) bệnh não gan (13%) Tỉ lệ biến chứng nhóm >35 tuổi nhiều nhóm 35, tiền sử biết nhiễm HBV, tình trạng thừa cân tiền uống rượu với diễn biến suy gan cấp (p>0,05) Riêng yếu tố có chứng xơ gan trước đợt bùng phát có tỉ lệ suy gan cấp cao có ý nghĩa so với nhóm khơng có (45,2% vs 15,2%; p=0,004) Điều phù hợp với lý luận 77 Nghiên cứu Y học địa có xơ hố nặng hay xơ gan, dự trữ tế bào gan gần khơng còn, khả làm việc gan đủ bảo đảm cho hoạt động thường ngày Khi có đợt bùng phát xuất làm biểu lộ triệu chứng thiếu dự trữ gan vàng da giảm chậm, bù gan xơ gan làm cho suy gan nặng dễ xuất diễn tiến nhanh Genotype tình trạng HBeAg có liên quan ý nghĩa đến độ nặng Tỉ lệ suy gan cấp nhóm genotype B cao so với nhóm genotype C (32,2% vs 0%; p=0,007), nhóm HBeAg âm cao nhóm HBeAg dương (38,2% vs 17,5%; p=0,045) Kết tương tự với nghiên cứu khác như: Ren (2010): 61,3% vs 40,9%; p=0,001(13); Xu (2011): 66,8% vs 47,3%; p