Nghiên cứu mối liên quan giữa nhiễm HPV nguy cơ cao với các tổn thương tiền ung thư CTC ở phụ nữ đến khám tại bệnh viện phụ sản trung ương

Dựa trên cơ sở khoa học đó, chúng ta đã có những biện pháp phòng ngừabệnh chủ động: Phòng nguyên phát bằng cách tiêm vaccine HPV và phòngthứ phát bằng sử dụng các xét nghiệm sàng lọc ung

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư cổ tử cung (UTCTC) là một trong 5 loại ung thư thường gặpnhất ở nữ Hàng năm trên thế giới có tới 530.232 trường hợp mắc mới và275.000 trường hợp tử vong Trong số đó, 90% đến từ các nước đang pháttriển- những nơi không có chương trình phòng chống ung thư thích hợp.Theothống kê của Tổ chức phòng chống ung thư toàn cầu, trên thế giới cứ 2 phútlại có một phụ nữ chết và ở Việt Nam mỗi ngày có 7 phụ nữ chết vì UTCTC[1] Tuy nhiên UTCTC dù là một trong những bệnh phổ biến và hiểm nghèonhưng chúng ta có thể ngăn chặn một cách hữu hiệu nhất vì nó có giai đoạntiền ung thư kéo dài hàng chục năm và Human papilloma virus ( HPV) đãđược khẳng định là thủ phạm chính [2]

Dựa trên cơ sở khoa học đó, chúng ta đã có những biện pháp phòng ngừabệnh chủ động: Phòng nguyên phát bằng cách tiêm vaccine HPV và phòngthứ phát bằng sử dụng các xét nghiệm sàng lọc ung thư nhằm phát hiện nhữngphụ nữ nhiễm HPV mà chưa có thay đổi về mặt tế bào cổ tử cung (CTC) bằngxét nghiệm sinh học phân tử HPV, xét nghiệm tế bào học CTC hoặc nghiệmpháp bôi acid acetic lên bề mặt biểu mô CTC (VIA) để phát hiện tế bào CTC

có biến đổi bất thường [3], [4], [5]

Dựa vào kết quả sàng lọc, người bệnh được điều trị bệnh ở giai đoạn rấtsớm khi quá trình ung thư thực sự chưa hề xảy ra Năm 2010, tại Việt Nam có5.664 phụ nữ mắc UTCTC Tỷ lệ mắc mới UTCTC đã được chuẩn hóa theotuổi (ASR) là 13,6/100.000 phụ nữ Tỷ lệ này thấp hơn so với khu vực ĐôngNam Á với ASR là 15,8/100.000 và đang có xu hướng gia tăng đặc biệt tạimột số tỉnh như Cần Thơ, tỷ lệ mắc thô tăng từ 15,7/100.000 năm 2000 lên25,7/100.000 năm 2009 Một trong những lý do dẫn đến tình trạng này là phụ

nữ chưa được sàng lọc định kỳ một cách có hệ thống để phát hiện sớm ung

thư qua các xét nghiệm thích hợp, dễ tiếp cận; và khi phát hiện tổn thươngtiền ung thư thì cũng chưa được điều trị kịp thời và hiệu quả Tỷ lệ mắc bệnhUTCTC ở Việt Nam có liên quan chặt chẽ với tỷ lệ hiện mắc HPV Một sốnghiên cứu tiến hành vào năm 2004, 2006 và 2015 cho thấy tỷ lệ hiện mắcHPV ở TP Hồ Chí Minh tăng từ 10,9% lên 12% và 17,6% [6], [7], [8] Theonghiên cứu của Lê Quang Vinh và cs, năm 2011 ở 3 tỉnh: Thái Nguyên, TP.Huế và Cần Thơ, tỷ lệ hiện mắc HPV lần lượt là: 11,4%, 8,5% và 16,4% [9].Các tác giả Lê Quang Vinh, Phạm Thanh Yên và cs tiến hành khảo sát tỷ lệnhiễm HPV trong 2 năm 2015 và 2016 tại Hà Nội cho thấy tỷ lệ mắc HPVtăng nhanh từ 9,73% lên 19,55% [10], [11], cao hơn rất nhiều so với nghiêncứu của Lê Trung Thọ và cs thực hiện ở cộng đồng nữ sống tại Hà Nội năm

2009 là 5,3% [12] Có trên 90% trường hợp nhiễm HPV sẽ đào thải virustrong vòng 2 năm, khoảng 10% các trường hợp vẫn còn virus HPV sau 3 năm

và có dưới 5% tiến triển thành tổn thương CIN 2 hoặc nặng hơn trong 3 năm.Tổn thương xâm lấn CTC bắt đầu xuất hiện sau khoảng 13- 15 năm, trong đó20% CIN 3 tiến triển thành ung thư trong 5 năm và 50% CIN 3 tiến triểnthành ung thư trong vòng 30 năm [8]

Do đó chúng tôi tiến hành đề tài: “ Nghiên cứu mối liên quan giữa nhiễm HPV nguy cơ cao với các tổn thương tiền ung thư CTC ở phụ nữ đến khám tại Bệnh viện Phụ sản trung ương” nhằm mục tiêu:

1 Xác định tỷ lệ nhiễm HPV ở phụ nữ trong độ tuổi từ 25- 65 tại bệnh viện Phụ sản trung ương

2 Nghiên cứu mối liên quan giữa tình trạng nhiễm HPV và tổn thương nội biểu mô cổ tử cung

CHƯƠNG 1TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Nhắc lại sơ lược giải phẫu và cấu tạo mô học cổ tử cung

1.1.1 Cấu tạo giải phẫu

Hình 1.1 Sơ đồ đường sinh dục nữ: âm hộ, âm đạo, cổ tử cung, thân tử

cung, vòi tử cung và buồng trứng.

Cổ tử cung là phần hẹp và thấp nhất của tử cung, xuất phát từ đoạn cuốiống cận trung thận, được bao phủ bởi biểu mô lát ở 1/3 ngoài và biểu mô trụ2/3 trong ống cổ tử cung, chiều dài trung bình 3cm, đường kính khoảng2,5cm, nhô vào trong âm đạo, có hình trụ của người chưa đẻ, hình nón cụt củangười đã đẻ, teo nhỏ hình chóp nhọn ở phụ nữ mãn kinh Cổ tử cung bao gồm

2 phần: phần dưới nằm trong âm đạo gọi là cổ ngoài chiếm khoảng ½ độ dài,

là phần có thể thấy được khi khám bằng mỏ vịt, phần trên tiếp nối với thân tửcung bằng eo tử cung Ống cổ tử cung thông với buồng tử cung qua eo tửcung ở phía trên, đi từ lỗ trong ra lỗ ngoài cổ tử cung mở vào khoang âm đạo

1.1.2 Cấu tạo mô học cổ tử cung

- Biểu mô vảy không sừng hóa lót mặt trong thành âm đạo và túi cùng

âm đạo, liên tục đến cổ ngoài, chiếm tới 1/3 chiều dài cổ tử cung Biểu môvẩy cổ tử cung đáp ứng với sự thay đổi nội tiết tố sinh dục nữ

- Biểu mô tuyến ống cổ tử cung chế nhầy có các nếp gấp lõm xuống môliên kết bên dưới, tạo thành các phức hợp khe tuyến nằm trong mô đệm xơ.Khoảng 2/3 trong cổ tử cung được phủ bởi biểu mô tuyến.

- Ranh giới vảy trụ (Squamous-columnar junction – SCJ): là nơi tiếpgiáp giữa biểu mô trụ và biểu mô lát Vị trí của nó thay đổi qua các thời kỳtrong cuộc đời người phụ nữ Trước dậy thì ranh giới này thường nằm ở lỗngoài cổ tử cung; ở phụ nữ đã sinh đẻ có thể nằm trên cổ ngoài; sau khi mãnkinh thường đi vào trong ống cổ tử cung

Tại vùng tiếp giáp biểu mô vảy - trụ thường xảy ra hiện tượng dị sảnvảy Biểu mô vảy thay thế biểu mô tuyến, đó là một thay đổi mang tính thíchnghi, phản ứng trước một kích thích bất kỳ kiểu mạn tính, hoặc là một đápứng với một kích thích do nội tiết tố Kể từ thời điểm dậy thì và trong thai kỳđầu tiên, kích thước cổ tử cung gia tăng theo các thay đổi nội tiết tố Biểu môống cổ tử cung lộn ra ngoài (cổ ngoài) và bộc lộ với môi trường có pH acidcủa âm đạo Đây là tác nhân kích thích cho sự hình thành dị sản vảy trên nềnbiểu mô tuyến Quá trình dị sản xảy ra không đồng nhất, nó thường khởi đầu

ở đáy các ống tuyến và đỉnh của các nhú tuyến trong ống cổ tử cung, sau đó

có xu hướng liên kết lại với nhau.Có khi toàn bộ vùng biểu mô tuyến sẽ đượcthay thế bằng biểu mô vảy

Hình 1.2: Biểu mô vảy cổ ngoài trên nhuộm HE

1.1.3 Quá trình sửa chữa các tổn thương

Quá trình sửa chữa các tổn thương được thực hiện bởi hai phản ứng:Phản ứng sửa chữa đi lên của biểu mô vảy cổ ngoài và phản ứng sửa chữa đixuống của biểu mô trụ cổ trong Cả hai phản ứng có thể diễn ra đồng thờihoặc riêng rẽ

- Phản ứng sửa chữa đi lên:

Trong suốt thời kỳ sinh sản khi biểu mô tuyến cổ trong lộn ra ngoài cóthể bị tổn thương, khi đó biểu mô vảy cổ ngoài có thể phát triển lên phía trênlấn át vùng biểu mô bị tổn thương Do đó, có thể bít chỗ đổ ra của tuyến phíadưới làm các tuyến này giãn ra, chứa đầy chất nhầy và tạo thành nang Naboth.Trong giai đoạn sớm của quá trình sửa chữa thì phần biểu mô dị sản gồm các

tế bào biệt hóa không hoàn toàn, với sự vắng mặt của glycogen trong bàotương Giai đoạn cuối của quá trình sửa chữa thì không thể phân biệt các tếbào dị sản với tế bào vảy ban đầu

- Phản ứng sửa chữa đi xuống:

Được bắt đầu bằng sự quá sản nhiều hàng tế bào dự trữ sau đó các tế bàonày dị sản thành tế bào bào biểu mô vảy Vì tế bào dự trữ có thể biệt hóa theohai hướng thành tế bào vảy và tế bào trụ do đó thỉnh thoảng vẫn quan sátđược chất nhầy trong các tế bào dị sản

1.2 Dịch tễ học ung thư cổ tử cung

1.2.1 Tình hình dịch tễ học ung thư cổ tử cung trên thế giới [1]

Ung thư CTC là loại ung thư phổ biến ở hầu hết các nước trên thế giới.Theo hiệp hội quốc tế chống ung thư (UICC), tỷ lệ ung thư cổ tử cung chiếm12% các loại ung thư ở nữ giới Ước tính có 528.000 ca mới mắc và 266.000

trường hợp tử vong do ung thư cổ tử cung trong năm 2012, trong số đó 9/10

số tử vong là ở các nước kém phát triển.Trên thế giới, tỷ lệ tử vong củaUTCTC là 52% [4] Tỷ lệ mắc và tử vong do UTCTC phụ thuộc nhiều vào

sàng lọc phát hiện các tổn thương tiền ung thư, các phương phát điều trị cáctrường hợp ung thư thích hợp và phòng nhiễm HPV bằng vác xin Trong năm

2008, ở các nước phát triển thì UTCTC là một trong 10 loại ung thư phổ biếnnhất ở nữ (9/100.000) và tỷ lệ tử vong 3,2/100.000 Trái lại ở các nước đang pháttriển thì UTCTC là loại ung thư phổ biến thứ hai với tỷ lệ mắc 17,8/100.000 với

tỷ lệ tử vong là 9,8/100.000 phụ nữ Ở Châu Phi, UTCTC là nguyên nhân gây tửvong hàng đầu trong các loại ung thư ở phụ nữ

Ở Mỹ mỗi năm có trên 12.000 ca UTCTC xâm nhập và xấp xỉ 4000người tử vong liên quan đến ung thư, tỷ lệ mắc và tử vong đứng hàng thứ basau ung thư tử cung và ung thư buồng trứng Tỷ lệ mắc và tử vong do UTCTCkhác nhau giữa các nhóm chủng tộc và dân tộc: da trắng (tỷ lệ mắc7.7/100,000 và tỷ lệ tử vong: 2.2/100,000), người Mỹ gốc Phi (tỷ lệ mắc:10.7/100,000 và tỷ lệ tử vong: 4.4/100,000), thổ dân Alaska (tỷ lệ mắc:9.7/100,000 và tỷ lệ tử vong: 3.4/100,000)

Theo thống kê của TCYTTG 2012 thì tỷ lệ tử vong cao nhất là ở châuPhi (57/100.000), thấp nhất ở Mỹ (7/100.000)

1.2.2 Tình hình UTCTC ở Việt Nam

Trong 4 năm, giai đoạn từ 1/1/2001 đến 31/12/2004 có 32.944 ca ungthư mới mắc đã được ghi nhận tại 5 tỉnh thành Tại Cần Thơ, UTCTC đứnghàng đầu trong các loại ung thư ở nữ giới, tại Huế UTCTC đứng hàng thứ ba,tại Hà Nội, Thái Nguyên và Hải Phòng, đứng thứ tư [14]

Một số công trình nghiên cứu sàng lọc tại cộng đồng từ những năm 1990bằng phiến đồ CTC-ÂĐ cho thấy: tỉ lệ tổn thương tiền ung thư (TTTUT) ởMiền Bắc trung bình là 3,51% theo Nguyễn Vượng và 3,03% theo Ngô ThuThoa[15- 16] Ở Miền Nam, theo Nguyễn Sào Trung, tỷ lệ CIN I là 1,7%,CIN độ cao là 11,75% trong Bệnh viện và Trung tâm y tế [17] Tác giả TrịnhQuang Diện nghiên cứu sàng lọc tổn thương tiền ung thư và UTCTC tại một

số cộng đồng ở Miền Bắc và tỉnh Cần Thơ từ năm 1992 đến 1999 cho thấy tỷ

lệ các tổn thương tiền ung thư thấp nhất là 1,4%, cao nhất là 4,33% Tỉ lệUTCTC xâm nhập thấp nhất là 0,02%, cao nhất là 0,22%, trung bình là0,04%[18]

1.2.3 Những nguyên nhân gây ung thư cổ tử cung

Rất nhiều nguyên cứu trước đây đã xác định có những mối liên quan rõrệt với UTCTC như: Những phụ nữ có hoạt động tình dục sớm (dưới 15 tuổi),

có nhiều bạn tình, những người có con sớm, đẻ nhiều, đẻ dầy, dùng thuốctránh thai, mắc bệnh lây truyền theo đường tình dục, hút thuốc lá, dinh dưỡngkém, tiền sử có viêm nhiễm ở cổ tử cung, nhất là loạn sản cổ tử cung khôngđược điều trị triệt để [19], [20], [21], [22] Ngày nay, nhờ những tiến bộ vượtbậc của y học hiện đại, những nguyên nhân trên tuy vẫn được xác định nhưngchỉ có ý nghĩa phối hợp, hỗ trợ và thúc đẩy sự phát triển của u, song nguyênnhân chính gây UTCTC đã được khẳng định đó là virus sinh u nhú ở ngườiHuman Papilloma Virus ( HPV) Vì AND của HPV đã được tìm thấy trongnhững trường hợp UTCTC với tỉ lệ rất cao, lên đến 99,7%, đặc biệt là các typ

16 và 18 Đồng thời cũng đã xác định được cơ chế gây bệnh của các typ virus

đó cũng như phòng ngừa tác hại của chúng bằng tiêm vaccine chốngHPV[23],[24]

1.3 Các thông tin về HPV

1.3.1 Khái niệm

Virus Papilloma ở người (hay còn gọi là virus SMG), là siêu vi trùngdạng DNA, rất hay lây, có khả năng gây nhiều biến chứng từ nhẹ đến trầmtrọng, tên đầy đủ là Human Papilloma Virus [2]

1.3.2 Hình thái

Hình 1.3 Hạt virus HPV

HPV là virus có kích thước nhỏ, họ Papillomaviridea, không vỏ, đốixứng xoắn ốc Hạt có đường kính 52-55 nm, vỏ gồm 72 đơn vị capsomer, mỗiđơn vị capsomer gồm: một panmenter của protein cấu trúc L1 và một proteincấu trúc L2 (là thành phần kháng nguyên sử dụng trong phản ứng miễn dịch),nhìn dưới kính hiển vi điện tử trông như quả bóng [26]

1.3.3 Phân loại HPV

HPV có trên 200 typ, trong đó có khoảng 20-30% số typ chưa giải mãđược toàn bộ gen, có 40 typ có thể gây bệnh ở cơ quan sinh dục nam, nữ [27]

Theo khả năng gây ung thư, HPV chia làm 3 nhóm: [28], [29], [30]

- Nhóm genotype nguy cơ thấp (low-risk type): gây mụn cóc, khối ulành tính, bộ gen tồn tại độc lập với tế bào chủ Gồm các typ là: HPV 6, 11,

40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81, 89

- Nhóm genotype HPV nguy cơ cao (high-risk type): có khả năng gâyung thư, có khả năng gắn DNA vào gen người gây hiện tượng tăng sinh, biếnđổi tế bào Gồm HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73, 82

và HPV 26, 53, 66

- Nhóm genotype chưa xác định nguy cơ (unkown-risk type): gồm HPV2a, 3, 7, 10, 13, 27, 28, 29, 30, 32, 34, 55, 57, 62, 67, 69, 71, 74, 77, 83, 84,

85, 86, 87, 90

Trong đó HPV 16, 18 là nguyên nhân hầu hết của UTCTC.

Bảng 1.1 Phân loại genotype HPV theo khả năng gây ung thư

Nhóm genotype nguy cơ thấp 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81, 89

Nhóm genotype nguy cơ cao 16, 18, 26, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 53, 56,

58, 59, 66, 68, 73, 82Nhóm genotype chưa xác

Theo vị trí gây bệnh, HPV được chia thành 3 nhóm [31]:

 Nhóm HPV thích ứng biểu mô sừng: Những HPV ở nhóm này có khảnăng xâm nhiễm trên da, hình thành các dạng hạt cơm thông thường (HPV 2,

4, 26, 27, 29, 57), hạt cơm phẳng ( HPV 1, 2, 4), hạt cơm Butcher (HPV 7).Tổn thương thường xuất hiện ở da mặt, cổ, tay và chân Đặc biệt, một sốgenotype HPV ở nhóm này còn có khả năng gây loạn sản thượng bì dạng hạtcơm Epidermodysplasia verruciformis (HPV 2, 3, 5, 8, 9, 10, 12, 14, 15, 17,

19, 20, 25, 36, 37, 46, 47, 50), một dạng bệnh lý có khả năng dẫn đến ung thư

da và thường xuất hiện trên bệnh nhân suy giảm miễn dịch

 Nhóm thích ứng tế bào niêm mạc, không phải là niêm mạc đường sinhdục: Gồm những HPV có khả năng gây bệnh ở niêm mạc miệng và hầu họng(HPV 6, 11, 13, 32), gây đa bướu gai hô hấp tái diễn (Recurrent respiratorypapillomatosis) Một số genotype HPV là nguyên nhân gây bệnh lý lành tính(khối u sùi) hoặc gây bệnh lý ác tính (ung thư) vùng hậu môn, ung thư phổi(HPV 6,11, 16, 18, 33, 52)

 Nhóm thích ứng tế bào niêm mạc đường sinh dục: Nhóm HPV gâybệnh tại đường sinh dục như sùi mào gà (HPV 6, 11, 42, 43, 44, 54), UTCTC,ung thư dương vật, ung thư âm hộ, ung thư âm đạo (HPV 16, 18, 31, 33, 35,

39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73, 82)

1.3.4 Các nghiên cứu về tình trạng nhiễm HPV

1.3.4.1 Các nghiên cứu trong nước

Bảng 1.2 Các nghiên cứu trong nước về tình trạng nhiễm HPV

Phạm Thanh Yên [11] 2016 Bệnh viện Nội thành HN 19,6%

Lê Quang Vinh [10] 2015 Cộng đồng Hà Nội 9,7%

Đỗ Phú Quang [8] 2015 Bệnh viện TP HCM 17,6%

Lê Quang Vinh [9] 2011 Cộng đồng 3 tỉnh* 8,1%Nguyễn Bá Đức [1] 2007 Cộng đồng Ngoại thành HN 1,8%Nguyễn Thị Nhung [7] 2006 Cộng đồng TP HCM 12,0%Nguyễn Trọng Hiếu [6] 2004 Cộng đồng TP HCM 10,9%

(3 tỉnh* là Thái Nguyên, Thừa Thiên Huế và Cần Thơ)

Qua kết quả nghiên cứu của các tác giả ở các thời điểm khác nhau, địađiểm khác nhau và quần thể nghiên cứu khác nhau Chúng ta nhận thấy trongvòng 10 năm qua, tỷ lệ nhiễm HPV có chiều hướng tăng rất nhanh mặc dù có

tỷ lệ khác nhau do ảnh hưởng của tập tục văn hoá và lối sống Đặc biệt ở haithành phố lớn là Hà Nội và TP Hồ Chí Minh có tỷ lệ nhiễm cao và tương đốinhư nhau Có sự chênh lệch rõ ràng giữa 2 quân thể nghiên cứu Quần thểbệnh viện là những phụ nữ đi khám phụ khoa, nên khả năng họ ở nhóm nguy

cơ cao hoặc đang mắc bệnh viêm phụ khoa nói chung và bệnh lây truyền quađường tình dục nói riêng

1.3.4.2 Các nghiên cứu trên thế giới

Bảng 1.3 Các nghiên cứu trên thế giới về tình trạng nhiễm HPV

Các nghiên cứu ở các nước trên thế giới cũng cho thấy tỷ lệ tương tự như

ở Việt Nam, mặc dù có nơi cao, nơi thấp Điều này cũng có thể do ảnh hưởngcủa phong tục tập quán ở các vùng, miền địa lý, chính trị khác nhau

1.3.4.3 Kết quả lâm sàng có liên quan đến HPV 16 và 18

Bảng 1.4 Kết quả lâm sàng có liên quan đến HPV 16 và 18

Kết quả LS Tỷ lệ chung Trung Nam

(*): tương ứng với HSIL (tổn thương biểu mô vảy mức độ cao)

(**): tương ứng với LSIL ( tổn thương biểu mô vảy mức độ thấp)

(***): các tế bào vảy không điển hình chưa được xác định là có ý nghĩa.N/A: không áp dụng

Tỷ lệ nhiễm HPV týp 16 và 18 chiếm phần lớn các trường hợp ung thư

cổ tử cung xâm nhập tương tự ở các Châu lục (từ 65%-72%) Tỷ lệ này giảm

dần từ tổn thương mức độ cao cho đến tổn thương nghi ngờ bất thường Cáctyp HPV phổ biến nhất xác định được ở những bệnh nhân UTCTC là HPV16,

18, 45, 31, 33, 52, 58, 35, 59, 39, 51, 73, 68 và 66 [25]

1.4 Cơ chế bệnh sinh của ung thư cổ tử cung

Nhiễm một hoặc nhiều typ HPV nguy cơ cao được khẳng định là nguyênnhân tiên phát của UTCTC Nhiễm HPV mạn tính là giai đoạn trung giantrên con đường phát triển ung thư xâm lấn CTC Đây là tình huống duy nhấttrong lĩnh vực ung thư học, chưa có một ung thư nào ở người có được mộtmối quan hệ chặt chẽ với virus như vậy Mối liên hệ chặt chẽ giữa nhiễmHPV và ung thư cổ tử cung đã dẫn đến hai dạng dự phòng: (1) sàng lọc nhiễmHPV như là một dấu chỉ điểm của tổn thương tiền ung thư cổ tử cung (CIN),(2) tiêm vaccin HPV để phòng ngừa nhiễm HPV dẫn đến sự hình thành cáctổn thương này[32]

Cho đến nay đã phát hiện được khoảng 150 typ HPV, trong đó có hơn

30 typ có ái tính với đường sinh dục Người ta chia HPV sinh dục thành hainhóm: nhóm nguy cơ thấp (thường gặp nhất là các týp 6 và 11) gây nêncondyloma sinh dục và nhóm nguy cơ cao (có 14 týp, các týp thường gặp nhất

là 16, 18, 31, 33 và 45) gây ra các tổn thương: CIN và/hoặc ung thư cổ tửcung, âm đạo, hậu môn, dương vật, thanh quản Nguy cơ nhiễm HPV ít nhất 1lần trong đời của người phụ nữ là khoảng 80%, với tỷ lệ nhiễm cao nhất xảy

ra trong độ tuổi 20-30, có thể lên đến 20-25% trong quần thể Virus HPV saukhi nhiễm vào biểu mô cổ tử cung sẽ gây ra các thay đổi ở biểu mô látvà/hoặc tuyến cổ tử cung Phần lớn các tổn thương này tự thoái triển về bìnhthường sau một thời gian tương đối ngắn hoặc không tiến triển đến mức độnặng hơn Nếu người phụ nữ nhiễm HPV nguy cơ cao và phối hợp với cácyếu tố hiệp đồng khác, tổn thương ban đầu có thể tồn tại và tiến triển trong

khoảng 10 - 20 năm qua các giai đoạn tân sản nội biểu mô để hình thànhUTCTC

Các yếu tố nguy cơ của UTCTC bao gồm quan hệ tình dục sớm hoặc vớinhiều người, sinh nhiều con, vệ sinh sinh dục không đúng cách, viêm CTCmạn tính, nhiễm khuẩn lây truyền qua đường tình dục, điều kiện dinh dưỡng,kinh tế xã hội thấp, hút thuốc lá, đái tháo đường, sử dụng thuốc tránh thaiđường uống loại phối hợp kéo dài (> 10 năm), nhiễm HIV, HSV-2

Có trên 90% trường hợp nhiễm HPV sẽ đào thải virus trong vòng 2 năm,khoảng 10% các trường hợp vẫn còn virus HPV sau 3 năm và có dưới 5% tiếntriển thành tổn thương CIN2 hoặc nặng hơn trong 3 năm Tổn thương xâm lấn

cổ tử cung bắt đầu xuất hiện sau khoảng 13-15 năm, trong đó 20% CIN3 tiếntriển thành ung thư trong 5 năm và 50% CIN3 tiến triển thành ung thư trongvòng 30 năm [8]

1.5 Các phương pháp xét nghiệm chẩn đoán sớm ung thư cổ tử cung

1.5.1 Lịch sử phát triển

Vào năm 1927, Aurel Babes một nhà khoa học người Rumania đã thuthập và sấy khô tế bào CTC trên lam kính rồi soi dưới kính hiển vi để tìm tếbào ung thư 16 năm sau, năm 1943, George Papanicolaou đã tạo lên bướcngoặt lớn khi công bố ấn phẩm giới thiệu phương pháp PAP trong sàng lọcUTCTC Năm 1949, phương pháp tế bào học PAP chính thức được sử dụngtrên lâm sàng Năm 1996, PAP nhúng dịch ra đời Qua nhiều thập kỷ ứngdụng, PAP đã cứu sống hàng triệu phụ nữ trên khắp thế giới [ ] Năm 1976,Harald zur Hausen lần đầu tiên nói về mối liên hệ giữa HPV và UTCTC [ ].Đến năm 1999, xét nghiệm HPV chính thức được giới thiệu trong vai trò phântầng cho BN có kết quả PAP là ASC-US Xét nghiệm HPV đã mang đếnnhững bước đột phá vượt bậc trong sàng lọc nguy cơ UTCTC Năm 2006, bộ

đôi xét nghiệm PAP-HPV với định týp HPV16, HPV18 được chỉ định chophụ nữ (PN) trên 30 tuổi Tuy nhiên từ năm 2007, tỷ lệ tử vong do UTCTCkhông giảm được hơn nữa, vì vậy cần một phương pháp hiệu quả hơn nhằmbảo vệ PN khỏi UTCTC Năm 2011, kết quả nghiên cứu ATHENA đánh giáhiệu quả của xét nghiệm Cobas HPV được công bố Ngay sau kết quảATHENA, xét nghiệm Cobas HPV đã được Cục quản lý thực phẩm và dượcphẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt cho chỉ định phân tầng nguy cơ đối với PN

có kết quả tế bào học ASC-US và bộ đôi xét nghiệm cho PN trên 30 tuổi.Tháng 4 năm 2014, FDA phê duyệt Cobas HPV là xét nghiệm đầu tay trongsàng lọc nguy cơ UTCTC cho PN từ 25 tuổi trở lên Năm 2015, Hà Lan tiênphong áp dụng phác đồ tầm soát đầu tay với xét nghiệm Cobas HPV Năm

2016, Hội sản phụ khoa Hoa Kỳ (ACOG) tán thành phê duyệt của FDA choviệc sử dụng xét nghiệm HPV là phương pháp đầu tay trong sàng lọc nguy cơUTCTC Trên thế giới, nhiều nước đang và hướng tới sử dụng xét nghiệmHPV- DNA là xét nghiệm sàng lọc đầu tay cho PN trên 25 tuổi Bên cạnh haiphương pháp trên, phương pháp quan sát CTC bằng mắt thường sau khi bôidung dịch acid acetic (VIA: Visual Inspection with Acetic Acid) hoặc lugollên bề mặt cổ tử cung (VILI: Visual Inspection with Lugol’s Iodine) cũng đãđược sử dụng sàng lọc tầm soát UTCTC trong nhiều thập kỷ qua, đặc biệtđược sử dụng ở những nước đang phát triển hoặc các cộng đồng có thu nhậpthấp Cho đến nay, hai phương pháp này chủ yếu được sử dụng trong cácchương trình hoặc nghiên cứu Mặc dù chúng được xem là một sự tiếp cậnmới đầy hứa hẹn nhưng còn nhiều việc phải làm như: Tìm ra những yếu tốlàm tăng cường , thúc đẩy thực hiện VIA/VILI rộng rãi, quản lý chất lượngcủa chúng nhằm làm giảm tỷ lệ điều trị hoặc chuyển tuyến quá mức vì độ đặchiệu của test thấp, tìm giải pháp tốt nhất để thích hợp test vào chương trìnhphòng chống UTCTC sẵn có

1.5.2 Các phương pháp sàng lọc

1.5.2.1 Xét nghiệm tế bào cổ tử cung [39]

Xét nghiệm tế bào học CTC là phương pháp thường dùng nhất để tầmsoát UTCTC, đã được y giới toàn cầu thừa nhận từ nhiều thập niên qua dothoả mãn các điều kiện: độ nhạy khá cao, có thể lặp lại nhiều lần và đã chứngminh được tính hữu hiệu khi hạ thấp tần suất ung thư xâm lấn CTC ở cácnước phát triển Ngày nay, HPV được coi là nguyên nhân hàng đầu gâyUTCTC ở PN Người ta đã tìm thấy ADN của virus ở trên 99% các trườnghợp UTCTC Kỹ thuật xét nghiệm tế bào CTC hoàn toàn có thể thực hiệnđược nhờ dựa vào các biến đổi về hình thái tế bào biểu mô Trên phiến đồ tếbào cổ tử cung- âm đạo nhuộm Papanicolaou, các trường hợp nhiễm HPV cóthể thấy 1 hoặc 2 hay 3 đặc điểm sau:

+ Tế bào bóng (tế bào rỗng, koilocyte): có nguồn gốc từ tế bào vảy

trưởng thành hoặc chưa trưởng thành hoặc tế bào vảy dị sản của vùng chuyểntiếp với những đặc điểm sau: Tế bào thường to hơn các tế bào dị sản vảy,giảm hoặc mất tính đa diện làm cho tế bào có xu hướng tròn hơn và đặc trưngbằng các quầng sáng không đều nhau quây quanh các nhân bình thường hoặcbất thường

+ Tế bào loạn sừng: Tế bào loạn sừng nhỏ có bào tương da cam, nhân

teo đặc hoặc không điển hình Tế bào loạn sừng to có bào tương đặc, màu dacam, chứa một hay nhiều nhân to với chất nhiễm sắc thưa hoặc đông đặc

+ Tế bào khổng lồ: thường gặp trong condyloma song không đặc trưng.

Chúng giống tế bào vảy sau xạ trị, thiếu vitamin B12 hoặc acid folic Thường

là những tế bào to gấp nhiều lần cỡ tế bào vảy trung gian hay nông, nhiều bàotương, nhuộm hồng hay xanh, thường chứa các hốc có khi thấy các tiểu thể;nhân thường to, tăng sắc

Tiêu chuẩn đánh giá các tế bào cổ tử cung có biến đổi bất thường dựavào bảng phân loại của Bethesda [38].

Bảng 1.5 Phân loại Bethesda 2001

Bình thường Không có các tế bào bị biến đổi hình dạng hoặc có nhiều

Tổn thương nội mô vảy ở cấp độ thấp Có các dấu hiệutổn thương nội mô vảy, đặc biệt là kích thước và hìnhdạng của tế bào

HSIL

Tổn thương nội mô vảy ở cấp độ cao Các tổn thươngtiền ung thư, các tế bào bất thường lan rộng ra toàn bộlớp biểu mô, chuẩn bị có dấu hiệu lan rộng ra xungquanh

Ung thư xâm lấn Các tế bào vảy bị biến dạng xâm lấn toàn bộ chất nền cổtử cung, lan rộng gây tổn thương nghiêm trọng

1.5.2.2 Xét nghiệm HPV

 Phương pháp lai phân tử

Phương pháp lai là phương pháp khuếch đại tín hiệu được sử dụng phổbiến để phát hiện HPV trong bệnh phẩm, dựa sự phát quang bằng phản ứnghóa học của phức hợp gồm kháng thể bị bắt giữ - dung dịch lai và tín hiệuđược khuếch đại [33 ] Các loại phương pháp lai sử dụng trong phát hiện HPVbao gồm: Hệ xét nghiệm II bắt giữ thể lai (Hybrid Capture II Test System);

Phương pháp lai Southern-blot được Southern E.M mô tả năm 1975 [ ].Nguyên tắc lai Southern-blot dựa trên khả năng tiếp nhận DNA củamàng lai nitrocellulose Sự ra đời của phương pháp điện di trên gel đã chophép phân tách các đoạn DNA được cắt bởi enzym cắt giới hạn dựa trên kíchthước của chúng và phương pháp chuyển DNA từ gel sang màng lainitrocellulose là Dot-blot và Slot-blot tương tự như phương pháp Southern-blot nhưng thời gian tiến hành nhanh và đơn giản hơn Phương pháp laihuỳnh quang tại chỗ (Fluorescence in situ hybridization) có khả năng pháthiện, xác định genotype và xác định vị trí của DNA HPV trong tế bào hoặc

mô bằng các mẫu dò đặc hiệu đã gắn huỳnh quang, do đó có thể sử dụng mộtmẫu mô cho cả xét nghiệm tế bào học và xét nghiệm lai phát hiện HPV [ ]

Phương pháp phản ứng chuỗi (PCR: Polymerase Chain Reaction)

Phản ứng khuếch đại chuỗi PCR là phản ứng dây chuyền nhân bản DNA

in vitro nhờ DNA polymerase nhằm thu nhận một số lượng lớn bản sao củamột trình tự xác định, do Kary Mullis phát minh năm 1983 Các mồi sử dụngtrong phản ứng PCR thường để khuếch đại vùng gen L1 HPV [ 36] Cavsphương pháp phản ứng chuỗi bao gồm: Kỹ thuật Reverse line blot (RocheMolecular systems - Alameda, CA) là kỹ thuật đầu tiên ứng dụng phươngpháp PCR trong phát hiện HPV DNA và HPV genotype Reverse line blot cóthể phát hiện được 27 HPV genotype khác nhau trong đó có 11 type HPV

"nguy cơ thấp" Hiện nay có thể phát hiện 37 HPV genotype bao gồm 14 typeHPV "nguy cơ thấp" Kỹ thuật Amplicor HPV test (Roche MolecularSystems) là kỹ thuật có thể phát hiện 13 type HPV "nguy cơ cao" Nguyên lý

kỹ thuật dựa trên phản ứng PCR khuếch đại sản phẩm lai sau khi DNA đích

đã lai kháng thể đặc hiệu gắn huỳnh quang Nhược điểm của kit là chỉ pháthiện được nhóm genotype HPV mà không phát hiện từng HPV genotype đặchiệu [36] Phương pháp Multiplex HPV Genotyping Kit (Multimetrix,Heidelberg, Gemany) là kỹ thuật gắn huỳnh quang sản phẩm PCR và mẫu dòđặc hiệu Mồi kit gồm 24 mẫu dò tương ứng 24 genotype HPV, 1 mẫu dò β-

globin và 1 mẫu dò chứng Sau khi sản phẩm PCR được lai với các mẫu dò sẽđược gắn Rphycoerythrin đã đánh dấu streptavidin và được đọc trên máyphân tích Luminex Đây là Kit có độ nhạy cao và có thể ứng dụng cho cácnghiên cứu dịch tễ học, tuy nhiên hiện nay Kit thường chỉ sử dụng chomục đích nghiên cứu vì giá thành cao Phương pháp phản ứng chuỗi đặc hiệutheo type (type-specific PCR) là phương pháp PCR phát hiện riêng cho từngtype HPV khác nhau dựa vào sự khác nhau trên vùng gen E6 và E7 Pháthiện đa nhiễm các type HPV trong cùng một mẫu cũng phải được thực hiệnriêng biệt cho từng type Kit gồm cặp mồi đặc hiệu cho 14 genotype HPVnhóm “nguy cơ cao” dựa trên khả năng khuếch đại 100 bp trên vùng gen E7HPV Các genotype HPV có mồi đặc hiệu được phát hiện là HPV 16, 18, 31,

33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68 Phương pháp PCR đặc hiệu theotype có độ nhạy rất cao, có thể phát hiện với 0,005 – 0,01ng DNA HPV/µl,tiến hành nhanh và xác định được đa nhiễm Phương pháp real-time PCR làphương pháp khuếch đại đích có độ nhạy cao, thường được sử dụng trongđịnh tính và định lượng DNA HPV Real-time PCR cho phép khuếch đại vàxác định số lượng bản sao được tạo ra trong từng chu kỳ nhiệt Kết quả DNAđích được hiển thị ngay sau mỗi chu kỳ nhiệt dựa trên sự tỷ lệ thuận giữa tínhiệu huỳnh quang phát ra và số lượng bản sao DNA được tổng hợp Đườngchuẩn của phản ứng được xây dựng dựa trên số lượng bản sao DNA đíchtrong một gam mẫu chuẩn và xác định giá trị chu kỳ ngưỡng cho từng mẫutương ứng Chu kỳ ngưỡng (Ct-threshold cycle) là chu kỳ nhiệt mà ở tại thờiđiểm đó sản phẩm PCR cho tín hiệu huỳnh quang tăng vọt vượt qua cường

độ huỳnh quang nền Nếu số lượng DNA đích càng lớn thì Ct càng nhỏ vànếu số lượng DNA đích ít thì cần nhiều chu kỳ nhiệt hơn Phản ứng real-timePCR lý tưởng khi tín hiệu huỳnh quang tăng gấp đôi sau mỗi chu kỳ nhiệt.Chất phát huỳnh quang chèn vào sợi đôi DNA làm bản sao DNA đích đượctạo ra phát huỳnh quang khi có nguồn sáng kích thích Chất phát quangthường được sử dụng là SYBR Green 1 hoặc các mẫu dò đặc hiệu (Taqman

probe, Beacon probe, Hybridization probe ) Phương pháp real-time PCR cóthể thực hiện nhanh, giá thành không đắt, định lượng được sản phẩm DNA vàRNA Phương pháp này có thể phát hiện được 10.000 chuỗi gen saochép/phản ứng (khoảng 100 tế bào bị nhiễm) Việc xác định số lượng vi rútcho phép xác định được mRNA, đánh giá sự hoạt động của gen E6 và E7.Khi 2 vùng gen này hoạt động sẽ gây ra những biến đổi cũng như cho các sảnphẩm của các vùng gen này Đây là phương pháp có độ nhạy 100% và độ đặchiệu 70%.

Phương pháp DNA microarray (Phương pháp DNA chip)

Phương pháp DNA microarray là kỹ thuật phát hiện DNA HPV hoặccRNA HPV bằng cách lai hóa sản phẩm đích với các mẫu dò đặc hiệu đã gắnvới các hạt chip silicon trong các giếng trên phiến kính Sản phẩm lai giữaDNA đích và mẫu dò được phát hiện bằng tín hiệu huỳnh quang hoặc bằngphương pháp hóa phát quang Cường độ của tín hiệu thu được phụ thuộc vàonồng độ DNA đích Mỗi giếng lai có khoảng 10-12 mole trình tựoligonucleotid mẫu dò được thiết kế đặc hiệu với các trình tự bổ sung trênDNA đích hoặc với các khung đọc mở trên DNA đích Chiều dài mẫu dò tùythuộc vào đoạn DNA đích mong muốn Phương pháp DNA microarray gồmhai loại: Loại DNA microarray hai kênh (two-channel microarray): Thườngđược sử dụng phát hiện cDNA từ hai mẫu cần so sánh với hai loại mẫu dòđược đánh dấu bằng hai loại huỳnh quang khác nhau Loại huỳnh quangthường được sử dụng là Cy3 (phát xạ huỳnh quang ở bước sóng 570 nm) vàCy5 (phát xạ huỳnh quang ở bước sóng 670 nm) Hai mẫu DNA đích sau khilai sẽ được trộn chung lại tạo ra một hỗn hợp lai và đọc trên máy scan bằnglaser với hai loại bước sóng khác nhau Loại DNA microarray một kênh(one-channel microarray): Phương pháp này chủ yếu sử dụng trong đánh giákết quả lai của DNA đích với mẫu dò nhưng ít có giá trị trong đánh giá sosánh với các mẫu khác vì việc đánh giá so sánh khả năng lai của cùng DNAđích với mẫu dò phải thực hiện trong điều kiện hoàn toàn giống nhau Hiện

nay trên thương mại, kit dựa trên DNA array được sử dụng làPapilloCheck (Greiner Bio-One, Monroe, NC) phát hiện 24 HPV genotype.E1 HPV genotype được khuếch đại trong phản ứng PCR sẽ được lai với DNAchip đã gắn cố định các HPV oligoprobe Papillo Check có thể tiến hành với

12 mẫu trong cùng thời điểm nên có thể tránh kết quả âm tính hoặc dươngtính giả So sánh với kit Roche Linear array, DNA array cho kết quả xácđịnh genotype HPV tương đồng

Phương pháp giải trình tự gen trên máy tự động

Khác với phương pháp giải trình tự gen bằng phương pháp hóa học vàphương pháp enzym, phương pháp giải trình tự gen trên máy tự động dựatrên sự nhận biết sự phát sáng của vạch điện di trên gel polyacrylamide đãđược đánh dấu bằng 4 mầu huỳnh quang trong quá trình điện di khi chiếu chùmtia laser đi qua và ghi lại cường độ sáng trên biểu đồ bằng các đỉnh màu khácnhau [ ] Các DNA có thể được xác định trình tự nucleotide trực tiếp hoặc saukhi dòng hóa Phương pháp giải trình tự gen trực tiếp cho phép tiến hành nhanh

và tiết kiệm, tuy nhiên phương pháp này chỉ có thể áp dụng với nguyên liệugiải trình tự là DNA trong sản phẩm PCR có chất lượng tốt, đảm bảo độ tinhsạch vì đôi khi có những vùng gen được nhân lên không đặc hiệu trong phảnứng PCR mà qua điện di không thể xác định được sẽ làm kết quả xác địnhnucleotide bị rối và khó xác định Mục đích của việc dòng hóa nhằm phân tíchchính xác vùng DNA cần nghiên cứu và nhân số lượng DNA cần giải trình tựnếu số lượng DNA trong sản phẩm PCR quá ít Hơn nữa, dòng hóa còn giúpduy trì và bảo tồn sản phẩm PCR đặc biệt là bảo tồn những vùng gen quý Xétnghiệm Cobas-4800 đã được FDA Hoa Kỳ chấp nhận là xét nghiệm sàng lọcung thư cổ tử cung đầu tay vào năm 2014 Nó phát hiện được 14 typ HPV nguy

cơ cao bao gổm týp 16, 18 riêng biệt và gộp 12 typ HPVnguy cơ cao khác Cáctyp đó là 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68

1.6 Quan sát cổ tử cung với acid acetic (VIA) [41]

Phương pháp quan sát cổ tử cung với acid acetic (Visual Inspection withAcetic acid – VIA) đã được nghiên cứu và đề xuất như là phương pháp bổsung/thay thế cho xét nghiệm tế bào học ở những cơ sở y tế không làm đượcxét nghiệm này Dung dịch acid acetic 3-5% gây đông vón protein tế bào vàlàm xuất hiện hình ảnh trắng với acid acetic ở vùng biểu mô bất thường Đây

là phương pháp dễ thực hiện, phù hợp trong sàng lọc và phòng chống ung thư

cổ tử cung tại tất cả các tuyến y tế, đặc biệt đối với tuyến y tế cơ sở

Bảng 1.6 Đánh giá kết quả và thái độ xử trí qua VIA

VIA (-)

Biểu mô trơn láng, màuhồng, đồng dạng và không cóhình ảnh đặc biệt; lộ tuyếnđơn thuần, polyp, viêm cổ tửcung, nang Naboth

Hẹn khám lại để làm VIAsau 2-3 năm

VIA (+)

Các mảng màu trắng dày, nổihẳn lên hoặc biểu mô trắngvới acid acetic, nằm gần ranhgiới biểu mô lát - trụ

Tuyến xã: Chuyển tuyếnHuyện hoặc cao hơn

Tuyến huyện trở lên: khẳngđịnh thương tổn bằng testVIA hoặc tế bào cổ tử cung-soi cổ tử cung - sinh thiết,điều trị bằng áp lạnh, LEEPhoặc khoét chóp

Chuyển tuyến có khả năngchẩn đoán xác định và điềutrị ung thư

1.7 Quan sát cổ tử cung sử dụng Lugol (VILI)

Phương pháp VILI (Visual Inspection with Lugol’s Iodine) dựa trênnguyên lý bắt màu của glycogen có trong biểu mô vảy nguyên thuỷ và biểu

mô dị sản vảy trưởng thành của cổ tử cung khi tiếp xúc với dung dịch Lugolchứa iod Các biểu mô dị sản vảy mới hình thành, mô viêm, mô tiền ung thư

và UTCTC không chứa hoặc chỉ chứa rất ít glycogen, do đó không bắt màudung dịch Lugol hoặc bắt màu không đáng kể, chỉ có màu vàng nhạt của dungdịch Lugol nằm trên biểu mô Có thể thực hiện VILI riêng hoặc phối hợpngay sau khi đã làm test VIA

Theo khuyến cáo của các tổ chức quốc tế, VILI có độ đặc hiệu caonhưng độ nhạy thấp trong phát hiện tổn thương, vì vậy nên hạn chế sử dụngkhi chưa được huấn luyện đầy đủ

Bảng 1.7 Đánh giá các mức độ tổn thương và thái độ xử trí qua VILI

VILI (-)

Cổ tử cung bắt màu nâu; lộtuyến, polyp, nang Nabothkhông bắt màu iod hoặc bắtmàu nhạt và loang lổ

Hẹn tái khám để làm VIA/VILIsau 2 – 3 năm

VILI (+)

Cổ tử cung có vùng khôngbắt màu iod hay vùng chỉ cómàu vàng nhạt của Lugoltrên cổ tử cung

Tuyến xã: Chuyển tuyến huyệnTuyến huyện trở lên: khẳngđịnh thương tổn bằng test VIAhoặc tế bào cổ tử cung - soi cổ

tử cung - sinh thiết, điều trịbằng áp lạnh, LEEP hoặc khoétchóp

Chuyển tuyến có khả năngchẩn đoán và điều trị ung thư

1.8 Các phác đồ sàng lọc ung thư cổ tử cung

1.8.1 Phác đồ sàng lọc bằng xét nghiệm tế bào cổ tử cung.

Sơ đồ 1.1 Phác đồ sàng lọc bằng xét nghiệm tế bào cổ tử cung

1.8.2 Phác đồ sàng lọc bằng VIA/VILI

NILM và/hoặc

≥ ASC hoặc HPV (+)

thiết Sàng lọc lại

sau 2 năm Nếu (-): XN

Áp lạnh nếu đủ điều kiện

LEEP nếu không đủ điều kiện

áp lạnh

Tái khám sau 6 tháng - 1 năm

ASC-US

XN HPV ngay hoặc

Sơ đồ 1.2 Phác đồ sàng lọc bằng VIA/VILI 1.8.3 Phác đồ sàng lọc bằng xét nghiệm HPV và VIA.

Sơ đồ 1.3 Phác đồ sàng lọc bằng xét nghiệm HPV và VIA

1.8.4 Phác đồ sàng lọc dựa vào xét nghiệm HPV đơn thuần.

LEEP nếu không

đủ điều kiện áp lạnh (từ tuyến huyện trở

lên) Tái khám sau 1 năm

Nghi ngờ ung thư

Áp lạnh nếu đủ điều kiện

LEEP nếu không đủ điều kiện áp lạnh

Xét nghiệm HPV

Sàng lọc lại

sau 5 năm

Sơ đồ 1.4 Phác đồ sàng lọc dựa vào xét nghiệm HPV đơn thuần

1.8.5 Phác đồ sàng lọc bằng xét nghiệm đồng thời HPV test và PAP test

(Tham khảo:WHO Comprehensive cervical cancer control: a guide to

essential practice – 2nd ed, Geneva, 2014.)

Sơ đồ 1.5 Phác đồ sàng lọc bằng xét nghiệm đồng thời HPV test và PAP test

1.9 Điều trị tân sản nội biểu mô cổ tử cung [40].

Xét nghiệm HPV (định tính hoặc định týp)

Âm tính

Sàng lọc lại sau 5 năm

Dương tính Soi CTC

Dương tính

Sinh thiết

Nếu âm tính: sàng

lọc lại sau

2 năm

Điều trị nếu CIN+

bằng áp lạnh hoặc LEEP

Không sinh thiết

Áp lạnh nếu đủ điều kiện

LEEP nếu không đủ điều kiện áp lạnh

Tái khám sau 1 năm

Âm tính

Sàng lọc lại sau 2 năm

Nghi ngờ ung thư

Chuyển tuyến để khẳng định

và điều trị

Có thể điều trị tổn thương CIN2 và CIN3 bằng một trong các phươngpháp:

- Nhóm phương pháp phá hủy: áp lạnh, đốt điện, hóa hơi bằng laser

- Nhóm phương pháp cắt bỏ: cắt bằng vòng điện (LEEP), khoét chóp,khoét chóp bằng laser

- Cắt tử cung toàn phần

Theo dõi sau điều trị bao gồm xét nghiệm tế bào cổ tử cung ± HPV sau 1năm trong 3 năm đầu, nếu cả 3 lần đều âm tính có thể quay về chu kỳ sàng lọcbình thường

Phụ nữ có tổn thương CIN1, ASCUS, AGUS, HPV test dương tínhđược khuyến cáo theo dõi chặt chẽ bằng xét nghiệm tế bào cổ tử cung / soi cổ

tử cung sau 1 năm Các trường hợp được chẩn đoán CIN1 và có khả năngkhông tuân thủ chế độ theo dõi có thể xem xét chỉ định điều trị như CIN2/3