2 KS uc che tonghop vach 2018 đh dược Hà Nội

KHÁNG SINH Nguyễn Thùy Dương BM Dược lý CÁC NHÓM KHÁNG SINH • Ức chế tổng hợp vách – Betalactam – Glycopeptid (vancomycin), polypeptid (bacitracin) • Ức chế tổng hợp protein – Tetracyclin,Macrolid&Lincosamid,Cloramphenicol – Aminoglycosid spectinomycin • Ức chế tổng hợp acid nhân: Quinolon • Ức chế chuyển hóa: Co-trimoxazol • Thay đổi tính thấm màng tế bào: Polypeptid Cấu tạo vách tế bào vi khuẩn Gram (+) - Đặc hiệu cho vi khuẩn - Đảm bảo hình dạng tính tồn vẹn - Ngăn cho VK khơng bị ly giải áp lực thẩm thấu Gram (-) Kháng sinh ức chế tổng hợp vách TBVK CHẤT ỨC CHẾ TỔNG HỢP VÁCH TB KS β-LACTAM CHẤT ỨC CHẾ β-LACTAMASE CÁC KS KHÁC NAcGlc-1-P FIGURE 43–5 Glc-6-P NAcGlc-1-P Glc-6-P The biosynthesis of cell wall peptidoglycan, showing the sites of action of five antibiotics (shaded bars; = fosfomycin, MG MGbuilding = cycloserine, = bacitracin, = vancomycin, = β-lactam antibiotics) Bactoprenol (BP) is the lipid membrane carrier that transports MG MG Fosfomycin blocks across the cytoplasmic membrane; M, N-acetylmuramic acid; Glc, glucose; NAcGlc or G, N-acetylglucosamine MG FIGURE 43–5(shaded The biosynthesis of cell wall peptidoglycan, showing nthesis of cell wall peptidoglycan, showing the sites of action of five antibiotics bars; = fosfomycin, Cycloserine MG the sites of action of five antibiotics = cycloserine, = bacitracin, =transports vancomycin, = β-lactam antibiotics) Bactoprenol (BP) is the lipid membr n, = vancomycin, = β-lactam antibiotics) Bactoprenol (BP) is2the lipid membrane carrier that building Bacitracin Vancomycin blocks across the cytoplasmic membrane; M, N -acetylmuramic acid; Glc, glucose; NAcGlc or G, N-acetylgluco c membrane; M, N-acetylmuramic acid; Glc, glucose; NAcGlc or G, N-acetylglucosamine ␤-Lactams Benzathine and procaine penicillins are formulated to delay are sufficient to kill susceptible strains of pneumococci 5and absorption, resulting in prolonged blood and tissue concentrameningococci tions A single intramuscular injection of 1.2 million units of Penicillin is rapidly excreted by the kidneys; small amounts are Benzathine and procaine are formulated to delay areissufficient to kill suscepti nebenzathine penicillins penicillin are formulated to delay are sufficient to kill susceptible ofpenicillins pneumococci and maintains serum levels above 0.02 mcg/mL excretedstrains by other routes About 10% of renal excretion by absorption, resulting in filtration prolongedand blood tissue concentraolonged blood and tissue concentrafor 10 days, sufficient to treat β-hemolyticmeningococci streptococcal infection glomerular 90%and by tubular secretion Themeningococci normal PP tions A single intramuscular injection of 1.2 million units of Penicillin is rapidly excreted PP MG PP MG MG MG PP MG MG MG MG lar injection of 1.2 million units of Penicillin is rapidly excreted by the kidneys; small amounts are After weeks, levels Periplasmic still exceed 0.003 mcg/mL, which is enough half-life of penicillin G is approximately 30 minutes; in renal levels 0.02 mcg/mL excreted ains serum levels above 0.02 mcg/mL infection excretedA by other routes About of renal by hours space to prevent β-hemolytic streptococcal 600,000 unit penicillin failure,10% itmaintains may be serum asexcretion long asisabove 10 Ampicillin and the by other routes Abo +benzathine for mcg/ 10and days,90% sufficient tospectrum treat β-hemolytic infection glomerular atdose β-hemolytic streptococcal infection glomerular of filtration by tubular secretion The streptococcal normal of procaine penicillin yields peak concentrations 1–2 extendedpenicillins are secreted more slowly than filtration and 90% BP BP BP BP After levels still 0.003 mcg/mL, is enough ceed mcg/mL,useful which is enough half-life penicillin is approximately minutes; in renal Cytoplasmic mL 0.003 and clinically concentrations for 12–24ofhours after3G aweeks, penicillin G exceed and30have half-lives of 1which hour For penicillins half-life that are of penicillin G is app membrane streptococcal infection A adjusted 600,000 according unit failure, eptococcal infection A 600,000 unit failure, it may tobeprevent as longβ-hemolytic as 10 byhours Ampicillin and thebe single intramuscular injection cleared the kidney, the dose must to renal it may be as long as BP BP BP BP BP penicillin peakslowly concentrations concentrations in most are equal to dose thoseof inprocaine function, withyields approximately one fourthofto1–2 onemcg/ third theextendednormal spectrum penicillins yieldsPenicillin peak concentrations of 1–2 mcg/ tissues extendedspectrum penicillins are secreted more than serum Penicillin is also hours excreted and G milk levels doseof being if for creatinine clearance mL andhalf-lives clinically useful concentrations afterisa 10 mL/min penicillin G and have half-lives oncentrations for 12–24 afterinto a sputum penicillin andto have hour.administered For penicillins that12–24 are hours 3–15% of those in theCytoplasm serum Penetration the by eye,the thekidney, prostate, less (be Table ) single PP intramuscular injection cleared by the kidney, the dose m on cleared the doseormust adjusted to renal P GM GMinto PP M 43–1 PP according PP UDP UMP Pc andmost the tissues centralare nervous system However,with with active Nafcillin is in primarily cleared biliary excretion Penicillin concentrations arebyequal to those in Oxacillin, function, with approximately o in equal to those isin poor.function, approximately one fourth to onemost thirdtissues the normal L-Ala L-Ala L-Ala inflammation of theand meninges, in bacterial meningitis, penicillin and cloxacillin are eliminated the kidney serum Penicillin is also clearance excreted into sputum and milkbytoboth levels doseand being administered if cr creted into sputum milk toaslevels dose administered if dicloxacillin, creatinine is 10 mL/min 5-Glybeing tRNA UDP M concentrations of 1–5 mcg/mL can be achieved with a daily parbiliary excretion; no dosage adjustment is required for these drugs D-Glu D-Glu Penetration into the eye, the prostate, 3–15% or less (Table 43–1) m Penetration into the eye, the prostate, D-Glu or less (Table 43–1 ) of those in the serum enteral dose of 18–24 million units These concentrations in renal failure Because clearance of penicillins is less efficient in L-Ala active the central system is poor However, with Nafcillin is primarily cleare ystem is poor However, with active Nafcillin is and primarily cleared nervous by biliary excretion Oxacillin, = ges, as in bacterial meningitis, penicillin /mL can be achieved with a daily parUMP million units These concentrations ng_Ch043_p789-808.indd 794 L-Lys L-Lys [Gly]5 L-Lys the meninges, as inthe bacterial penicillin dicloxacillin, andinflammation cloxacillin areofeliminated by both kidneymeningitis, and D-Glu D-Ala D-Ala -Ala concentrations of 1–5 Dmcg/mL canfor bethese achieved biliary excretion; no dosage adjustment is required drugswith a daily parL-Lys enteral of 18–24 million units Thesein concentrations in renal failure.D-Ala Because dose clearance of penicillins is less efficient D-Ala D-Ala dicloxacillin, and cloxacillin are biliary excretion; no dosage adju inL-Ala renal failure Because clearan D-Ala UDP UDP PPi UTP M D-Ala D-Ala L-Ala UDP UDP G M D-Glu L-Ala 043-Katzung_Ch043_p789-808.indd 794 NAcGlc-1-P Glc-6-P D-Glu L-Lys L-Lys D-Ala D-Ala 9/23/11 5:51:29 PM 9/23/11 5:51:29 PM CÁC b- LACTAM • Penicilin • Cephalosporin • Betalactam khác – Carbapenem – Monobactam – Chất ức chế betalactamase CÁC PENICILIN Đặc điểm chung • Cơ chế tác dụng • Cơ chế kháng KS penicilin Cơ chế tác dụng penicilin/b lactam Vách tế bào Màng tế bào Vi khuẩn Liên kết ngang transpeptidase Ức chế tổng hợp vách tế bào Chuỗi amino acid Đường Thành phần cấu tạo Vách tế bào Acid N- acetyl muramic L-ala Acid N- acetyl muramic L-ala N-acetylglucosamin D-glu L-lys D-glu L-lys Gly Gly Gly Gly Gly D-ala D-ala D-ala Gly Gly D-ala Acid N- acetyl muramic L-ala N-acetylglucosamin b lactam N-acetylglucosamin D-glu Gly Gly Gly Gly Gly D-ala L-lys Gly Gly Ï D-glu L-lys Gly Transpeptidase D-ala Acid N- acetyl muramic L-ala N-acetylglucosamin D-ala Gly Gly Gly Gly Gly β-lactam ức chế transpeptidase, enzym cần thiết tổng hợp peptidoglycan CEPHALOSPORIN- Dược động học • Phân phối: xâm nhập tốt vào mơ, khả vào dịch não tủy tăng từ GI (không)à GIII (tốt) • Chuyển hóa: khơng chuyển hóa (trừ cephalothin, cephapirin, cefotaxim) • Thải trừ: – Chủ yếu qua thận (trừ cefoperazon, cefpiramid thải qua mật) gây độc thận (viêm thận kẽ) – Probenecid làm chậm thải trừ NK tiết niệu Cephalosporin hệ I • Cephalexin – TĂ làm chậm hấp thu, t1/2= 0,5- 1,2h • Cefadroxil (Oracefal, Biodroxil) – TĂ không ảnh hưởng hấp thu, t1/2 dài • Cefazolin, Cephapirin (Cefaloject) – IM, IV • Chỉ định - Nhiễm khuẩn da, mơ mềm tụ cầu liên cầu, - Nhiễm khuẩn đường tiết niệu không biến chứng - Dùng thay penicillin - Cefazolin, cephapirin - dự phòng phẫu thuật Cephalosporin hệ II • Cefaclor (Ceclor) – TĂ làm chậm hấp thu uống lúc đói • Cefuroxim (Zinnat, Zinacef) – Uống, tiêm lần/ ngày, CIIG vào dịch não tủy IIIGC không dùng VMN • Cefoxitin – Tác dụng Bacteroides fragilis – IV, IM, đạt nồng độ cao mật NK đường mật • Cefotetan – Tương tự cefoxitin, t1/2 dài dùng lần/ ngày Cephalosporin hệ II • Chỉ định - Nhiễm khuẩn hô hấp: cefuroxim - Nhiễm khuẩn vùng bụng, da, mô mềm, sản khoa, viêm ruột thừa, vùng chậu VK kỵ khí (Bacteroides fragilis): cefoxitin, cefotetan Cephalosporin hệ III • Cefotaxim (Claforan) – Chuyển hóa: dạng deacetyl cefotaxim; t1/2~ • Ceftriaxon (Rocephin) – Đào thải có tính bù trừ, t1/2 dài ~ • Cefoperazon (Cefobid, Cefobis) – Thải qua mật NK đường mật • Ceftazidim (Fortum) – Trị nhiễm Enterobacter Pseudomonas (phối hợp AG), Gr(+) < cefotaxim, 1g/ 8h • Cefixim (Oroken): Uống, t1/2 dài dùng lần/ ngày Cephalosporin hệ III • Chỉ định - Nhiễm khuẩn nặng vi khuẩn đa kháng (Proteus, Klebsiella, Enterobacter, Heamophillus) - Ceftriaxon lựa chọn hàng đầu viêm màng não, lậu - Ceftriaxon, cefotaxim có hiệu lực ngang nhau: NK tiết niệu, viêm phổi, NK vùng bụng, viêm xương khớp, NK nội tâm mạc, da, mô mềm - Cefixim, cepodoxim C3G uống: NK hô hấp, tiết niệu - Nhiễm khuẩn Pseudomonas: ceftazidim Cephalosporin hệ IV • Cefepim (Axepim, Maxipim) • Phổ ~ CGIII rộng hơn, bền với betalactamase Gr(-) tiết (Enterobacteriaceae, Pseudomonas • Chỉ định – Nhiễm khuẩn bệnh viện trường hợp kháng lại kháng sinh khác (VK tiết ESBL) Các betalactam khác • Carbapenem • Imipenem • Meropenem • Monobactam • Aztreonam Carbapenem • Imipenem phối hợp với cilastatin- ức chế dipeptidase thận • Phổ tác dụng Bền vững với ESBL Bị hoạt tính carbapenemase Imipenem (+ cilastatin) • CĐ – NK nặng, NK bệnh viện, VK kháng thuốc – Không sử dụng đầu tay NK khuẩn thơng thường • TDKMM – Hạ HA, trống ngực – Độc với TK, thận • Thận trọng – Block nhĩ- thất – Phối hợp thuốc độc thận • Thuốc tương tự – Meropenem: khơng phải phối hợp với cilastatin Aztreonam • Phổ hẹp, TK Gr(-) hiếu khí, Enterobacter, Haemophilus influenzae (kể sinh betalactamase) • Khơng tác dụng VK Gr(+) kỵ khí • Cách dùng – Nhiễm khuẩn Gr(-) – Phối hợp KS, kỵ khí (NK nặng có biến chứng) – Người suy thận giảm liều CÁC b- LACTAM GLYCOPEPTID Vancomycin GLYCOPEPTID Vancomycin / Protein Synthesis Inhibitors; Miscellaneous Antibacterial Agents •Chapter Cơ46chế 1195 Vancomycin • Phổ tác dụng • Chỉ định – Toàn thân (IV, IM): NK nặng, ưu tiên MRSA, Enterococcus – Uống (không hấp thu): NK nặng đường tiêu hóa, (khơng khuyến khích VN) – VRE? VRSA? • Thuốc tương tự – Teicoplainin – Daptpomycin ... Bactoprenol (BP) is2the lipid membrane carrier that building Bacitracin Vancomycin blocks across the cytoplasmic membrane; M, N -acetylmuramic acid; Glc, glucose; NAcGlc or G, N-acetylgluco c membrane;... penicillin G and have half-lives oncentrations for 12 24 afterinto a sputum penicillin andto have hour.administered For penicillins that 12 24 are hours 3–15% of those in theCytoplasm serum Penetration... 043-Katzung_Ch043_p789-808.indd 794 NAcGlc-1-P Glc-6-P D-Glu L-Lys L-Lys D-Ala D-Ala 9 /23 /11 5:51 :29 PM 9 /23 /11 5:51 :29 PM CÁC b- LACTAM • Penicilin • Cephalosporin • Betalactam khác – Carbapenem –