2018 RLLPM k70 handout đh dược Hà Nội

THUỐC ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN LIPOPROTEIN MÁU Nguyễn Thùy Dương Bộ mơn Dược lực MỤC TIÊU HỌC TẬP Trình bày đích tác dung nhóm thuốc hạ lipid máu Lựa chọn thuốc điều trị RLLPM theo phân loại tăng lipid máu Frederickson/WHO Phân tích đặc điểm tác dụng, định, tác dụng khơng mong muốn, tương tác thuốc nhóm: statin, fibrat, nhựa gắn acid mật So sánh thuốc nhóm statin đặc điểm dược lý, tương tác thuốc Tăng lipid máu - mảng vữa xơ bệnh lý mạch máu Đường kính lòng mạch Thiếu máu động mạch vành hoại tử tim Tai biến mạch máu mão Thời gian Viêm tắc tĩnh mạch ngoại biên Tại Mỹ, hàng năm: Tại Việt nam: -500.000 ca tử vong nguyên nhân bệnh tim mạch -Thống kê chưa đầy đủ -Điều tra dịch tễ học Khánh -100 000 000 ca có cholesterol máu > mmol/l Hòa 615 người cao tuổi: tỷ lệ tăng cholesterol (> mmol/l): -12 000 000 người sử dụng thuốc hạ lipid máu ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN LIPID MÁU LÀ MỘT TRONG CÁC (70% dự phòng nguyên phát, 30% dự phòng thứ 60.5% phát) MỤC TIÊU ĐỂ GIẢM CÁC BIẾN (BS CỐTrần TIM MẠCH Văn Huy cs 2007) -(theo CDC 2007) ĐẠI CƯƠNG Các loại lipoprotein thể Thành phần Cholesterol (CH) Triglycerid (TG) Chylomicrons TG >> C, CE Thấp Cao VLDL TG > CE IDL CE > TG LDL CE >> TG HDL CE > TG Cao Thấp q HDL (high - density lipoprotein) qLDL (low density lipoprotein) qVLDL (very- low density lipoprotein qChylomicron Sự khác loại lipoprotein? Lipoprotein Chylo VLDL IDL LDL HDL Tỷ trọng 0,94-0,96 0,961,006 1,0061,019 1,0191,063 1,063-1,210 Apo B48, A1, C,E B100, B48,C,E B100, C,E B100 A1,A2 1-3 12-14 27-33 35-40 14-18 86-94 55-65 15-27 8-12 3-6 CH este (%) TG (%) Lipid/thức Vai trò vận ăn (ruột) ® chuyển lipid mơ ngoại biên + gan Lipid nội sinh (gan) ® mơ ngồi gan Lipid lipoprotein # + CH (mơ ngoại biên) ® gan CHAPTER 35 Agents Used in Dyslipidemia Chuyển hóa lipoprotein Hepatocyte Golgi vesicle B-100 Blood ApoE Capillary endothelium ApoC RER HDL Lipoprotein lipase VLDL ApoB, ApoE, ApoC LDL receptor Cholesterol VLDL remnant Lysosome * Mevalonic acid * FFA HDL LDL HMG-CoA reductase Peripheral cell AcetylCoA Cholesterol biosynthetic pathway Cholesterol Lysosome Cholesteryl esters LDL – cholesterol “xấu” - Được tổng hợp từ IDL - Dự trữ vận chuyển cholesterol máu ® cung cấp cholesterol cho mơ - Tác dụng thông qua receptor LDL mô (apo B-100, receptor binding) - T.hợp receptor LDL điều hòa nhu cầu cholesterol thể - Tăng LDL, LDL-receptor dẫn đến tăng cholesterol máu ® hình thành mảng vữa xơ Receptor LDL - Michael Brown Joseph Goldstein (Nobel prize 1985) - LDL trở thành tác nhân gây xơ vữa oxy hóa HDL – cholesterol “tốt” 268 2.0 Chuyển hóa HDL trình vận chuyển ngược cholesterol HDL-C mang cholesterol khỏi thành mạch, ¯ nguy gây vữa xơ động mạch 25 1.0 45 65 100 160 LDL (mg/dL) 220 (m HD g/ L dL ) Risk of CHD 3.0 85 High LDL and low HDL are both risk factors for CHD Figure 21.3 LDL cao HDL thấp Effect of circulating LDL and HDL on risk of coronary heartcơ disease làthe yếu tố nguy (CHD) LDL = low-density lipoprotein; HDL = high-density bệnh mạchlipoprotein vành Rối loạn chuyển hóa lipoprotein máu Được xác định đo nồng độ lipoprotein huyết sau ăn 10 Giá trị (mg/dl-mmol/L) Cholesterol tồn phần Bình thường Giới hạn Nguy cao < 200 (5,2) 200 (5,2) > 240 (6,2) Triglycerid < 120 (1.4) LDL 199 (2.3) > 160 (4.1) < 40 (1.04) Nguồn: Third Report of the National Cholesterol Education Program [NCEP] expert panel on detection, evaluation and treatment of high blood cholesterol in adults [Adult Treatment Panel III] final report Circulation 106:3143–3421, 2002 Fibrat- chế Chủ vận receptor nhân PPAR- α điều hòa gen chuyển hóa lipid (+) lipoprotein lipase Fibrat- chế Plasma levels of cholesterol in hyperlipidemic patients during treatment with niacin LDL = lowdensity lipoprotein; HDL = highdensity lipoprotein Chylomicron (+) lipoprotein lipase ↑ thuỷ phân TG chylomicron VLDL VLDL ↓ TG, ↓ VLDL Capillary + ↑ Apo A- I, Apo A- II ↑ HDL Gemfibrozil Lipoprotein lipase ↓ Apo CIII ↓ VLDL Giảm TG (30-50%), LDL-C (10%), Tăng HDL-C 2-20% TISSUES, (for exmple, ADIPOSE) Free fatty acids IDL Chylomicron remnants Phân loại tăng lipoprotein máu theo Frederickson/WHO lựa chọn thuốc Nhóm Loại lipoprotein tăng Chol TG Nguy VXĐM Điều trị I Chylomicron + +++ Không Không IIa LDL ++ Không Cao IIb VLDL LDL + VLDL ++ ++ ++ Cao Fibrat III ILDL IDL ++ ++ ++ Trung bình Fibrat IV VLDL VLDL + ++ ++ Trung bình Fibrat V Chylomicron + VLDL + ++ ++ Không CĐ: Tăng lipoprotein máu typ IIb, III, IV (tăng TG mức độ nặng) Tăng lipoprotein máu hỗn hợp: 1.BN có CCĐ với statin; BN có nguy tim mạch cao, fenofibrat thêm vào statin không kiểm sốt TG, HDL-C mục tiêu Fibrat- TDKMM • Rối loạn tiêu hố • Tăng nguy sỏi mật (do tăng tiết cholesterol qua đường mật) • Bệnh cơ: yếu cơ, tiêu vân, đặc biệt dùng đồng thời với statin Số ca tiêu vân cấp sau sử dụng đồng thời fibrat với statin (dữ liệu lưu FDA) A Resin- chế Untreated hyperlipidemic patient Small intestine Liver Cholesterol • Bile acids and salts Bile salts • Most of the bile acids and salts that are secreted into the intestine are reabsorbed B Hyperlipidemic patient treated with bile acid–binding resins • Cholesterol Bile acids and salts Bile salts Insoluble complex • Resin tạo phức không hấp thu với acid/muối mật & đào thải ngăn cản chu kỳ gan ruột acid mật Acid mật giảm ­ tổng hợp acid mật từ cholesterol gan để bù trừ ¯ cholesterol gan Cholesterol gan ¯ ­ LDL –R để tăng thu hồi LDL máu gan Acid mật cần cho hấp thu cholesterol ruột non: resin làm giảm acid mật giảm hấp thu cholesterol ruột non Feces Cholestyramine, colestipol, or colesevelam form an insoluble complex with the bile acids and salts, preventing their reabsorption from the intestine ¯ LDL-C (15-30%), thay đổi HDL-C, tăng TG Phân loại tăng lipoprotein máu theo Frederickson/WHO lựa chọn thuốc Nhóm Loại lipoprotein tăng Chol TG Nguy VXĐM Điều trị I Chylomicron + +++ Không Không IIa LDL LDL ++ ++ Không Cao Cao Statin, ± resin resin IIb LDL LDL + VLDL ++ ++ ++ Cao Cao Fibrat, statin, niacin III ILDL ++ ++ Trung bình Fibrat, niacin IV VLDL + ++ Trung bình Fibrat, niacin V Chylomicron + VLDL + ++ Không Niacin, dầu cá Chỉ định: Tăng lipoprotein máu typ IIa Phối hợp với statin Þ cho phép giảm liều, khơng sử dụng liều tối đa có tác dụng Þ hạn chế TDKMM Resin- TDKMM • Rối loạn tiêu hố • Giảm hấp thu vitamin tan dầu (A, D, E, K) bổ sung điều trị /thời gian dài • Giảm hấp thu thuốc khác: Digoxin, phenobarbital uống trước 1-2h sau 4-6 h • Thận trọng: trường hợp tăng TG Ezetimibe - thuốc ức chế hấp thu cholesterol - Thuốc mới, ức chế kênh vận chuyển cholesterol niêm mạc ruột non (¯ hấp thu khoảng 50% từ ruột gan) Þ ­ tổng hợp LDL receptor để bắt giữ LDL VLDL cho tổng hợp cholesterol) Þ ¯ LDL-C (20%), tác dụng HDL-C TG - Dẫn chất chuyển hóa (liên hợp glucuronid) có hiệu lực gấp 400 lần chất mẹ, có tác dụng kéo dài nhờ cho kỳ gan ruột - Ít TDKMM tồn thân, tương tác thuốc - Khơng làm tăng TG - Tác dụng hiệp đồng với statin 49 Ezetimibe - thuốc ức chế hấp thu cholesterol Chỉ định Phối hợp với statin điều trị tăng lipid máu nguyên phát dự phòng biến cố tim mạch (dùng đơn độc BN không dung nạp statin) 50 associated with 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG CoA) reductase inhibitors Niacin (acid nicotinic) ADIPOSE TISSUE Triacylglycerol - • Làm giảm TG (50%), giảm LDL-C (10-25%), tăng HDL-C (15-35%) • Điều trị phối hợp tất dạng tăng lipid máu, đặc biệt dạng tăng TG nặng kèm theo tăng chylomicron máu • TDKMM phổ biến (liều hạ lipid >> liều bổ xung vitamin) Niacin Fatty acids Fatty acids Triacylglycerol VLDL LIVER VLDL LDL • Đỏ bừng (do giải phóng PG gây giãn mạch) Þ dự phòng dùng aspirin, uống lúc no, tránh dùng kèm rượu, tăng liều từ từ • Buồn nơn, khó chịu, làm trầm trọng thêm lt dày, tăng đường huyết • Độc với gan – Cải tiến dạng bào chế GPKD (SR): Niaspan® Phân loại tăng lipoprotein máu theo Frederickson/WHO lựa chọn thuốc Nhóm Loại lipoprotein tăng Chol TG Nguy VXĐM Điều trị I Chylomicron + +++ Không Không IIa LDL ++ Không Cao Statin, ± resin IIb LDL + VLDL ++ ++ Cao Fibrat, statin, niacin III ILDL ++ ++ Trung bình Fibrat, niacin IV VLDL + ++ Trung bình Fibrat, niacin V Chylomicron + VLDL + ++ Không Niacin, dầu cá Chỉ định: kết hợp với resin thuốc điều trị tăng lipoprotein máu làm giảm tiến triển bệnh III Drugs That Lower The Serum Lipoprotein Concentration Đặc điểm nhóm thuốc hạ lipid máu TYPE OF DRUG EFFECT ON LDL EFFECT ON HDL EFFECT ON TRIGLYCERIDES HMG CoA reducatase inhibitors (statins) Fibrates Niacin Minimal Bile acid sequestrants Cholesterol absorption inhibitor Figure 21.14 Characteristics of antihyperlipidemic drug families HDL = high-density lipoprotein; HMG CoA = 3-hydroxy-3methylglutaryl coenzyme A; LDL = low-density lipoprotein Elevated cholesterol level (LDL greater than 130 mg/dl) No risks Risks Normal cholesterol level (LDL 130 mg/dl or less) Presence of heart disease Risks No risks 275 Nguyên tắc điều trị rối loạn lipid máu – Đánh giá nồng độ CH máu (CH toàn phần, LDL-C) để biết bắt đầu sử dụng thuốc – Cần biết tăng lipid máu thuộc dạng nào: nguyên phát/thứ phát, tăng TG máu – Lựa chọn thuốc vào chế tác dụng thuốc phù hợp cho loại tăng lipid máu – Phối hợp thuốc với chế độ ăn, điều trị trì đạt mục tiêu – Tránh dùng thuốc cho PN có thai cho bú – Trẻ em tăng cholesterol máu gia đình dị hợp tử dùng resin 6-8 tuổi, myelin hóa hệ thần kinh hoàn chỉnh 54 Figure 21.14 Characteristics of antihyperlipidemic drug families HDL = high-density lipoprotein; HMG CoA = 3-hydroxy-3methylglutaryl coenzyme A; LDL = low-density lipoprotein Lựa chọn thuốc hạ lipid máu Elevated cholesterol level (LDL greater than 130 mg/dl) No risks Normal cholesterol level (LDL 130 mg/dl or less) Presence of heart disease Risks No risks Risks Lifestyle changes (diet, exercise)* At goal Not at goal consider No treatment Statin (titrate dose) Monitor At goal Elevated LDL level consider adding Ezetimibe, niacin or colesevelam Monitor Not at goal Low HDL level Elevated triglyceride level consider adding consider adding Niacin or colesevelam (or other bile acid sequestrant) Niacin, fenofibrate or omega-2 fatty acids Figure 21.15 Treatment guidelines for hyperlipidemia *Note that diet and exercise are integral to all treatments of hyperlipidemia LDL= low-density lipoprotein ... final report Circulation 106:3143–3421, 2002 HẬU QUẢ CỦA SỰ RLLPM – tăng cholesterol HẬU QUẢ CỦA SỰ RLLPM – tăng cholesterol HẬU QUẢ CỦA SỰ RLLPM – tăng triglycerid • Nguy viêm tụy cấp TG> 700 mg/dl... LDL-receptor dẫn đến tăng cholesterol máu ® hình thành mảng vữa xơ Receptor LDL - Michael Brown Joseph Goldstein (Nobel prize 1985) - LDL trở thành tác nhân gây xơ vữa oxy hóa HDL – cholesterol... động mạch vành hoại tử tim Tai biến mạch máu mão Thời gian Viêm tắc tĩnh mạch ngoại biên Tại Mỹ, hàng năm: Tại Việt nam: -500.000 ca tử vong nguyên nhân bệnh tim mạch -Thống kê chưa đầy đủ -Điều