Nghiên cứu mối liên quan giữa nhiễm HPV nguy cơ cao với các tổn thương tiền ung thư CTC ở phụ nữ đến khám tại bệnh viện phụ sản trung ương

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư cổ tử cung (UTCTC) loại ung thư thường gặp nữ Hàng năm giới có tới 530.232 trường hợp mắc 275.000 trường hợp tử vong Trong số đó, 90% đến từ nước phát triển- nơi khơng có chương trình phòng chống ung thư thích hợp.Theo thống kê Tổ chức phòng chống ung thư toàn cầu, giới phút lại có phụ nữ chết Việt Nam ngày có phụ nữ chết UTCTC [1] Tuy nhiên UTCTC dù bệnh phổ biến hiểm nghèo ngăn chặn cách hữu hiệu có giai đoạn tiền ung thư kéo dài hàng chục năm Human papilloma virus ( HPV) khẳng định thủ phạm [2] Dựa sở khoa học đó, có biện pháp phòng ngừa bệnh chủ động: Phòng nguyên phát cách tiêm vaccine HPV phòng thứ phát sử dụng xét nghiệm sàng lọc ung thư nhằm phát phụ nữ nhiễm HPV mà chưa có thay đổi mặt tế bào cổ tử cung (CTC) xét nghiệm sinh học phân tử HPV, xét nghiệm tế bào học CTC nghiệm pháp bôi acid acetic lên bề mặt biểu mơ CTC (VIA) để phát tế bào CTC có biến đổi bất thường [3], [4], [5] Dựa vào kết sàng lọc, người bệnh điều trị bệnh giai đoạn sớm trình ung thư thực chưa xảy Năm 2010, Việt Nam có 5.664 phụ nữ mắc UTCTC Tỷ lệ mắc UTCTC chuẩn hóa theo tuổi (ASR) 13,6/100.000 phụ nữ Tỷ lệ thấp so với khu vực Đông Nam Á với ASR 15,8/100.000 có xu hướng gia tăng đặc biệt số tỉnh Cần Thơ, tỷ lệ mắc thô tăng từ 15,7/100.000 năm 2000 lên 25,7/100.000 năm 2009 Một lý dẫn đến tình trạng phụ nữ chưa sàng lọc định kỳ cách có hệ thống để phát sớm ung thư qua xét nghiệm thích hợp, dễ tiếp cận; phát tổn thương tiền ung thư chưa điều trị kịp thời hiệu Tỷ lệ mắc bệnh UTCTC Việt Nam có liên quan chặt chẽ với tỷ lệ mắc HPV Một số nghiên cứu tiến hành vào năm 2004, 2006 2015 cho thấy tỷ lệ mắc HPV TP Hồ Chí Minh tăng từ 10,9% lên 12% 17,6% [6], [7], [8] Theo nghiên cứu Lê Quang Vinh cs, năm 2011 tỉnh: Thái Nguyên, TP Huế Cần Thơ, tỷ lệ mắc HPV là: 11,4%, 8,5% 16,4% [9] Các tác giả Lê Quang Vinh, Phạm Thanh Yên cs tiến hành khảo sát tỷ lệ nhiễm HPV năm 2015 2016 Hà Nội cho thấy tỷ lệ mắc HPV tăng nhanh từ 9,73% lên 19,55% [10], [11], cao nhiều so với nghiên cứu Lê Trung Thọ cs thực cộng đồng nữ sống Hà Nội năm 2009 5,3% [12] Có 90% trường hợp nhiễm HPV đào thải virus vòng năm, khoảng 10% trường hợp virus HPV sau năm có 5% tiến triển thành tổn thương CIN nặng năm Tổn thương xâm lấn CTC bắt đầu xuất sau khoảng 13- 15 năm, 20% CIN tiến triển thành ung thư năm 50% CIN tiến triển thành ung thư vòng 30 năm [8] Do chúng tơi tiến hành đề tài: “ Nghiên cứu mối liên quan nhiễm HPV nguy cao với tổn thương tiền ung thư CTC phụ nữ đến khám Bệnh viện Phụ sản trung ương” nhằm mục tiêu: Xác định tỷ lệ nhiễm HPV phụ nữ độ tuổi từ 25- 65 bệnh viện Phụ sản trung ương Nghiên cứu mối liên quan tình trạng nhiễm HPV tổn thương nội biểu mô cổ tử cung CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Nhắc lại sơ lược giải phẫu cấu tạo mô học cổ tử cung 1.1.1 Cấu tạo giải phẫu Hình 1.1 Sơ đồ đường sinh dục nữ: âm hộ, âm đạo, cổ tử cung, thân tử cung, vòi tử cung buồng trứng Cổ tử cung phần hẹp thấp tử cung, xuất phát từ đoạn cuối ống cận trung thận, bao phủ biểu mơ lát 1/3 ngồi biểu mô trụ 2/3 ống cổ tử cung, chiều dài trung bình 3cm, đường kính khoảng 2,5cm, nhơ vào âm đạo, có hình trụ người chưa đẻ, hình nón cụt người đẻ, teo nhỏ hình chóp nhọn phụ nữ mãn kinh Cổ tử cung bao gồm phần: phần nằm âm đạo gọi cổ ngồi chiếm khoảng ½ độ dài, phần thấy khám mỏ vịt, phần tiếp nối với thân tử cung eo tử cung Ống cổ tử cung thông với buồng tử cung qua eo tử cung phía trên, từ lỗ lỗ cổ tử cung mở vào khoang âm đạo 1.1.2 Cấu tạo mô học cổ tử cung - Biểu mơ vảy khơng sừng hóa lót mặt thành âm đạo túi âm đạo, liên tục đến cổ ngoài, chiếm tới 1/3 chiều dài cổ tử cung Biểu mô vẩy cổ tử cung đáp ứng với thay đổi nội tiết tố sinh dục nữ - Biểu mô tuyến ống cổ tử cung chế nhầy có nếp gấp lõm xuống mơ liên kết bên dưới, tạo thành phức hợp khe tuyến nằm mô đệm xơ Khoảng 2/3 cổ tử cung phủ biểu mô tuyến - Ranh giới vảy trụ (Squamous-columnar junction – SCJ): nơi tiếp giáp biểu mơ trụ biểu mơ lát Vị trí thay đổi qua thời kỳ đời người phụ nữ Trước dậy ranh giới thường nằm lỗ cổ tử cung; phụ nữ sinh đẻ nằm cổ ngồi; sau mãn kinh thường vào ống cổ tử cung Tại vùng tiếp giáp biểu mô vảy - trụ thường xảy tượng dị sản vảy Biểu mô vảy thay biểu mơ tuyến, thay đổi mang tính thích nghi, phản ứng trước kích thích kiểu mạn tính, đáp ứng với kích thích nội tiết tố Kể từ thời điểm dậy thai kỳ đầu tiên, kích thước cổ tử cung gia tăng theo thay đổi nội tiết tố Biểu mô ống cổ tử cung lộn ngồi (cổ ngồi) bộc lộ với mơi trường có pH acid âm đạo Đây tác nhân kích thích cho hình thành dị sản vảy biểu mơ tuyến Q trình dị sản xảy khơng đồng nhất, thường khởi đầu đáy ống tuyến đỉnh nhú tuyến ống cổ tử cung, sau có xu hướng liên kết lại với nhau.Có tồn vùng biểu mơ tuyến thay biểu mô vảy Hình 1.2: Biểu mơ vảy cổ ngồi nhuộm HE 1.1.3 Quá trình sửa chữa tổn thương Quá trình sửa chữa tổn thương thực hai phản ứng: Phản ứng sửa chữa lên biểu mơ vảy cổ ngồi phản ứng sửa chữa xuống biểu mô trụ cổ Cả hai phản ứng diễn đồng thời riêng rẽ - Phản ứng sửa chữa lên: Trong suốt thời kỳ sinh sản biểu mô tuyến cổ lộn ngồi bị tổn thương, biểu mơ vảy cổ ngồi phát triển lên phía lấn át vùng biểu mơ bị tổn thương Do đó, bít chỗ đổ tuyến phía làm tuyến giãn ra, chứa đầy chất nhầy tạo thành nang Naboth Trong giai đoạn sớm trình sửa chữa phần biểu mơ dị sản gồm tế bào biệt hóa khơng hoàn toàn, với vắng mặt glycogen bào tương Giai đoạn cuối trình sửa chữa phân biệt tế bào dị sản với tế bào vảy ban đầu - Phản ứng sửa chữa xuống: Được bắt đầu sản nhiều hàng tế bào dự trữ sau tế bào dị sản thành tế bào bào biểu mô vảy Vì tế bào dự trữ biệt hóa theo hai hướng thành tế bào vảy tế bào trụ quan sát chất nhầy tế bào dị sản 1.2 Dịch tễ học ung thư cổ tử cung 1.2.1 Tình hình dịch tễ học ung thư cổ tử cung giới [1] Ung thư CTC loại ung thư phổ biến hầu giới Theo hiệp hội quốc tế chống ung thư (UICC), tỷ lệ ung thư cổ tử cung chiếm 12% loại ung thư nữ giới Ước tính có 528.000 ca mắc 266.000 trường hợp tử vong ung thư cổ tử cung năm 2012, số 9/10 số tử vong nước phát triển.Trên giới, tỷ lệ tử vong UTCTC 52% [4] Tỷ lệ mắc tử vong UTCTC phụ thuộc nhiều vào sàng lọc phát tổn thương tiền ung thư, phương phát điều trị trường hợp ung thư thích hợp phòng nhiễm HPV vác xin Trong năm 2008, nước phát triển UTCTC 10 loại ung thư phổ biến nữ (9/100.000) tỷ lệ tử vong 3,2/100.000 Trái lại nước phát triển UTCTC loại ung thư phổ biến thứ hai với tỷ lệ mắc 17,8/100.000 với tỷ lệ tử vong 9,8/100.000 phụ nữ Ở Châu Phi, UTCTC nguyên nhân gây tử vong hàng đầu loại ung thư phụ nữ Ở Mỹ năm có 12.000 ca UTCTC xâm nhập xấp xỉ 4000 người tử vong liên quan đến ung thư, tỷ lệ mắc tử vong đứng hàng thứ ba sau ung thư tử cung ung thư buồng trứng Tỷ lệ mắc tử vong UTCTC khác nhóm chủng tộc dân tộc: da trắng (tỷ lệ mắc 7.7/100,000 tỷ lệ tử vong: 2.2/100,000), người Mỹ gốc Phi (tỷ lệ mắc: 10.7/100,000 tỷ lệ tử vong: 4.4/100,000), thổ dân Alaska (tỷ lệ mắc: 9.7/100,000 tỷ lệ tử vong: 3.4/100,000) Theo thống kê TCYTTG 2012 tỷ lệ tử vong cao châu Phi (57/100.000), thấp Mỹ (7/100.000) 1.2.2 Tình hình UTCTC Việt Nam Trong năm, giai đoạn từ 1/1/2001 đến 31/12/2004 có 32.944 ca ung thư mắc ghi nhận tỉnh thành Tại Cần Thơ, UTCTC đứng hàng đầu loại ung thư nữ giới, Huế UTCTC đứng hàng thứ ba, Hà Nội, Thái Nguyên Hải Phòng, đứng thứ tư [14] Một số cơng trình nghiên cứu sàng lọc cộng đồng từ năm 1990 phiến đồ CTC-ÂĐ cho thấy: tỉ lệ tổn thương tiền ung thư (TTTUT) Miền Bắc trung bình 3,51% theo Nguyễn Vượng 3,03% theo Ngô Thu Thoa[15- 16] Ở Miền Nam, theo Nguyễn Sào Trung, tỷ lệ CIN I 1,7%, CIN độ cao 11,75% Bệnh viện Trung tâm y tế [17] Tác giả Trịnh Quang Diện nghiên cứu sàng lọc tổn thương tiền ung thư UTCTC số cộng đồng Miền Bắc tỉnh Cần Thơ từ năm 1992 đến 1999 cho thấy tỷ lệ tổn thương tiền ung thư thấp 1,4%, cao 4,33% Tỉ lệ UTCTC xâm nhập thấp 0,02%, cao 0,22%, trung bình 0,04%[18] 1.2.3 Những nguyên nhân gây ung thư cổ tử cung Rất nhiều nguyên cứu trước xác định có mối liên quan rõ rệt với UTCTC như: Những phụ nữ có hoạt động tình dục sớm (dưới 15 tuổi), có nhiều bạn tình, người có sớm, đẻ nhiều, đẻ dầy, dùng thuốc tránh thai, mắc bệnh lây truyền theo đường tình dục, hút thuốc lá, dinh dưỡng kém, tiền sử có viêm nhiễm cổ tử cung, loạn sản cổ tử cung không điều trị triệt để [19], [20], [21], [22] Ngày nay, nhờ tiến vượt bậc y học đại, nguyên nhân xác định có ý nghĩa phối hợp, hỗ trợ thúc đẩy phát triển u, song ngun nhân gây UTCTC khẳng định virus sinh u nhú người Human Papilloma Virus ( HPV) Vì AND HPV tìm thấy trường hợp UTCTC với tỉ lệ cao, lên đến 99,7%, đặc biệt typ 16 18 Đồng thời xác định chế gây bệnh typ virus phòng ngừa tác hại chúng tiêm vaccine chống HPV[23],[24] 1.3 Các thông tin HPV 1.3.1 Khái niệm Virus Papilloma người (hay gọi virus SMG), siêu vi trùng dạng DNA, hay lây, có khả gây nhiều biến chứng từ nhẹ đến trầm trọng, tên đầy đủ Human Papilloma Virus [2] 1.3.2 Hình thái Hình 1.3 Hạt virus HPV HPV virus có kích thước nhỏ, họ Papillomaviridea, khơng vỏ, đối xứng xoắn ốc Hạt có đường kính 52-55 nm, vỏ gồm 72 đơn vị capsomer, đơn vị capsomer gồm: panmenter protein cấu trúc L1 protein cấu trúc L2 (là thành phần kháng nguyên sử dụng phản ứng miễn dịch), nhìn kính hiển vi điện tử trơng bóng [26] 1.3.3 Phân loại HPV HPV có 200 typ, có khoảng 20-30% số typ chưa giải mã toàn gen, có 40 typ gây bệnh quan sinh dục nam, nữ [27] Theo khả gây ung thư, HPV chia làm nhóm: [28], [29], [30] - Nhóm genotype nguy thấp (low-risk type): gây mụn cóc, khối u lành tính, gen tồn độc lập với tế bào chủ Gồm typ là: HPV 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81, 89 - Nhóm genotype HPV nguy cao (high-risk type): có khả gây ung thư, có khả gắn DNA vào gen người gây tượng tăng sinh, biến đổi tế bào Gồm HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73, 82 HPV 26, 53, 66 - Nhóm genotype chưa xác định nguy (unkown-risk type): gồm HPV 2a, 3, 7, 10, 13, 27, 28, 29, 30, 32, 34, 55, 57, 62, 67, 69, 71, 74, 77, 83, 84, 85, 86, 87, 90 Trong HPV 16, 18 nguyên nhân hầu hết UTCTC 10 Bảng 1.1 Phân loại genotype HPV theo khả gây ung thư Nhóm genotype nguy thấp Nhóm genotype nguy cao 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81, 89 16, 18, 26, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 53, 56, 58, 59, 66, 68, 73, 82 Nhóm genotype chưa xác 2a, 3, 7, 10, 13, 27, 28, 29, 30, 32, 34, 55, 57, định nguy 62, 67, 69, 71, 74, 77, 83, 84, 85, 86, 87, 90,  Phân loại theo vị trí gây bệnh HPV (khả thích ứng HPV tế bào đích) Theo vị trí gây bệnh, HPV chia thành nhóm [31]:  Nhóm HPV thích ứng biểu mơ sừng: Những HPV nhóm có khả xâm nhiễm da, hình thành dạng hạt cơm thơng thường (HPV 2, 4, 26, 27, 29, 57), hạt cơm phẳng ( HPV 1, 2, 4), hạt cơm Butcher (HPV 7) Tổn thương thường xuất da mặt, cổ, tay chân Đặc biệt, số genotype HPV nhóm có khả gây loạn sản thượng bì dạng hạt cơm Epidermodysplasia verruciformis (HPV 2, 3, 5, 8, 9, 10, 12, 14, 15, 17, 19, 20, 25, 36, 37, 46, 47, 50), dạng bệnh lý có khả dẫn đến ung thư da thường xuất bệnh nhân suy giảm miễn dịch  Nhóm thích ứng tế bào niêm mạc, niêm mạc đường sinh dục: Gồm HPV có khả gây bệnh niêm mạc miệng hầu họng (HPV 6, 11, 13, 32), gây đa bướu gai hô hấp tái diễn (Recurrent respiratory papillomatosis) Một số genotype HPV nguyên nhân gây bệnh lý lành tính (khối u sùi) gây bệnh lý ác tính (ung thư) vùng hậu mơn, ung thư phổi (HPV 6,11, 16, 18, 33, 52)  Nhóm thích ứng tế bào niêm mạc đường sinh dục: Nhóm HPV gây bệnh đường sinh dục sùi mào gà (HPV 6, 11, 42, 43, 44, 54), UTCTC, 39 CHƯƠNG DỰ KIẾN BÀN LUẬN Dựa vào kết nghiên cứu DỰ KIẾN KHUYẾN NGHỊ Dựa vào kết nghiên cứu TÀI LIỆU THAM KHẢO Ferlay J, et al Cervical Cancer Estimated Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide in 2012 Globocan 2012 (IARC) Schiffman M, Castle PE, Jeronimo J, Rodriguer AC, Wacholder S Human papillomavirus and cervical cancer Lancet 2007 Sep 8; 370 (9590):890-907 Kitchener HC, Castle PE, Cox JT Chapter 7: Achievements and limitations of cervical cancer cytology screening Vaccine 2006 Aug 21; 24 supply 3: S63-S70 Wright TC, Schiffman M Adding a test for Human papillomavirus DNA to cervical cancer screening N Engl J Med 2003 Feb 6;348(6):489-90 Gaffikin L, Lauterbach M, Blumenthal PD Performance of visual inspection with acetic acid for cervical cancer screening: A qualitative summary of evidence to date Obstetrical and Gynaecological Review August 2003; 58(8):543-550 Nguyễn Trọng Hiếu Tần suất nhiễm HPV phụ nữ thành phố Hồ Chí Minh Hà Nội Tạp chí phụ sản 2004;4(2):64-72 Vũ Thị Nhung Khảo sát tình hình nhiễm typ HPV phụ nữ thành phố Hồ Chí Minh kỹ thuật sinh học phân tử Báo cáo Hội thảo đánh giá nhu cầu xây dựng chươngtrình phòng chống ung thư cổ tử cung Việt Nam Hà Nội tháng 12-2007 Đỗ Phú Quang, Trần Minh Thông Tỷ lệ nhiễm HPV phân bố theo tuổi bệnh viện FV vai trò HPV test kết hợp với Liquid prep PAP test tầm soát ung thư cổ tử cung Unpublished Lê Quang Vinh, Lê Trung Thọ Nghiên cứu tỷ lệ nhiễm Human papillomavirus phụ nữ tỉnh Thái Nguyên, Huế Cần Thơ Tạp chí Sản Phụ khoa 4-2012;10(2):130-6 10 Lê Quang Vinh, Vũ Bá Quyết, Phạm Thị Thanh Yên, Nguyễn Khánh Dương, Lê Hoàng Linh, Đào Duy Quân, Nguyễn Đình Quyết, Nguyễn Thị Thu Hồi, Nguyễn Hải Yến, Đàm Quỳnh Liên Nghiên cứu tỷ lệ nhiễm HPV cán nữ bệnh viện Phụ Sản trung ương Tạp chí Phụ Sản 5-2015;13(2):9-11 11 Phạm Thị Thanh Yên, Lê Quang Vinh, Lưu Thị Hồng, Nguyễn Khánh Dương, Lê Hoàng Linh, Đào Duy Quân, Nguyễn Đình Quyết, Nguyễn Thị Thu Hoài, Trần Hải Yến Tỷ lệ nhiễm HPV phụ nữ đến khám bệnh viện Phụ Sản Trung ương Tạp chí Phụ Sản 5-2016;14(01):125-8 12 Lê Trung Thọ, Trần Văn Hợp Nghiên cứu tỷ lệ nhiễm HPV cộng đồng Hà Nội, tìm hiểu số yếu tố liên quan Y học Thành phố Hồ Chí Minh 1-2009; Phụ tập 13:185-190 13 WHO (2010), "WHO/ICO Information centre on HPV and cervical cancer” 14 Nguyễn Bá Đức CS (2006), "Tình hình ung thư Việt Nam (20011006) qua ghi nhận ung thư tỉnh thành Việt Nam", Tạp chí y học thực hành, 541, 9-17 15 Nguyễn Vượng cs (1992), "Phát sớm loạn sản CTC qua sàng lọc TBH 10.042 phụ nữ 81 cộng đồng", Hội thảo quốc tế ung thư viện TMH, tr 54-56 16 Ngô Thu Thoa cs (1993), "Khám phát bệnh phụ khoa vú nữ cơng nhân viên chức xí nghiệp hầm mỏ", Y học Việt Nam, 143(7), 110-112 17 Nguyễn Sào Trung (2007), "HPV tổn thương CTC", Y học Việt Nam, Số đặc biệt chuyên đề virus sinh u nhú người mối liên quan đặc biệt với K CTC, 135-137 18 Trịnh Quang Diện (2002), "Phát Côndilôm, tân sản nội biểu mô ung thư sớm cổ tử cung, Y học Việt Nam, Số đặc biệt: Virus sinh u nhú người (HPV) mối liên quan với viêm u đường sinh dục đặc biệt ung thư cổ tử cung, 143-150 19 John W Sellors, R Sankaranarayanan (2003), Colposcopy and treatment of cervical intraepithelial neoplasia, International Agency for Research on Cancer, Lyon, 3-113 20 George L Mutter Jaime Prat (2014), Pathology of the female reproductive tract, ed, Elsevier, China 21 Kari Syrjanen, Stina Syrjanen (2000), Papillomavirus Infections in Human Pathology, Wiley, New York, 11-189 22 Richart R.M (1997), "Cervical cancer precusors and their management", Lippincott- Raven, 1385-1409 23 Hứa Thị Giang (2008) Nghiên cứu phát nhiễm virus gây u nhú người viêm tân sản cổ tử cung qua xét nghiệm tế bào học, mô bệnh học, PCR, Luận văn Thạc sỹ, Trường Đại học Y Hà Nội 24 PATH (2010), "Tiến phòng ngừa ung thư cổ tử cung: Các chứng cập nhật tiêm vắc xin sàng lọc", Outlook, 27(2), 12 25 Smith JS, Lindsay L, Hoots B, et al Human papillomavirus typ distribution in invasive cervical cancer and high-grade cevical lesions: a meta-analysis update Int J cancer 2007;121:621-32 26 Eileen M Burd, (2003) Human Papillomavirus and Cervical Cancer Clinical Microbiology Reviews 1-17 27 Nguyễn Vũ Quốc Huy, "Xét nghiệm HPV sàng lọc ung thư cổ tử cung: Cập nhật 2014", Tạp chí phụ sản, 12(2), 8-13 28 Murray M and PATH, (2010) Những tiến phòng chống ung thư cổ tử cung: Bằng chứng chủng ngừa tầm soát Outlook, 27(5/2010) 11 29 Castilaw D, Wittet S, and PTAH, (2007) Ngăn ngừa ung thư cổ tử cung: Các hội chưa có để nâng cao sức khỏe phụ nữ Outlook, 23(12/2007) 30 Eileen M Burd, (2003) Human Papillomavirus and Cervical Cancer Clinical Microbiology Reviews 1-17 31 Burd EM (2003) Human papillomavirus and cervical cancer Clinical Microbiology Review 16(1):1-17 32 Christopher P.Crum, Marisa R.Nucci et al (2011), Diagnostic Gynecologic and Obsteris Pathology, ed, Elsevier 33 Anco M, Berhard K, Wim Q, Leen JD Molecular diagnosis of human papillomavirus infection J of Clinical Virology 2005; 32: 43-51 34 Giovannelli L et al Detection of human papillomavirus DNA in cervical cancer samples: Analysis of the nwm PGMY- PCR compared to the hybrid capture II and MY- PCR assays and a two- step Nested PCR assays J of Clinical Microbiology 2004; 42: 3861-4 35 Hatch KD, Schneider A, Abdel – Nour MW An evaluation of human papillomavirus testing for intermediate and high- risk typesass triage before colposcopy Am J Obstet Gynecol 1995; 172(4pt1): 1150-7 36 Phạm Hồng Vân “PCR Real time PCR: vấn đề áp dụng thường gặp” Sinh học phân tử NXB Y học 2009: 9-35 37 Nguyễn Vượng Human papillomavirus Tạp chí Y học Việt Nam 2006: 6-22 38 Solomon D, Darey D, Kurman R, Moriarty A, O’Connor D, Prey M, Raab S, Sherman M “The 2001 Bethesda system: Terminology for reporting results of cervical cytology” Bethesda 2001 Workshop: 287;2114-2119 39 Montes MA, Cibas ES, Dinisco SA, Lee KR Cytology characteristics of abnormal cells in “normal” cervical Papanicolaous smears from women a high grade squamous intraepithelial lesion Cancer cytopathology 1999; 87: 55-9 40 Nguyễn Vũ Quốc Huy Tiếp cận phòng chống ung thư cổ tử cung theo hướng cộng đồng Tạp chí khoa học, Đại học Huế 2008; 48: 43-57 41 Blumenthal PD, Lauterbach M, Sellors JW, Sankaranarayanan R( 2005): Training for cervical cancer prevention programs in lowresource settings: focus on visual inspection with acetic acid and cryotherapy International Journal of Gynecology and Obstetrics; 89, Supplement 2, S30-S37 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN THỊ HỒNG NGA NGHIÊN CỨU MỐI LIÊN QUAN GIỮA NHIỄM HPV NGUY CƠ CAO VÀ CÁC TỔN THƯƠNG NỘI BIỂU MÔ CỔ TỬ CUNG TRÊN CÁC PHỤ NỮ ĐẾN KHÁM TẠI BỆNH VIỆN PHỤ SẢN TRUNG ƯƠNG Chuyên ngành : Giải phẫu bệnh Mã số : LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS TS Lê Quang Vinh HÀ NỘI - 2016 DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT WHO : World Health Oganization- Tổ chức Y tế giới IARC : International Agency for Research on Cancer Tổ chức nghiên cứu ung thư quốc tế TBS : The Bethesda System- Hệ thống phân loại Bethesda FDA : Food and Drugs Administration- Cục quản lý thuốc thực phẩm HPV : Human Papilloma Virus PN : Phụ nữ CTC : Cổ tử cung UTCTC : Ung thư cổ tử cung DNA : Deoxy Ribonucleic Acid PCR : Polymerase Chain Reaction - Phản ứng khuếch đại chuỗi gen MBH : Mô bệnh học TBH : Tế bào học TB : Tế bào UT : Ung thư NSC : nguyên sinh chất NST : Nhiễm sắc thể GPB : Giải phẫu bệnh LỜI CAM ĐOAN Tôi là: Nguyễn Thị Hồng Nga, học viên cao học khóa 24-Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Giải phẫu bệnh, xin cam đoan: Đây luận văn thân trực tiếp thực hướng dẫn PGS.TS Lê Quang Vinh Cơng trình khơng trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam Các số liệu thơng tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan, xác nhận chấp thuận sở nơi nghiên cứu Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật cam kết Hà Nội,ngày tháng năm Người viết cam đoan Nguyễn Thị Hồng Nga MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Nhắc lại sơ lược giải phẫu cấu tạo mô học cổ tử cung 1.1.1 Cấu tạo giải phẫu 1.1.2 Cấu tạo mô học cổ tử cung 1.1.3 Quá trình sửa chữa tổn thương 1.2 Dịch tễ học ung thư cổ tử cung 1.2.1 Tình hình dịch tễ học ung thư cổ tử cung giới 1.2.2 Tình hình UTCTC Việt Nam 1.2.3 Những nguyên nhân gây ung thư cổ tử cung 1.3 Các thông tin HPV 1.3.1 Khái niệm 1.3.2 Hình thái .8 1.3.3 Phân loại HPV .8 1.3.4 Các nghiên cứu tình trạng nhiễm HPV 10 1.4 Cơ chế bệnh sinh ung thư cổ tử cung 12 1.5 Các phương pháp xét nghiệm chẩn đoán sớm ung thư cổ tử cung 13 1.5.1 Lịch sử phát triển 13 1.5.2 Các phương pháp sàng lọc 15 1.6 Quan sát cổ tử cung với acid acetic 21 1.7 Quan sát cổ tử cung sử dụng Lugol 22 1.8 Các phác đồ sàng lọc ung thư cổ tử cung 23 1.8.1 Phác đồ sàng lọc xét nghiệm tế bào cổ tử cung 23 1.8.2 Phác đồ sàng lọc VIA/VILI 24 1.8.3 Phác đồ sàng lọc xét nghiệm HPV VIA 24 1.8.4 Phác đồ sàng lọc dựa vào xét nghiệm HPV đơn .24 1.8.5 Phác đồ sàng lọc xét nghiệm đồng thời HPV test PAP test 25 1.9 Điều trị tân sản nội biểu mô cổ tử cung .26 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .27 2.1 Đối tượng nghiên cứu 27 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 27 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 27 2.2 Địa điểm nghiên cứu 27 2.3 Thời gian nghiên cứu 27 2.3 Thiết kế nghiên cứu 27 2.3.1 Cỡ mẫu nghiên cứu .28 2.3.2 Phương pháp chọn mẫu .28 2.4 Cách thu thập mẫu xét nghiệm 28 2.5 Tách chiết DNA HPV định danh typ HPV hệ thống Cobas- 4800 29 2.6 Xét nghiệm tế bào cổ tử cung theo phương pháp nhúng dịch 29 2.7 Các số biến số nghiên cứu .30 2.8 Xử lý phân tích số liệu 30 2.9 Những sai số nghiên cứu 31 2.9.1 Sai số gặp 31 2.9.2 Cách khắc phục 31 2.10 Khía cạnh đạo đức nghiên cứu 32 CHƯƠNG 3: 33DỰ KIẾN KẾT QUẢ 33 3.1 Phân bố tỷ lệ nhiễm typ HPV nguy cao 33 3.2 Phân bố tuổi đối tượng nghiên cứu 33 3.3 Phân bố tình trạng nhiễm HPV theo nhóm tuổi 34 3.4 Phân bố typ HPV theo nhóm tuổi .34 3.5 Tỷ lệ đơn nhiễm đa nhiễm HPV 34 3.6 Tỷ lệ bất thường tế bào CTC PAP smear 35 3.7 Mối liên quan HPV kết tế bào học âm đạo: 35 3.8 Phân bố tổn thương theo nhóm tuổi 35 3.9 Phân bố kết tế bào bất thường cổ tử cung theo tình trạng nhiễm HPV .36 3.10 Tình trạng nhiễm HPV liên quan tới tiền sử sản phụ khoa 36 3.11 Mối liên quan sử dụng phương pháp tránh thai với tình trạng nhiễm HPV 37 CHƯƠNG 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN 38 DỰ KIẾN KHUYẾN NGHỊ 38 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Bảng 1.2 Bảng 1.3 Bảng 1.4 Bảng 1.5 Bảng 1.6 Bảng 1.7 Bảng 3.1 Bảng 3.2 Bảng 3.3 Bảng 3.4 Bảng 3.5 Bảng 3.6 Bảng 3.7 Bảng 3.8 Phân loại genotype HPV theo khả gây ung thư Các nghiên cứu nước tình trạng nhiễm HPV 10 Các nghiên cứu giới tình trạng nhiễm HPV 11 Kết lâm sàng có liên quan đến HPV 16 18 11 Phân loại Bethesda 2001 16 Đánh giá kết thái độ xử trí qua VIA 21 Đánh giá mức độ tổn thương thái độ xử trí qua VILI 22 Phân bố tuổi đối tượng nghiên cứu .33 Phân bố tình trạng nhiễm HPV theo nhóm tuổi 34 Phân bố typ HPV theo nhóm tuổi .34 Tỷ lệ đơn nhiễm đa nhiễm HPV 34 Tỷ lệ tế bào bất thường .35 Mối liên quan HPV kết TBH CTC- âm đạo 35 Phân bố bất thường tế bào học theo nhóm tuổi 35 Phân bố kết tế bào bất thường cổ tử cung theo tình trạng nhiễm HPV 36 Bảng 3.9 Liên quan tiền sử sản phụ khoa với tình trạng nhiễm HPV 36 Bảng 3.10 Liên quan nhiễm HPV với việc sử dụng biện pháp tránh thai .37 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1: Phân bố tỷ lệ nhiễm typ HPV nguy cao 33 DANH MỤC SƠ ĐỒ Sơ đồ 1.1 Phác đồ sàng lọc xét nghiệm tế bào cổ tử cung 23 Sơ đồ 1.2 Phác đồ sàng lọc VIA/VILI .24 Sơ đồ 1.3 Phác đồ sàng lọc xét nghiệm HPV VIA 24 Sơ đồ 1.4 Phác đồ sàng lọc dựa vào xét nghiệm HPV đơn 25 Sơ đồ 1.5 Phác đồ sàng lọc xét nghiệm đồng thời HPV test PAP test .25 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Sơ đồ đường sinh dục nữ: âm hộ, âm đạo, cổ tử cung, thân tử cung, vòi tử cung buồng trứng .3 Hình 1.2: Biểu mơ vảy cổ ngồi nhuộm HE Hình 1.3 Hạt virus HPV .8 ... HPV nguy cao với tổn thư ng tiền ung thư CTC phụ nữ đến khám Bệnh viện Phụ sản trung ương nhằm mục tiêu: Xác định tỷ lệ nhiễm HPV phụ nữ độ tuổi từ 25- 65 bệnh viện Phụ sản trung ương Nghiên cứu. .. vực ung thư học, chưa có ung thư người có mối quan hệ chặt chẽ với virus Mối liên hệ chặt chẽ nhiễm HPV ung thư cổ tử cung dẫn đến hai dạng dự phòng: (1) sàng lọc nhiễm HPV dấu điểm tổn thư ng tiền. .. Trịnh Quang Diện nghiên cứu sàng lọc tổn thư ng tiền ung thư UTCTC số cộng đồng Miền Bắc tỉnh Cần Thơ từ năm 1992 đến 1999 cho thấy tỷ lệ tổn thư ng tiền ung thư thấp 1,4%, cao 4,33% Tỉ lệ UTCTC