1 DaicuongKS 2018 đh dược Hà Nội

KHÁNG SINH Nguyễn Thùy Dương BM Dược lý Lược sử đời phát triển kháng sinh Ehrlich’s “magic bullet” theory “Viên đạn nhiệm màu” Gerhard Domagk (1895-1964): Prontosil (Sulfamid kháng khuẩn) Giải Nobel Y học năm 1939 Alexander Flemming (1881-1955) 1928: Penicilin Giải Nobel Y học năm 1945 Các kháng sinh FDA phê duyệt giai đoạn 1980 - 2004 Mục tiêu học tập Trình bày chế tác dụng KS, kiểu kháng chế đề kháng kháng sinh vi khuẩn, nguyên tắc sử dụng KS Giải thích mối liên quan đặc điểm DĐH, chế, phổ tác dụng, TDKMM áp dụng điều trị nhiễm khuẩn nhóm kháng sinh: b-lactam (penicilin, cephalosporin, carbapenem), macrolid, aminoglycosid, quinolon, co-trimoxazol So sánh phổ tác dụng áp dung điều trị nhiễm khuẩn kháng sinh trong: • Phân nhóm penicilin (giữa peniclin tự nhiên, peniclin kháng penicilinase, aminopenicilin, peniclin kháng Pseudomonas, penicilin phối hợp với chất ức chế betalactamase) • Phân nhóm cephalosporin (giữa hệ 1, 2, 3, 4) • Nhóm quinolon (giữa hệ 1, 2, 3, 4) Tài liệu học tập Tài liệu tham khảo NỘI DUNG • Lý thuyết (6 tiết) – Đại cương (2) – Các nhóm kháng sinh (4) • Kháng sinh b-lactam: penicilin, cephalosporin, carbapenem • Co-trimoxazol • Macrolid • Seminar – Aminoglycosid, quinolon ĐẠI CƯƠNG • Một số thuật ngữ • Phân loại kháng sinh • Cơ chế tác dụng chung kháng sinh • Sự kháng kháng sinh vi khuẩn • Tác dụng khơng mong muốn kháng sinh • Nguyên tắc sử dụng kháng sinh Một số thuật ngữ • Khái niệm kháng sinh • MIC, MBC • Phổ tác dụng • Tác dụng hậu kháng sinh- Postantibiotic Effect (PAE) Các kiểu đề kháng kháng sinh VK • Kháng thuốc giả • Kháng thuốc thật • Kháng thuốc tự nhiên • Kháng thuốc thu – Đột biến gen – Nhận gen kháng thuốc (qua plasmid) »Tiếp hợp »Biến nạp »Tải nạp Các kiểu đề kháng kháng sinh VK • Áp dụng khái niệm Darwin -“do it your-self”: Đột biến tự phát NST Tụ cầu kháng methicilin (MRSA) Trực khuẩn lao -“buy it”: Đột biến NST (qua trung gian plasmid) Phổ biến: 80-90% lâm sàng Plasmid: AND nhỏ, nằm ngồi NST có khả tự nhân đơi Chọn lọc ® tối ưu hóa đề kháng Cơ chế đề kháng kháng sinh • Tạo enzym phân hủy biến đổi KS Cơ chế đề kháng kháng sinh • Thay đổi đích tác dụng Thay đổi cấu trúc đích Thay đổi số lượng đích/giả Cơ chế đề kháng kháng sinh • Thay đổi tính thấm màng tế bào • Bơm tống thuốc Cơ chế đề kháng Tạo enzym phân hủy thuốc β-lactam – β-lactamase (SA, ESBL: VK Gram -) Phenicol - acetyltransferase AG - acetylase Thay đổi tính thấm màng AG – VK kỵ khí Tetracyclin Cephalosporin - Enterobacter Thay đổi đích tác dụng (cấu trúc/số lượng/ giả) AG – 30S Macrolid – 50S Penicillin – PBP FQ – AND gyrase Bơm tống thuốc Tetracyclin, FQ Tác dụng khơng mong muốn kháng sinh • Các phản ứng dị ứng • Bội nhiễm – Vi khuẩn: Clostridium difficile – Vi nấm: Candida albican • Các tác dụng không mong muốn khác – Thần kinh - Hệ tạo máu – Thính giác - Tiêu hóa – Thận - Xương, Nguyên tắc sử dụng kháng sinh • Chỉ sử dụng KS có nhiễm khuẩn – Dấu hiệu lâm sàng – Xét nghiệm (BC, máu lắng, CRP…) – Vi sinh (xác định VK, kháng sinh đồ) • Lựa chọn KS hợp lý • Sử dụng KS liều, cách đủ thời gian • Phối hợp KS hợp lý • Dự phòng KS hợp lý Lựa chọn kháng sinh hợp lý • Độ nhạy cảm với KS • Tần suất đề kháng • Sinh lý: TE, người cao tuổi, PNCT &CCB • Bệnh lý: suy gan, thận… • Mức độ nặng Vi khuẩn Người bệnh Kháng sinh PK, PD, PK/PD Độc tính Giá thành Sử dụng KS liều, cách đủ thời gian • Dùng sớm • Khơng tăng liều từ từ hay giảm liều từ từ, khơng dùng cách qng • Chế độ liều phụ thuộc vào PK/PD kháng sinh • Liều dùng, thời gian dùng phụ thuộc – Mức độ/tình trạng nặng – Tác nhân gây bệnh – Vị trí nhiễm khuẩn – Tình trạng miễn dịch BN HIT HARD & HIT FAST Phối hợp kháng sinh – mục đích? Hiệp đồng • Colistin/b-lactam + KS; Co-trimoxazol • KS phụ thuộc nồng độ+KS phụ thuộc thời gian: b-lactam AG Phổ bao trùm • NK hỗn hợp, NK ổ bụng, khung chậu • NKBV ICU chưa có kq vi sinh, NK khó xác định nguyên nhân Tránh đề kháng • BN điều trị KS trước đó, nghi ngờ nhiễm VK đa kháng Phối hợp kháng sinh- nào? VK gây bệnh • M tuberculosis, S aureus • Gr (-) đa kháng: P.aeruginosa, K.pneumoniae, Enterobacter, Acinetobacter Vị trí NK • Nội tâm mạc, não – màng não, ổ bụng, xươngkhớp, NKBV (v.đài bể thận, v.phổi, NK huyết)… Cơ địa bệnh nhân • Tiên lượng xấu • Giảm bạch cầu Kháng sinh • Dược lực học • Dược động học Phối hợp kháng sinh- nào? Đối kháng Hiệp đồng Aminosid + β-lactam Tetracyclin + β-lactam Sulfamethoxazol + Trimethoprim Colistin phá vỡ lớp áo ngoài, β-lactam ức chế tổng hợp vách, tạo đk thuận lợi cho ks tiếp cận đích Dự phòng kháng sinh Dự phòng thấp tim liên cầu Dự phòng trước can thiệp nha khoa bệnh nhân có đặt thiết bị cấy ghép Dự phòng nhiễm não mơ cầu lao với người phải tiếp xúc nhiều với bệnh nhân Dự phòng kháng sinh ngoại khoa Dự phòng nhiễm HIV từ mẹ sang AZT "HIT HARD & HIT FAST“: nguyên tắc 4D 4D = chọn kháng sinh theo phổ tác dụng, vị trí nhiễm khuẩn nguy nhiễm VK kháng thuốc, phối hợp kháng sinh hợp lý, liều dùng/chế độ liều phù hợp (PK/PD), xuống thang cách Denny KJ et al Expert Opin Drug Saf 2016; 15: 667-678 ... 9,7 61, 3 3,2 80,6 China 23,4 7,3 19 ,8 1, 8 73,9 Thailan 26,9 36,5 36,5 Taiwan 38,6 1, 8 40,4 86 0 1, 3 1, 3 Sri Lanka 14 ,3 19 16 ,7 Singapore 17 ,1 5,7 1, 3 Malaysia 29,5 29,5 2,3 34 ,1 Vietnam 71, 4 22,2... Domagk (18 95 -19 64): Prontosil (Sulfamid kháng khuẩn) Giải Nobel Y học năm 19 39 Alexander Flemming (18 81- 1955) 19 28: Penicilin Giải Nobel Y học năm 19 45 Các kháng sinh FDA phê duyệt giai đoạn 19 80... Vietnam 71, 4 22,2 74,2 3,2 92 ,1 0 0 18 ,2 Saudi 10 ,3 12 ,8 10 ,3 Hong kong 43,2 3,6 50 76,8 India Phillippines Nguồn: Song JH et al Antimicrob Agents Chemother 2004; 48 (6): 210 1 Các kiểu đề kháng kháng