Khảo sát mối liên quan giữa nhiễm HPV nguy cơ cao với các tổn thương tiền ung thư và ung thư cổ tử cung ở các phụ nữ đến khám phụ khoa tại bệnh viện phụ sản trung ương

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư cổ tử cung (UTCTC) loại ung thư thường gặp nữ Hàng năm giới có tới 530.232 trường hợp mắc 275.000 trường hợp tử vong Trong số đó, 90% đến từ nước phát triển- nơi khơng có chương trình phòng chống ung thư thích hợp.Theo thống kê Tổ chức phòng chống ung thư toàn cầu, giới phút lại có phụ nữ chết Việt Nam ngày có phụ nữ chết UTCTC [1] Tuy nhiên UTCTC- dù bệnh phổ biến hiểm nghèonhưng ngăn chặn cách hữu hiệu có giai đoạn tiền ung thư kéo dài hàng chục năm Human papillomavirus ( HPV) khẳng định thủ phạm [2] Dựa sở khoa học đó, có biện pháp phòng ngừa bệnh chủ động: Phòng nguyên phát cách tiêm vaccine HPV phòng thứ phát sử dụng xét nghiệm sàng lọc ung thư xét nghiệm sinh học phân tử HPV nhằm phát phụ nữ nhiễm HPV mà chưa có thay đổi mặt tế bào cổ tử cung (CTC), xét nghiệm tế bào học CTC nghiệm pháp bôi acid acetic lên bề mặt biểu mô CTC (VIA) để phát tế bào CTC có biến đổi bất thường [3-5] Hàng năm giới, ước tính có khoảng 529.000 ca mắc UTCTC, tử vong khoảng 275.000 trường hợp, 85% tổng số trường hợp bệnh gặp nước phát triển [1] Mỗi năm, Châu Á có thêm khoảng 312.000 bệnh nhân UTCTC, chiếm 59% trường hợp mắc toàn giới đặc biệt khu vực Nam Á Đơng Nam Á, nơi có tỷ lệ nhiễm HPV cao châu lục [1, 6] Cùng với tăng nhanh tỷ lệ nhiễm HPV cộng đồng, UTCTC thực trở thành gánh nặng bệnh tật toàn cầu, gây ảnh hưởng nặng nề đến sức khỏe tâm lý nữ giới Tỷ lệ mắc bệnh UTCTC Việt Nam có liên quan chặt chẽ với tỷ lệ mắc HPV Một số nghiên cứu tiến hành vào năm 2004, 2006 2015 cho thấy tỷ lệ mắc HPV TP Hồ Chí Minh tăng từ 10,9% lên 12% 17,6% [79].Theo nghiên cứu Lê Quang Vinh cs, năm 2011 tỉnh: Thái Nguyên, TP Huế Cần Thơ, tỷ lệ mắc HPV là: 11,4%, 8,5% 16,4% [10] Các tác giả Lê Quang Vinh, Phạm Thanh Yên cs tiến hành khảo sát tỷ lệ nhiễm HPV năm 2015 2016 Hà Nội cho thấy tỷ lệ mắc HPV tăng nhanh từ 9,73% lên 19,55% [11, 12], cao nhiều so với nghiên cứu Lê Trung Thọ cs thực cộng đồng nữ sống Hà Nội năm 2009 5,3% [13] Có 90% trường hợp nhiễm HPV đào thải virus vòng năm, khoảng 10% trường hợp virus HPV sau năm có 5% tiến triển thành tổn thương CIN nặng năm Tổn thương xâm lấn CTC bắt đầu xuất sau khoảng 13- 15 năm, 20% CIN tiến triển thành ung thư năm 50% CIN tiến triển thành ung thư vòng 30 năm [2] Dựa vào kết sàng lọc, người bệnh phát điều trị giai đoạn sớm trình ung thư chưa thực xảy Sự kết hợp phương pháp sàng lọc làm tăng độ nhạy độ đặc hiệu chẩn đoán Với tầm quan trọng ý nghĩa việc định genotype HPV xuất phát từ thực tiễn nêu trên, tiến hành đề tài: “Khảo sát mối liên quan nhiễm HPV nguy cao với tổn thương tiền ung thư ung thư cổ tử cung phụ nữ đến khám phụ khoa Bệnh viện Phụ sản trung ương” nhằm mục tiêu: Xác định tỷ lệ nhiễm HPV nguy cao phân tích DNA số yếu tố liên quan phụ nữ khám phụ khoa bệnh viện phụ sản Trung ương Tìm hiểu mối liên quan tình trạng nhiễm HPV với tổn thương tiền ung thư ung thư cổ tử cung tế bào học mô bệnh học CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Nhắc lại sơ lược giải phẫu cấu tạo mô học cổ tử cung 1.1.1 Cấu tạo giải phẫu Hình 1.1 Sơ đồ đường sinh dục nữ: âm hộ, âm đạo, cổ tử cung, thân tử cung, vòi tử cung buồng trứng Cổ tử cung phần hẹp thấp tử cung, xuất phát từ đoạn cuối ống cận trung thận, bao phủ biểu mô lát tầng khơng sừng hóa 1/3 ngồi biểu mơ trụ 2/3 ống cổ tử cung, chiều dài trung bình 3cm, đường kính khoảng 2,5cm, nhơ vào âm đạo, có hình trụ người chưa đẻ, hình nón cụt người đẻ, teo nhỏ hình chóp nhọn phụ nữ mãn kinh Cổ tử cung bao gồm phần: phần nằm âm đạo gọi cổ ngồi chiếm khoảng ½ độ dài, phần thấy khám mỏ vịt, phần tiếp nối với thân tử cung eo tử cung Ống cổ tử cung thông với buồng tử cung qua eo tử cung phía trên, từ lỗ lỗ cổ tử cung mở vào khoang âm đạo [14] 1.1.2 Cấu tạo mô học cổ tử cung - Biểu mơ vảy khơng sừng hóa lót mặt thành âm đạo túi âm đạo, liên tục đến cổ ngoài, chiếm tới 1/3 chiều dài cổ tử cung Biểu mô vảy cổ tử cung đáp ứng với thay đổi nội tiết tố sinh dục nữ - Biểu mô tuyến ống cổ tử cung chế nhầy có nếp gấp lõm xuống mơ liên kết bên dưới, tạo thành phức hợp khe tuyến nằm mô đệm xơ Khoảng 2/3 cổ tử cung phủ biểu mô tuyến - Ranh giới vảy-trụ (Squamous-columnar junction – SCJ): nơi tiếp giáp biểu mơ trụ biểu mơ vảy Vị trí thay đổi qua thời kỳ đời người phụ nữ Trước dậy ranh giới thường nằm lỗ cổ tử cung; phụ nữ sinh đẻ nằm cổ ngồi; sau mãn kinh thường vào ống cổ tử cung Tại vùng tiếp giáp biểu mô vảy-trụ thường xảy tượng dị sản vảy Biểu mô vảy thay biểu mơ tuyến, thay đổi mang tính thích nghi, phản ứng trước kích thích kiểu mạn tính, đáp ứng với kích thích nội tiết tố [15] Hình 1.2: Biểu mơ vảy cổ ngồi nhuộm HE 1.2 Dịch tễ học ung thư cổ tử cung 1.2.1 Tình hình dịch tễ học ung thư cổ tử cung giới Ung thư CTC loại ung thư phổ biến hầu giới Theo hiệp hội quốc tế chống ung thư (UICC), tỷ lệ ung thư cổ tử cung chiếm 12% loại ung thư nữ giới Ước tính có 528.000 ca mắc 266.000 trường hợp tử vong ung thư cổ tử cung năm 2012, số 9/10 số tử vong nước phát triển.Trên giới, tỷ lệ tử vong UTCTC 52% [4].Tỷ lệ mắc tử vong UTCTC phụ thuộc nhiều vào sàng lọc phát tổn thương tiền ung thư, phương pháp điều trị trường hợp ung thư thích hợp phòng nhiễm HPV vaccine Trong năm 2008, nước phát triển UTCTC 10 loại ung thư phổ biến nữ (9/100.000) tỷ lệ tử vong 3,2/100.000 Trái lại nước phát triển UTCTC loại ung thư phổ biến thứ hai với tỷ lệ mắc 17,8/100.000 với tỷ lệ tử vong 9,8/100.000 phụ nữ Ở Châu Phi, UTCTC nguyên nhân gây tử vong hàng đầu loại ung thư phụ nữ Ở Mỹ năm có 12.000 ca UTCTC xâm nhập xấp xỉ 4000 người tử vong liên quan đến ung thư, tỷ lệ mắc tử vong đứng hàng thứ ba sau ung thư tử cung ung thư buồng trứng Tỷ lệ mắc tử vong UTCTC khác nhóm chủng tộc dân tộc: da trắng (tỷ lệ mắc 7.7/100,000 tỷ lệ tử vong: 2.2/100,000), người Mỹ gốc Phi (tỷ lệ mắc: 10.7/100,000 tỷ lệ tử vong: 4.4/100,000), thổ dân Alaska (tỷ lệ mắc: 9.7/100,000 tỷ lệ tử vong: 3.4/100,000) Theo thống kê WHO 2012 tỷ lệ tử vong cao châu Phi (57/100.000), thấp Mỹ (7/100.000) 1.2.2 Tình hình UTCTC Việt Nam Trong năm, giai đoạn từ 1/1/2001 đến 31/12/2004 có 32.944 ca ung thư mắc ghi nhận tỉnh thành Tại Cần Thơ, UTCTC đứng hàng đầu loại ung thư nữ giới, Huế UTCTC đứng hàng thứ ba, Hà Nội, Thái Nguyên Hải Phòng, đứng thứ tư [16] Một số cơng trình nghiên cứu sàng lọc cộng đồng từ năm 1990 phiến đồ CTC-ÂĐ cho thấy: tỉ lệ tổn thương tiền ung thư Miền Bắc trung bình 3,51% theo Nguyễn Vượng 3,03% theo Ngô Thu Thoa [17, 18] Ở Miền Nam, theo Nguyễn Sào Trung, tỷ lệ CIN I 1,7%, CIN độ cao 11,75% Bệnh viện Trung tâm y tế [19] Tác giả Trịnh Quang Diện nghiên cứu sàng lọc tổn thương tiền ung thư UTCTC số cộng đồng Miền Bắc tỉnh Cần Thơ từ năm 1992 đến 1999 cho thấy tỷ lệ tổn thương tiền ung thư thấp 1,4%, cao 4,33% Tỉ lệ UTCTC xâm nhập thấp 0,02%, cao 0,22%, trung bình 0,04% [20, 21] 1.2.3 Những nguyên nhân gây ung thư cổ tử cung Rất nhiều nguyên cứu trước xác định có mối liên quan rõ rệt với UTCTC như: Những phụ nữ có hoạt động tình dục sớm (dưới 15 tuổi), có nhiều bạn tình, người có sớm, đẻ nhiều, đẻ dầy, dùng thuốc tránh thai, mắc bệnh lây truyền theo đường tình dục, hút thuốc lá, dinh dưỡng kém, tiền sử có viêm nhiễm cổ tử cung, loạn sản cổ tử cung không điều trị triệt để [22-25] Ngày nay, nhờ tiến vượt bậc y học đại, nguyên nhân xác định có ý nghĩa phối hợp, hỗ trợ thúc đẩy phát triển u, song nguyên nhân gây UTCTC khẳng định virus sinh u nhú người Human Papillomavirus (HPV) Vì DNA HPV tìm thấy trường hợp UTCTC với tỉ lệ cao, lên đến 99,7%, đặc biệt typ 16 18 Đồng thời xác định chế gây bệnh typ virus phòng ngừa tác hại chúng tiêm vaccine chống HPV [26-28] 1.3 Các thông tin HPV 1.3.1 Khái niệm Virus Papilloma người siêu vi trùng dạng DNA, hay lây, có khả gây nhiều biến chứng từ nhẹ đến trầm trọng, tên đầy đủ Human Papilloma Virus [29] 1.3.2 Hình thái Hình 1.3 Hạt virus HPV HPV virus có kích thước nhỏ, họ Papillomaviridea, khơng vỏ, đối xứng xoắn ốc Hạt có đường kính 52-55 nm, vỏ gồm 72 đơn vị capsomer, đơn vị capsomer gồm: panmenter protein cấu trúc L1 protein cấu trúc L2 (là thành phần kháng nguyên sử dụng phản ứng miễn dịch), nhìn kính hiển vi điện tử trơng bóng [30] 1.3.3 Phân loại HPV HPV có 200 typ, có khoảng 20-30% số typ chưa giải mã toàn gen, có 40 typ gây bệnh quan sinh dục nam, nữ [31] HPV chia thành nhóm khác theo vị trí gây bệnh khả gây ung thư, đáng quan tâm nhóm genotype HPV nguy cao (high-risk type) Nhóm có khả gây ung thư khả gắn DNA vào gen người gây tượng tăng sinh, biến đổi tế bào, gồm HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73, 82 HPV 26, 53, 66.Trong HPV 16, 18 nguyên nhân hầu hết UTCTC 1.3.4 Các nghiên cứu tình trạng nhiễm HPV 1.3.4.1 Các nghiên cứu nước Bảng 1.1 Các nghiên cứu nước tình trạng nhiễm HPV Tên tác giả Nă m Quần thể Nơi nghiên cứu hr HPV Phạm Thanh Yên [12] 2016 Bệnh viện Nội thành HN 19,6% Lê Quang Vinh [11] 2015 Cộng đồng Hà Nội 9,7% Đỗ Phú Quang [9] 2015 Bệnh viện TP HCM 17,6% Lê Quang Vinh [10] 2011 Cộng đồng tỉnh* 8,1% Nguyễn Bá Đức [16] 2007 Cộng đồng Ngoại thành HN 1,8% Vũ Thị Nhung [8] 2006 Cộng đồng TP HCM 12,0% Nguyễn Trọng Hiếu [7] 2004 Cộng đồng TP HCM 10,9% (3 tỉnh* Thái Nguyên, Thừa Thiên Huế Cần Thơ) Qua kết nghiên cứu tác giả thời điểm khác nhau, địa điểm khác quần thể nghiên cứu khác Chúng ta nhận thấy vòng 10 năm qua, tỷ lệ nhiễm HPV có chiều hướng tăng nhanh có tỷ lệ khác ảnh hưởng tập tục văn hoá lối sống Đặc biệt hai thành phố lớn Hà Nội TP Hồ Chí Minh có tỷ lệ nhiễm cao tương đối Có chênh lệch rõ ràng quân thể nghiên cứu Quần thể bệnh viện phụ nữ khám phụ khoa, nên khả họ nhóm nguy cao mắc bệnh viêm phụ khoa nói chung bệnh lây truyền qua đường tình dục nói riêng 1.3.4.2 Các nghiên cứu giới 10 Bảng 1.2 Các nghiên cứu giới tình trạng nhiễm HPV Tên tác giả Năm Quần thể Nơi nghiên cứu hr HPV Athena [2] 2012 Quần thể Mỹ 6,7% Vinodhini K [3] 2012 Cộng đồng Đa trung tâm 15,7% Bruni L [4] 2010 Bệnh viện Đa trung tâm 11,7% Tsao KC [5] 2010 Cộng đồng Đài Loan 21,3% Dursun P [32] 2009 Bệnh viện Thổ Nhĩ Kỳ 23,0% Các nghiên cứu nước giới cho thấy tỷ lệ tương tự Việt Nam, có nơi cao, nơi thấp Điều ảnh hưởng phong tục tập quán vùng, miền địa lý, trị khác 1.3.4.3 Kết lâm sàng có liên quan đến HPV 16 18 Bảng 1.3 Kết lâm sàng có liên quan đến HPV 16 18 Kết LS Tỷ lệ chung Trung Nam Mỹ Châu Á Châu Phi UTCTC xâm lấn 65- 77% 65% 67% 72% CIN2/3(*) 41- 57% 48% 41% 48% CIN1 (**) 15- 32% 21% 32% 15% ASC-US (***) 8- 19% 8% N/A N/A (*): tương ứng với HSIL (tổn thương biểu mô vảy mức độ cao) (**): tương ứng với LSIL ( tổn thương biểu mô vảy mức độ thấp) (***): tế bào vảy không điển hình chưa xác định có ý nghĩa N/A: không áp dụng Tỷ lệ nhiễm HPV týp 16 18 chiếm phần lớn trường hợp ung thư cổ tử cung xâm nhập tương tự Châu lục (từ 65%-72%) Tỷ lệ giảm dần từ tổn thương mức độ cao tổn thương nghi ngờ bất thường Các typ HPV phổ biến xác định bệnh nhân UTCTC HPV16, 18, 45, 31, 33, 52, 58, 35, 59, 39, 51, 73, 68 66 [33] 1.4 Cơ chế bệnh sinh ung thư cổ tử cung Nhiễm nhiều typ HPV nguy cao khẳng định nguyên nhân tiên phát UTCTC Nhiễm HPV mạn tính giai đoạn trung gian đường phát triển ung thư xâm lấn CTC Đây tình 58 Shew M., et al., Oestrogen receptor transcripts associated with cervical human papillomavirus infection Sex Transm Infect, 2002 78(3): p 210214 59 Greenberg J., Magder L., and Aral S., Age at first coitus: a marker for risky sexual behavior in women Sex Transm Dis., 2002 19: p 331–334 60 Jessica A., et al., Mediators of the Association Between Age of First Sexual Intercourse and Subsequent Human Papillomavirus Infection Pediatric, 2002 109(10): p 1-8 61 Organization, W.H., Human Papillomavirus and related cancers 2010 62 Jonathan Shepherd and Greet Peersman, Cervical cancer and sexual lifestyle: a systematic review of health education interventions targeted at women Health Education Research, 2000 15(6): p 681-694 63 Liatan Naha Biswas and et al, Sexual Risk Factors for Cervical Cancer among Rural Indian Women: A Case-Control Study International Journal of Epidemiology, 1997 26(3): p pp 491-495 64 International Collaboration of Epidemiological Studies of Cervical Cancer, Cervical carcinoma and reproductive factors: Collaborative reanalysis of individual data on 16,563 women with cervical carcinoma and 33,542 women without cervical carcinoma from 25 pidemiological studies Int J Cancer, 2006 119: p pp 1008-1124 65 Vi Huyền Trác, Bệnh cổ tử cung, ed G.p.b học 2005, Hà Nội: Nhà xuất Y học tr 430-453 66 Kahesa Crispin and Susanne Kruger Kjaer, Risk factors for VIA positivity and determinants of screening attendances in Dar es Salaam, Tanzania BMC Public Health, 2012 12:1055 67 Ali Akbar Taherian, Study of risk factor for cervical cancer A casecontrolled study in isfahan-Iran Kuwait Medical Journal, 2002 34(2): p pp 128-132 68 F Parazzini, Determinants of risk of invasive cervical cancer in young women British Journal of Cancer, 1998 77(5): p pp 838-841 69 Munoz N., et al., Chapter 1: HPV in the etiology of human cancer, ed Vaccine 2006 24S3:1-10 70 Yugawa T and Kiyono T., Molecular mechanisms of cervical carcinogenesis by high-risk human papillomaviruses: novel functions of E6 and E7 oncoproteins Reviews in Medical Virology, 2009 97-113 71 Lowy D.R and Howley P.M., Papillomaviruses Vol 2004, Field Virology 2231-2257 72 ParkinDM and Bray F, The burden of HPV related cancers Vaccine, 2006 24 (3): p S11-S25 73 Nielsen A., et al., Type-specific HPV infection and multiple HPV types: prevalence and risk factor profile in nearly 12,000 younger and older Danish women Sex Transm Dis, 2008 35: p 276-282 74 Van der Graaf Y., et al., Human papillomavirus and the long-term risk of cervical neoplasia Am J Epidemiol, 2002 156: p 158-64 75 Herrero R., et al., Population-based study of human papillomavirus infection and cervical neoplasia in rural Costa Rica J Natl Cancer Inst., 2000 92: p 464-74 76 Fife K.H., et al., Detection of multiple human papillomavirus types in the lower genital tract correlates with cervical dysplasia J Med Virol, 2001 64: p 550-9 77 Hoàng Thị Thanh Huyền, Giám sát bệnh lây truyền qua đường tình dục đối tượng gái mại dâm Hải Phòng, Việt Nam 2014, Đại học Y Hải Phòng 78 Pista A., et al., Risk factors for human papillomavirus infection among women in Portugal: The CLEOPATRE Portugal Study Int J Gynaecol Obstet, 2012 118: p 112-116 79 Spinillo A., et al., Multiple human papillomavirus infection and high grade cervical intraepithelia neoplasia among women with cytological diagnosis of atypical squamous cells of undetermined significance or low grade squamous intraepithelial lesions Gynecol Oncol, 2009 113: p 115-119 80 Smith JS, et al., Human papillomavirus type distribution in invasive cervical cancer and high-grade cervical lesions: a meta-analysis update International Journal of Cancer., 2007;Apr Epub ahead of print 81 Snijders PJ, et al., HPV-mediated cervical carcinogenesis: concepts and clinical implications Journal of Pathology, 2006 208(152) 82 Denny L and Ngan HYS, Malignant manifestations of HPV infection: Carcinoma of the cervix, vulva, vagina, anus, and penis International Journal of Gynecology and Obstetrics, 2006 94(1): p S50-S55 83 Villa LL., Biology of genital human papillomaviruses International Journal of Gynecology & Obstetrics, 2006 94(1): p S3-S7 84 Ferlay J, et al., International Agency for Research on Cancer (IARC) GLOBOCAN 2002: Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide, v CancerBase No 5, Editor 2004: Lyon, France: IARCPress 85 Wright TC, et al., The ATHENA human papillomavirus study: design, methods and baseline results Am J Obstet and Gynecol, 2012 206(46): p e1-11 86 Nguyễn Đức Hinh, et al., Mối liên quan nhiễm HPV nguy cao ung thư cổ tử cung Tạp chí Phụ sản tập 5, 2015 13(02): p 6-8 87 Brenda E and Sirovich, The Frequency of Pap Smear Screening in the United States J Gen Intern Med, 2004 19: p pp 243-250 88 Y S Ngan Hextan, M.Garland Suzanne, and Neerja Bhatla, Asia Oceania Guidelines for the Implementat ion of Programs for Cervical Cancer Prevention and Control Journal of Cancer Epidemiology, 2011 89 World Health Organization, Comprehensive Cervical cancer control: A guide to essential practice 2006 90 Robert A Smith, Cancer Screening in the United States A Cancer Journal for Clinicians, 2010 60: p pp 99–119 91 Anne Szarewski, Cervical screening by visual inspection with acetic acid 2007: Lancet 370(August 4) p pp 365-366 92 Ashford Lori and Collymore Yvette, Preventing cervical cancer worldwide, in Population Reference Bureau 2005 93 Rengaswamy Sankaranarayanan, Atul Madhuka Budukh, and Rajamanickam Rajkumar, Effective screening programmes for cervical cancer in low- and middle-income developing countries Bulletin of the World Health Organization, 2001 10(79): p pp.954-962 94 World Health Organization, Cervical cancer screening in developing countries, R.o.a.W consultation., Editor 2002 95 M.R DeMay, An Overviewofthe Bethesda System, in The Pap test 2005 p pp 235-244 96 World Health Organization, Comprehensive cervical cancer control A guide to esential practice, 2005: p pp 13-24 97 M Arbyn and et al, European Guidelines for Quality Assurance in Cervical Cancer Screening Second Edition—Summary Document Annals of Oncology, 2010 21: p pp 448–458 98 Nguyễn Trung Trực, Kết hợp đồng thời phết tế bào với soi cổ tử cung phát sớm ung thư cổ tử cung Tạp chí Y học TP Hồ Chí Minh, (11, Chuyên đề giải phẫu bệnh – tế bào học), 2007: p 127-134 PHIẾU KHAI THÁC THÔNG TIN BỆNH NHÂN Họ tên người bệnh:……………………………………Tuổi…………… Nghề nghiệp:………Mã số BN……………… SĐT…………………… Địa chỉ:…………………………………Ngày khám LS………………… Tình trạng nhân: Chưa kết hôn Đã kết hôn Tuổi QHTD lần đầu Số lần có thai  Số lần đẻ  Các biện pháp tránh thai: BCS  Thuốc TT  (T/gian: Tiền sử viêm nhiễm phụ khoa năm trở lại đây: Có ) Khác   Cụ thể ……… Không  Hút thuốc sống mơi trường nhiều người hút thuốc: Có  Khơng  Tiền sử uống rượu: Không  Thỉnh thoảng  Thường xuyên  Nhận thức UTCTC: Biết nguyên nhân gây UTCTC loại virus gây Có UTCTC phòng khơng: Có biết  Khơng   Bằng cách nào…… Khơng biết  Kết XN HPV: HPV nguy cao âm tính HPV typ 16 12 typ HPV nguy cao khác HPV typ 16 và/ 18+ 12 typ nguy cao khác HPV typ 18 Kết Pap smear/ Thin Prep/ Test nhúng dịch: Bình thường ASCUS LSIL HSIL UTBM TB vảy ASGUS UTBM TB tuyến Kết mô bệnh học: Khơng làm Biến đổi lành tính bình thường Loạn sản nhẹ BM vảy Loạn sản nặng BM vảy Ung thư TBBM BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN THỊ HỒNG NGA KHẢO SÁT MỐI LIÊN QUAN GIỮA NHIỄM HPV NGUY CƠ CAO VỚI CÁC TỔN THƯƠNG TIỀN UNG THƯ VÀ UNG THƯ CỔ TỬ CUNG Ở CÁC PHỤ NỮ ĐẾN KHÁM PHỤ KHOA TẠI BỆNH VIỆN PHỤ SẢN TRUNG ƯƠNG Chuyên ngành : Giải phẫu bệnh Mã số : 60.72.01.02 LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS TS Lê Quang Vinh HÀ NỘI - 2017 DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT WHO : World Health Oganization- Tổ chức Y tế giới IARC : International Agency for Research on Cancer Tổ chức nghiên cứu ung thư quốc tế FDA : Food and Drugs Administration- Cục quản lý thuốc thực phẩm HPV : Human Papilloma Virus CTC : Cổ tử cung UTCTC : Ung thư cổ tử cung DNA : Deoxy Ribonucleic Acid PCR : Polymerase Chain Reaction - Phản ứng khuếch đại chuỗi gen MBH : Mô bệnh học TBH : Tế bào học UTTBBM : Ung thư tế bào biểu mô MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Nhắc lại sơ lược giải phẫu cấu tạo mô học cổ tử cung .3 1.1.1 Cấu tạo giải phẫu .3 1.1.2 Cấu tạo mô học cổ tử cung 1.2 Dịch tễ học ung thư cổ tử cung .4 1.2.1 Tình hình dịch tễ học ung thư cổ tử cung giới 1.2.2 Tình hình UTCTC Việt Nam .5 1.2.3 Những nguyên nhân gây ung thư cổ tử cung 1.3 Các thông tin HPV 1.3.1 Khái niệm 1.3.2 Hình thái 1.3.3 Phân loại HPV 1.3.4 Các nghiên cứu tình trạng nhiễm HPV 1.4 Cơ chế bệnh sinh ung thư cổ tử cung 10 1.5 Các phương pháp xét nghiệm chẩn đoán sớm ung thư cổ tử cung 11 1.5.1 Lịch sử phát triển 11 1.5.2 Các phương pháp sàng lọc 12 1.6 Các phác đồ sàng lọc ung thư cổ tử cung 21 1.6.1 Phác đồ sàng lọc xét nghiệm tế bào cổ tử cung 21 1.6.2 Phác đồ sàng lọc VIA/VILI 22 1.6.3 Phác đồ sàng lọc xét nghiệm HPV VIA 22 1.6.4 Phác đồ sàng lọc dựa vào xét nghiệm HPV đơn 23 1.6.5 Phác đồ sàng lọc xét nghiệm đồng thời HPV test PAP test 23 1.7 Điều trị: .24 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .25 2.1 Đối tượng nghiên cứu 25 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 25 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 25 2.2 Địa điểm nghiên cứu 25 2.3 Thời gian nghiên cứu 25 2.4 Thiết kế nghiên cứu .25 2.4.1 Cỡ mẫu nghiên cứu .26 2.4.2 Phương pháp chọn mẫu 26 2.5 Cách thu thập mẫu xét nghiệm 26 2.6 Tách chiết DNA HPV định danh typ HPV hệ thống Cobas- 4800 27 2.7 Xét nghiệm tế bào cổ tử cung theo phương pháp nhúng dịch .27 2.8 Các số biến số nghiên cứu 28 2.9 Xử lý phân tích số liệu 29 2.10 Những sai số nghiên cứu 30 2.10.1 Sai số gặp 30 2.10.2 Cách khắc phục 30 2.11 Khía cạnh đạo đức nghiên cứu 30 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .31 3.1 Tỷ lệ nhiễm HPV 31 3.2 Tỷ lệ bất thường tế bào CTC PAP smear .35 3.3 Tỷ lệ bất thường mô bệnh học cổ tử cung 37 3.4 Một số yếu tố liên quan với nhiễm HPV, bất thường tế bào học, mô bệnh học cổ tử cung .40 3.4.1 Mối liên quan nhiễm HPV kết tế bào học âm đạo .40 3.4.2 Mối liên quan nhiễm HPV kết tế bào học âm đạo .43 3.4.3 Phân bố kết tế bào học theo mô bệnh học 45 3.4.3 Một số yếu tố liên quan đến tình trạng nhiễm HPV 47 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 49 4.1 Đặc điểm chung mẫu nghiên cứu 49 4.2 Tỷ lệ nhiễm HPV nguy cao đối tượng nghiên cứu 49 4.3 Phân bố typ HPV 50 4.4 Tình trạng nhiễm HPV theo nhóm tuổi .51 4.5 Mối liên quan yếu tố nghề nghiệp, biện pháp tránh thai sử dụng, tình trạng hút thuốc lá, uống rượu với nhiễm HPV 53 4.6 Liên quan tiền sử sản phụ khoa với nhiễm HPV nguy cao 55 4.7 Mối liên quan nhận thức đối tượng nghiên cứu với tình trạng nhiễm HPV 58 4.8 Các bất thường tế bào học CTC đối tượng nghiên cứu 58 4.9.Tình trạng bất thường tế bào học cổ tử cung theo nhóm tuổi 59 4.10 Mối liên quan nhiễm HPV nguy cao với thay đổi TBH CTC 59 4.11 Tình trạng bất thường mơ bệnh học CTC 61 4.12 Tình trạng bất thường mơ bệnh học CTC theo nhóm tuổi 62 4.13 Mối liên quan nhiễm HPV nguy cao với bất thường mô bệnh học CTC 63 4.14 Phân bố kết xét nghiệm tế bào học mô bệnh học đối tượng nghiên cứu 65 4.15 So sánh độ nhạy độ đặc hiệu phương pháp xét nghiệm: 65 KẾT LUẬN 67 KHUYẾN NGHỊ 69 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Bảng 1.2 Bảng 1.3 Bảng 1.4 Bảng 1.5 Bảng 1.6 Bảng 3.1 Bảng 3.2 Bảng 3.3 Bảng 3.4 Bảng 3.5 Bảng 3.6 Bảng 3.7 Bảng 3.8 Bảng 3.9 Bảng 3.10 Bảng 3.11 Bảng 3.12 Bảng 3.13 Bảng 3.14 Bảng 3.15 Bảng 3.16 Bảng 3.17 Bảng 3.18 Các nghiên cứu nước tình trạng nhiễm HPV Các nghiên cứu giới tình trạng nhiễm HPV Kết lâm sàng có liên quan đến HPV 16 18 Phân loại Bethesda 2001 14 Đánh giá kết thái độ xử trí qua VIA 19 Đánh giá mức độ tổn thương thái độ xử trí qua VILI 20 Phân bố đối tượng nghiên cứu theo nhóm tuổi 31 Phân bố typ HPV theo nhóm tuổi .34 Phân bố bất thường tế bào học theo nhóm tuổi 36 Phân bố kết mơ bệnh học bất thường theo nhóm tuổi: .39 Phân bố tỷ lệ nhiễm HPV theo tình trạng bất thường tế bào CTC 40 Mối liên quan HPV kết TBH CTC- âm đạo 41 Mối liên quan nhiễm HPV loại bất thường tế bào học .41 Mối liên quan ung thư tế bào biểu mô theo kết tế bào học nhiễm typ HPV 42 Phân bố tỷ lệ nhiễm HPV theo tình trạng bất thường mơ bệnh học .43 Mối liên quan nhiễm HPV kết MBH CTC 44 Mối liên quan nhiễm HPV với bất thường mô bệnh học 44 Mối liên quan ung thư tế bào biểu mô theo kết mô bệnh học nhiễm typ HPV 45 Phân bố kết TBH theo MBH 45 Độ nhạy, độ đặc hiệu xét nghiệm tế bào cổ tử cung 46 Độ nhạy độ đặc hiệu xét nghiệm HPV-DNA 46 Liên quan số đặc điểm cá nhân đối tượng nghiên cứu với tình trạng nhiễm HPV 47 Liên quan tiền sử sản phụ khoa với tình trạng nhiễm HPV 48 Liên quan nhận thức ung thư CTC với tình trạng nhiễm HPV 48 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1 Biểu đồ 3.2 Biểu đồ 3.3 Biểu đồ 3.4 Biểu đồ 3.5 Biểu đồ 3.6 Biểu đồ 3.7 Phân bố tỷ lệ nhiễm typ HPV nguy cao .32 Phân bố tình trạng nhiễm HPV theo nhóm tuổi 33 Phân bố tỷ lệ đơn nhiễm đa nhiễm HPV 34 Tỷ lệ tế bào CTC bất thường 35 Phân bố tình trạng bất thường tế bào CTC theo nhóm tuổi 35 Tỷ lệ bất thường mô bệnh học cổ tử cung .37 Phân bố tình trạng bất thường mơ bệnh học theo nhóm tuổi 38 DANH MỤC SƠ ĐỒ Sơ đồ 1.1 Sơ đồ 1.2 Sơ đồ 1.3 Sơ đồ 1.4 Sơ đồ 1.5 Phác đồ sàng lọc xét nghiệm tế bào cổ tử cung 21 Phác đồ sàng lọc VIA/VILI 22 Phác đồ sàng lọc xét nghiệm HPV VIA 22 Phác đồ sàng lọc dựa vào xét nghiệm HPV đơn .23 Phác đồ sàng lọc xét nghiệm đồng thời HPV test PAP test .23 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Hình 1.2: Hình 1.3 Sơ đồ đường sinh dục nữ: âm hộ, âm đạo, cổ tử cung, thân tử cung, vòi tử cung buồng trứng .3 Biểu mơ vảy cổ ngồi nhuộm HE Hạt virus HPV .7 ... Khảo sát mối liên quan nhiễm HPV nguy cao với tổn thư ng tiền ung thư ung thư cổ tử cung phụ nữ đến khám phụ khoa Bệnh viện Phụ sản trung ương nhằm mục tiêu: Xác định tỷ lệ nhiễm HPV nguy cao. .. tố liên quan phụ nữ khám phụ khoa bệnh viện phụ sản Trung ương 3 Tìm hiểu mối liên quan tình trạng nhiễm HPV với tổn thư ng tiền ung thư ung thư cổ tử cung tế bào học mô bệnh học CHƯƠNG TỔNG QUAN. .. HPV ung thư cổ tử cung dẫn đến hai dạng dự phòng: (1) sàng lọc nhiễm HPV dấu điểm tổn thư ng tiền ung thư cổ tử cung (CIN), (2) tiêm vaccin HPV để phòng ngừa nhiễm HPV dẫn đến hình thành tổn thư ng