1 đại cương dược lý đh dược Hà Nội

1 – Dược lý đại cương Mục tiêu: Tb 12 kiểu tác dụng thuốc: khái niệm ví dụ minh họa Tb cho vd kiểu tác dụng thuốc enzym, hệ vận chuyển, kênh vận chuyển receptor Tb k/n chất chủ vận chất đối vận, chất chủ vận phần, tiềm lực hiệu lực, điều hòa lên điều hòa xuống Vận dụng k/n để giải tình lq đến tương tác thuốc - receptor Tb khái niệm, phân loại ý nghĩa tác dụng hiệp đồng đối lập (đối kháng) Vận dụng để giải tình liên quan đến tương tác thuốc theo chế hiệp đồng đối kháng Pt yếu tố thuộc thuốc (liều dùng) thuộc người bệnh (tuổi, phụ nữ có thai/cho bú) ảnh hưởng đến tác dụng thuốc So sánh điểm khác biệt đặc điểm ADR typ A B Phân loại pứ có hại Tb biện pháp làm giảm hấp thu, đẩy nhanh thải trừ chất độc ngộ độc cấp Đại cương - Dược lý học môn học nghiên cứu tác động thuốc thể (khi thuốc vào thể, thuốc thể tiếp nhận ntn thể phản ứng tác dụng thuốc) Sự tác động qua lại thuốc thể giúp dược lý học chia thành phần rõ rệt: + Dược động học: nghiên cứu tiếp nhận thể thuốc Đó DĐH hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ Kiến thức DĐH giúp thầy thuốc biết cách dùng thuốc hợp lý, hiệu (đường đưa thuốc vào thể, liều dùng lần, liều dùng ngày đợt điều trị…) + Dược lực học: nghiên cứu tác động thuốc thể sinh vật Thuốc tác động tổ chức, quan hệ thống thể theo chế khác hiệu điều trị (điều chỉnh trình sinh lý bệnh thành trình sinh lý) thể TDKMM => Dược lý học cẩm nang cho thầy thuốc kê đơn, sử dụng thuốc (bác sĩ, y tá) hướng dẫn sử dụng thuốc (dược sĩ) hiệu quả, hợp lý, an toàn - Tác dụng thuốc kết trình tương tác phân tử thuốc với thành phần tế bào thể  Thay đổi t/c sinh lý, hóa sinh thành phần tế bào  Đáp ứng tổ chức - Tác dụng thuốc nhiều cấp độ khác nhau: Vd: Propranolol chẹn β giao cảm, điều trị THA, loạn nhịp, đau thắt ngực + Cơ thể: Propranolol ức chế ảnh hưởng TK giao cảm lên hđ tim (co bóp, tần số) + Cơ quan/tổ chức: Thông qua tác dụng giao cảm sợi tim + Đáp ứng tế bào: Thông qua ức chế tạo AMPv + Đích phân tử: Thơng qua ức chế gắn adrenalin receptor β1-adrenergic 1/14 I Các kiểu tác dụng thuốc (12) Tác dụng tác dụng phụ - Tác dụng tác dụng muốn đạt điều trị, tác dụng phụ TDKMM có điều trị xuất dùng thuốc Vd: NSAIDs: Tác dụng hạ sốt, giảm đau, chống viêm tác dụng chính, tác dụng gây kích ứng niêm mạc đường tiêu hóa tác dụng phụ - Tác dụng thuốc tác dụng hay td phụ tùy thuộc vào trường hợp Vd: Atropin: Khi dùng với mục đích chống co thắt trơn (giảm đau đau co thắt trơn đường tiêu hóa, tiết niệu…) tác dụng giãn đồng tử tác dụng phụ lại td nhỏ mắt để soi đáy mắt - Trong điều trị, người ta thường tìm biện pháp để hạn chế tác dụng phụ thuốc cách chọn đường dùng thuốc thích hợp, thời điểm uống thuốc, dạng bào chế kết hợp với thuốc khác cách hợp lý Vd: Để hạn chế tai biến đường tiêu hóa dùng kéo dài thuốc chống viêm, người ta thường dùng kèm với thuốc kháng histamin H2 (cimetidin) Tác dụng chỗ tác dụng toàn thân - Tác dụng chỗ tác dụng xảy trước hấp thu (thường xảy nơi đưa thuốc) Vd: Thuốc chống nấm da, thuốc bao vết loét niêm mạc đường tiêu hóa (kaolin, hydroxyd nhơm…) - Tác dụng tồn thân tác dụng xảy sau thuốc hấp thu, phân bố đến tổ chức gây đáp ứng Vd: Sau uống aspirin, thuốc có tác dụng hạ sốt, giảm đau… - Chú ý trường hợp dùng thuốc bơi ngồi da với mục đích tác dụng chỗ gây ngộ độc (tác dụng toàn thân) da bị tổn thương rộng nên thuốc hấp thu Tác dụng chọn lọc tác dụng đặc hiệu - Tác dụng chọn lọc tức thuốc tương tác ưu tiên với đích tác dụng cụ thể Vd: Salbutamol gắn ưu tiên với receptor β2-adrenergic so với receptor β1 Đặc điểm: + Không có tính chọn lọc tuyệt đối + thuốc tác động lên nhiều receptor với mức độ chọn lọc khác + Tính chọn lọc giảm tăng liều BN nhạy cảm với thuốc - Tác dụng đặc hiệu (đặc trị): tác dụng giới hạn theo chế cụ thể Vd: INH tác dụng đặc hiệu với trực khuẩn lao; Các thuốc điều trị hen phế quản tác dụng đặc hiệu lên trơn khí phế quản Tác dụng hồi phục tác dụng không hồi phục - Tác dụng hồi phục nghĩa tác dụng thuốc có giới hạn định thời gian, tác dụng biến chức quan hồi phục sau nồng độ thuốc giảm xuống mức không đủ gây tác dụng Vd: Tác dụng gây mê thiopental kéo dài thời gian ngắn (20-30p); - T/d không hồi phục nghĩa td thuốc làm cho phần tính tổ chức khả hồi phục Vd: Chất độc phospho hữu ức chế không hồi phục enzym cholinesterase gây ngộ độc 2/14 Tác dụng trực tiếp tác dụng gián tiếp - Dựa chế tác dụng, người ta nói tác dụng thuốc tác dụng trực tiếp thuốc gắn receptor gây đáp ứng Vd: adrenalin, noradrenalin gắn vào receptor adrenergic gây cường giao cảm Acetycholin gắn vào receptor cholinergic gây cường phó giao cảm - Tác dụng gián tiếp tác dụng gây thuốc làm thay đổi trình sinh tổng hợp, giải phóng, vận chuyển q trình chuyển hóa chất nội sinh Vd: Các chất anticholinesterase (neostigmin) ức chế enzym cholinesterase  Tăng Ach nội sinh  Cường phó giao cảm gián tiếp Tác dụng hiệp đồng tác dụng đối lập 6.1 Tác dụng hiệp đồng - Khi phối hợp hay nhiều thuốc, chúng làm tăng tác dụng gọi tác dụng hiệp đồng Tác dụng thu lớn tổng tác dụng thành phần S ≥A+B S: Tổng tác dụng thuốc A: Tác dụng thuốc A B: Tác dụng thuốc B - Phân loại: + Hiệp đồng cộng: + = • • Là TH phối hợp hay nhiều thuốc, tác dụng thu tổng tác dụng thành phần Thường xảy thuốc có hướng tác dụng dược lý Vd: Tác dụng buồn ngủ tăng lên nhiều dùng đồng thời thuốc ức chế hệ TKTW (rượu + thuốc ức chế TKTƯ); + Hiệp đồng tăng cường (hiệp đồng vượt mức): + = • • Là TH phối hợp hay nhiều thuốc, tác dụng thu lớn tổng t/d thành phần Thường xảy thuốc tác dụng loại receptor khác Vd: Co-trimoxazol kết hợp sulfamethoxazol trimetoprim (dùng thuốc riêng rẽ có td kìm khuẩn, kết hợp thuốc có tác dụng diệt khuẩn) + Tăng tiềm lực: + = • Vd: Acid clavulanic + amoxicillin = Augmentin Amox KS beta lactam dễ bị men beta lactamase VK thủy phân làm tác dụng kháng sinh A.clavulanic khơng có td VK có td ức chế beta lactamase, bảo vệ amox Phối hợp thuốc có tác dụng chủng VK kháng amox tiết men beta lactamase, tạo td vượt trội so với amox đơn độc => Ý nghĩa: Áp dụng điều trị - Phối hợp thuốc để tăng tác dụng, giảm liều, ngăn ngừa xuất kháng thuốc (kháng sinh) - Tránh phối hợp thuốc có độc tính: + Các thuốc ức chế TKTƯ + Các thuốc gây độc tính thận 3/14 6.2 Tác dụng đối kháng (đối lập) - Khi dùng đồng thời hay nhiều thuốc, chúng làm giảm tác dụng gọi tác dụng đối lập thuốc Tác dụng thu nhỏ tổng tác dụng thành phần, chí khơng S < A+ B  + < - Phân loại: + Đối kháng receptor: • • Đối kháng cạnh tranh: Atropin Ach gắn vào R hệ muscarinic Đối kháng không cạnh tranh: Phenoxybenzamin adrenalin gắn vào R hệ adrenergic + Đối kháng sinh lý: Diazepam physotigmin + Đối kháng hóa học: Pralidoxim thuốc trừ sâu phospho hữu cơ; EDTA kim loại nặng - Ý nghĩa: Áp dụng điều trị + Điều trị ngộ độc thuốc: thường dùng chất đối kháng receptor (đối kháng đặc hiệu) Vd: Dùng neostigmin để giải độc liều thuốc mềm cura chống khử cực + Tránh phối hợp thuốc có td ngược chiều, làm giảm td Vd: thuốc chống đông kháng vit K với vit K, Propranolol – Salbutamol II Đích tác dụng chế tác dụng thuốc Các đích t/d thuốc: Receptor màng tế bào (chủ yếu), enzym, kênh v/c ion, receptor nhân, ADN… Tác dụng thuốc enzym: (3 chế) - Ức chế enzym, khơng gây biến đổi chất Nhóm thuốc gắn vào trung tâm điều hòa enzym  Biến đổi TTHĐ  Cơ chất không gắn  Tăng nồng độ chất thể  Td gián tiếp + Vd: Neostigmin ức chế enzym cholinesterase gây cường phó giao cảm gián tiếp; IMAO ức chế enzym monoamin oxydase có tác dụng chống trầm cảm; Captopril ức chế men chuyển angiotensin ACE gây hạ huyết áp; NSAIDs ức chế enzym COX có tác dụng giảm đau, chống viêm + Hai kiểu ức chế enzym: • • Khơng thuận nghịch: aspirin – COX  Chống kết tập tiểu cầu đến tủy xương sinh tiểu cầu (đời sống tiểu cầu 7-10 ngày) thuốc mới hết tác dụng Thuận nghịch: neostigmin – acetylcholinesterase  Tăng Ach nội sinh gây cường phó giao cảm, hết ức chế, enzym lại hoạt động bình thường - Cơ chất giả: Thuốc dẫn chất chuyển hóa tự biến đổi thành chất có cấu trúc gần giống chất, cạnh tranh với chất để gắn vào receptor có tác dụng ức chế enzym Vd: Các statin (simvastatin) ức chế HMG-coA reductase  Không sinhh tổng hợp cholesterol  Hạ cholesterol máu - Tiền thuốc: Chất khơng có tác dụng vào thể biến đổi thành chất có tác dụng Vd: L-Dopa  Dopamin điều trị parkinson 4/14 Tác dụng hệ vận chuyển (transporter) - Hai kiểu tác dụng: + Ức chế: Thuốc gắn vào trung tâm khác hệ v/c làm thay đổi cấu trúc hệ v/c  Ức chế hệ v/c + Cạnh tranh với chất vận chuyển (cơ chất giả) làm giảm hiệu vận chuyển - Vd: Fluoxetin ức chế tái thu hồi serotonin đtrị trầm cảm; Omeprazol ức chế bơm H+/K+ ATPase (bơm proton) có tế bào viền thành dày nên có tác dụng chống loét dày Tác dụng kênh vận chuyển ion - Trên màng tế bào có kênh v/c ion đóng, mở thay đổi hình dạng, có tính chọn lọc ion khác Sự đóng mở kênh phụ thuộc vào điện màng vận hành receptor Một số thuốc ả/h đến v/c ion kênh nên dẫn đến tác dụng định: - Vd: Thuốc chẹn kênh calci (nifedipin, verapamil…) ngăn cản Ca2+ chuyển vào tế bào tim tế bào trơn thành mạch  Giãn tim, giãn mạch  Tác dụng: chống đau thắt ngực, hạ huyết áp Tác dụng receptor - R tế bào có khả lk chọn lọc với thuốc/chất nội sinh để tạo nên đáp ứng sinh học - Tương tác thuốc với receptor theo nguyên tắc ổ khóa – chìa khóa: Khi có phù hợp khơng gian thuốc receptor thuốc gắn vào receptor  Kích thích  Kích thích đáp ứng tế bào theo kiểu dòng thác  Đáp ứng Vd: Ach gắn vào receptor M1 gây co - Đường cong sigmoid mô tả mối tương quan nồng độ - đáp ứng: + Trục hoành thường log [nồng độ] Trục tung tác dụng (% tác dụng tối đa) + Mô tả: Đường chữ S tù: Nếu nồng độ C nhỏ  Khơng có tác dụng td yếu Khi C vượt ngưỡng  Td rõ rệt (td phụ thuộc C, phụ thuộc tuyến tính) Sau C tăng  Td đạt đến td trần (Emax, max effect) Nếu C tiếp tục tăng  Hầu td khơng tăng bão hòa R tăng td phụ + Tiềm lực phản ánh lượng thuốc cần để tạo đáp ứng Hiệu lực phản ánh khả tạo đáp ứng thuốc tương tác với R (là tác dụng tối đa use liều tối đa chất chủ vận) + Emax: Đáp ứng cực đại, đặc trưng cho hiệu lực gắn thuốc với R + EC50: Nồng độ cần thiết để tạo đáp ứng 50% đáp ứng cực đại (Emax), đặc trưng cho tiềm lực gắn thuốc với R EC50 nhỏ  Ái lực gắn R mạnh 5/14 - Vd: Thuốc giảm đau opioid gắn với receptor µ: Hiệu lực giảm đau Meperidin > Pentazocin Liều dùng để giảm đau Morphin < Meperidin *Tương tác thuốc – receptor: - Bước 1: Thuốc (chủ vận/đối vận) gắn với R, phụ thuộc vào lực (thông số đặc trưng EC50) - Bước 2: Hoạt hóa R (thơng số đặc trưng Emax hoạt tính nội α) => Khơng có mối liên hệ trực tiếp bước *Chất chủ vận chất đối kháng a Chất chủ vận (agonist): - Là chất gắn với receptor (có lực với receptor) gây đáp ứng tương tự chất nội sinh (có hoạt tính nội tại) Vd: Carbamylcholin, nicotin chất chủ vận N-receptor vận động xương - Phân loại: + Chủ vận toàn phần: α = EA/Em = (EA: t/d thuốc, Em: t/d tối đa thuốc) + Chủ vận phần: α = EA/Em < Chất chủ vận phần vừa có tính chủ vận, vừa có tính đối kháng - Khi dùng chất chủ vận phần chất chủ vận toàn phần  Chất chủ vận phần trở thành chất đối kháng R đc hoạt hóa chất chủ vận tồn phần - Chất chủ vận ngược: Ưu tiên gắn với R trạng thái nghỉ (chất chủ vận ưu tiên gắn R trạng thái hoạt hóa) Chất chủ vận ngược kéo cân dịch phía trái  Giảm mức độ hoạt hóa R b Chất đối kháng (antagonist) - Là chất có khả gắn với receptor (có lực với receptor) khơng gây đáp ứng sinh học (khơng có hoạt tính nội tại) làm giảm ngăn cản tác dụng chất chủ vận Vd: Propranolol thuốc chẹn β giao cảm, đối kháng với catecholamin thụ thể β adrenergic 6/14 - Phân loại: + Đối kháng R: • • Đối kháng cạnh tranh: Là loại đối kháng gắn vị trí receptor chất chủ vận khơng có hoạt tính nội (khơng gây đáp ứng) => Điều hòa lập thể (2 chất có cấu trúc tương tự nhau) Vd: Atropin Ach gắn vào M Gồm loại: - Cạnh tranh cân (thuận nghịch): Chất đối kháng gắn thuận nghịch với R  Tăng liều chất chủ vận gây lại hoạt tính chất chủ vận => Đường cong đáp ứng dịch chuyển sang phải - Cạnh tranh không cân (không thuận nghịch): Chất đối kháng gắn làm bất hoạt R thời gian dài  Tăng liều chất chủ vận khơng gây lại hoạt tính chất chủ vận => Đường cong đáp ứng không dịch chuyển sang phải hoạt tính nội tối đa giảm Đối kháng không cạnh tranh: Là loại đối kháng gắn vào vị trí khác receptor  Thay đổi cấu trúc R ảh đến tương tác chất chủ vận với R  Giảm tác dụng chất chủ vận => Điều hòa dị lập thể, khơng thuận nghịch  Tăng liều chất chủ vận khơng gây lại hoạt tính chất chủ vận => Đường cong đáp ứng không dịch chuyển sang phải hoạt tính nội tối đa giảm Vd: phenoxybenzamin lk đồng hóa trị với α R, phong tỏa kéo dài (14-48h), cạnh tranh với noradrenalin gây hạ HA + Đối kháng chức (sinh lý): chất chủ vận khác gắn vào loại R khác nhau, gây td đối lập Vd: Histamin gắn R histamin gây co trơn KPQ, adrenalin gắn R β2 gây giãn trơn phế quản + Đối kháng hóa học: Chất đối kháng phản ứng hóa học với chất chủ vận ngăn chất tiến đến gắn vào đích => Ứng dụng: giải độc số trường hợp liều ngộ độc thuốc Vd: dùng chất gây chelat nhiễm độc kim loại nặng (dùng dimercaprol điều trị ngộ độc asen, thủy ngân…) *Các loại receptor chính: - Receptor màng tế bào: + Gắn với enzym: Receptor gắn tyrosin kinase – Receptor insulin + Gắn kênh vận chuyển ion: Receptor N acetylcholin + Gắn protein G: Receptor α, β adrenergic  Truyền tin nội bào qua AMPv IP3 - Receptor nằm nhân tế bào: Receptor thuốc có chất steroid: glucocorticoid, testosteron, estrogen, vit D, vit A… *Điều hòa R – ý nghĩa lâm sàng: - Điều hòa xuống: sử dụng liên tục chất chủ vận + Dung nạp thuốc: R hoạt động dần  Trơ thuốc Vd: Sử dụng salbutamol kích thích β2 trơn phế quản điều trị hen + Sự kháng insulin người tiểu đường - Điều hòa lên: sử dụng liên tục chất đối vận  R tăng nhạy cảm vs chất chủ vận, dừng thuốc đột ngột  Nặng thêm tr/ch bệnh (hiện tượng bật lại) => Trước dừng thuốc phải giảm liều Vd: Điều trị tăng huyết áp thuốc chẹn β giao cảm (propranolol), dừng thuốc đột ngột gây tăng nhịp tim, tăng huyết áp 7/14 III Các yếu tố ảnh hưởng đến tác dụng thuốc: Các yếu tố thuộc thuốc 1.1 Liều lượng - tác dụng - Với tất thuốc, liều chế độ liều yếu tố quan trọng q/định hiệu độc tính thuốc - Đường cong sigmoid mơ tả mối tương quan liều dùng – tác dụng: Vẽ, giải thích ý nghĩa đường cong + Trục hoành: Log[liều], trục tung: tỷ lệ % BN đáp ứng với thuốc mức liều + ED50 (bên dưới), Emax: Tỷ lệ %BN đáp ứng cao mà thuốc đạt - Chỉ số điều trị: I = LD50/ED50 (LD50: Liều gây chết 50% đvtn, ED50: Liều gây đáp ứng 50% đvtn) + I lớn  Thuốc an toàn: Liều độc cách xa liều điều trị + I ≥ 10  Thuốc có phạm vi điều trị rộng; + I < 10  Thuốc có phạm vi điều trị hẹp: Mức liều có td điều trị gần giao thoa với mức liều có TDKMM độc tính => Cần giám sát chặt chẽ BN để điều chỉnh liều phù hợp, đảm bảo hiệu điều trị giảm độc tính thuốc - Cửa sổ đtrị: khoảng đtrị mà n/độ thuốc rơi vào khoảng td điều trị lớn nhất, td phụ nhỏ - Biến thiên td cá thể: + Hậu quả: • • Khi nồng độ thuốc giảm: Giảm t/d đtrị Khi nống độ thuốc tăng: Xuất t/d bất lợi + Nguồn gốc: • • • Biến thiên DĐH (tuổi, cân nặng, c/năng gan, thận) Biến thiên DLH (tương tác thuốc với R khác nhau) Đặc ứng: tình trạng cá thể nhạy cảm bất thường, đặc biệt bất ngờ với loại thuốc với liều lượng thấp so với liều điều trị, gặp số người, khơng liên quan đến tác dụng dược lí quen biết Vd: tình trạng thiếu máu phenyltoin hay suy tủy xương chloramphenicol 1.2 Tính chất lý hóa, dạng bào chế, đường dùng, liên quan cấu trúc – tác dụng - Tính chất lý hóa thuốc: Hệ số phân bố dầu/nước, mức độ ion hóa (pKa, pH)… - Dạng bào chế, đường dùng - Liên quan cấu trúc, tác dụng: + Tác dụng dược lý liên quan đến nhóm hóa học có hoạt tính Thay đổi nhóm  Thay đổi td + Tính chọn lọc: Đồng phân quang học 8/14 1.3 Tương tác thuốc a Tương tác dược động học - Hấp thu: + Thay đổi pH: Ketoconazol – kháng histamin H2 (Tăng pH dd  Làm chậm, giảm hấp thu ketoconazol) + Tạo phức: Tetracyclin – Ca2+, Fe2+…  Phức không hấp thu + Thay đổi nhu động đường tiêu hóa: Metoclopramid (tăng tốc độ tháo rỗng dày), kháng cholinergic (giảm nhu động dày  Tăng hấp thu) - Phân bố: + Cạnh tranh đẩy thuốc khỏi lk protein huyết tương: Phenylbutazon – warfarin + Đẩy thuốc khỏi mô: Quinidin – digoxin (quinidin đẩy digoxin khỏi tế bào tim) + Thay đổi thể tích phân bố: Thuốc lợi tiểu – KS aminosid (thuốc lợi tiểu làm giảm V dịch ngoại bào) - Chuyển hóa + Cảm ứng ức chế enzym: Rifampicin – warfarin; erythromycin – digoxin + Tự cảm ứng: Carbamazepin  Cần chỉnh liều tăng chuyển hóa - Thải trừ + Thay đổi pH nước tiểu: Phenobarbital – kiềm hóa nước tiểu + Cạnh tranh hệ vận chuyển chủ động: quinidin – digoxin; probenecid – KS penicillin + Thay đổi lưu lượng máu thận: Indomethacin – lithium + Chu kì gan ruột: Nhựa gắn acid mật – digoxin; KS phổ rộng (tetracyclin) – thuốc tránh thai b Tương tác dược lực học: - Chất chủ vận  Hiệp đồng: + Hiệp đồng cộng: Rượu + thuốc ức chế TKTƯ + Hiệp đồng tăng cường: Sulfamethoxazol + trimethoprim = Cotrimoxazol + Tăng tiềm lực: Acid clavulanic + amoxicillin = Augmentin - Chất đối vận  Đối kháng: + Cùng receptor: • • Cạnh tranh: Atropin – acetylcholin Không cạnh tranh: Phenoxybenzamin – adrenalin + Sinh lý: Diazepam – physostigmin + Hóa học: Pralidoxim – thuốc trừ sâu phospho hữu cơ; EDTA – kim loại nặng 9/14 *Tương tác thuốc thực hành lâm sàng - Ko phải tương tác tương tác bất lợi: Ritonavir – saquinavir (ức chế CH ritonavir đtrị HIV) - Không phải tương tác có ý nghĩa lâm sàng, trừ: + Thuốc có khoảng điều trị hẹp + Thuốc có tác dụng phụ thuộc lớn vào nồng độ thuốc máu - Lưu ý đối tượng đặc biệt có nguy cao: Người cao tuổi (dùng thuốc nhiều, nhiều loại thuốc) - Nắm vứng chế dược lý (dược động – dược lực) giúp phòng ngừa kiểm sốt tương tác Các yếu tố thuộc người bệnh 2.1 Trẻ em a Thay đổi dược động học: - Hấp thu: + Uống: Giảm hấp thu thuốc acid yếu (aspirin, phenytoin) cần tháng tuổi để khả sản xuất acid dịch vị ~ người lớn, 6-8 tháng để tốc độ tháo rỗng dày ~ người lớn + Qua da: Tăng hấp thu (corticoid) da trẻ mỏng… + Tiêm bắp (IM), tiêm da (SC): Hấp thu khơng dự đốn đc - Phân bố: + V nước trẻ >> người lớn  Tăng Vd thuốc thân nước + Lượng protein trẻ < người lớn  Tránh sử dụng thuốc lk nhiều vs pro huyết tương (vd: cotrimoxazol) sử dụng nhiều  Cạnh tranh lk vs bilirubin  Tăng bilirubin tự  Vàng da nhân não… + Phân bố thuốc qua HRMN tăng HRMN chưa hoàn chỉnh - Chuyển hóa: Số lượng enzym ít, chất lượng enzym - Thải trừ qua thận kém, tốc độ lọc cầu thận GFR thay đổi theo lứa tuổi, thời gian bán thải tăng b Thay đổi dược lực học: Trẻ em nhạy cảm với TDKMM hơn: Cloramphenicol – h/c xanh xám => Áp dụng điều trị: Liều dùng cho trẻ: + Theo tuổi: dùng + Theo cân nặng: mg/kg cân nặng + Theo S bề mặt thể: mg/m2 da 10/14 2.2 Người cao tuổi a Thay đổi DĐH: Đặc điểm Biến đổi so vs ng trẻ Hấp thu - Uống - Chậm hấp thu, thay đổi SKD Ch/hóa Thải trừ - Giảm hthu vit - Giảm hthu - Giảm Vd thuốc tan/nước, tăng Vd thuốc tan/lipid - Tăng lượng thuốc dạng tự - Giảm CH qua gan => Giảm liều - Giảm thải trừ qua thận - Giảm tiết acid dịch vị, giảm tốc độ tháo rỗng dày, giảm nhu động ruột - Giảm vận chuyển tích cực - Tiêm bắp - Giảm khối lượng lưu lượng máu Phân bố - Giảm khối lượng mỡ, tăng khối lượng nước - Giảm Albumin máu - LL máu tới gan giảm, hoạt tính enzym giảm - Giảm c/n thận, giảm LL máu, giảm SL neuphron b Thay đổi DLH: - Kém dung nạp: + Giảm số lượng nhạy cảm nhiều loại R: Insulin + Giảm chất TGHH + Giảm chế điều hòa trì định nội mơ: Hay gặp hạ HA tư đứng - Cơ quan chịu ả/h: Hệ TKTW: thuốc mê, thuốc an thần – gây ngủ; Hệ TKTV: thuốc tim mạch => Áp dụng điều trị: - Lựa chọn thuốc: Bệnh Thuốc nên lựa chọn THA Thiazid liều thấp Giải lo âu, an thần, gây ngủ Giảm đau BZD td ngắn (oxazepam, lorazepam) loại không BZD (buspiron, zolpidem) Paracetamol Thuốc nên thận trọng/ko nên dùng Thuốc td α-adrenergic (prazocin, clonidin, methyldopa) Benzodiazepin td dài (diazepam) NSAIDs - Nguyên tắc sử dụng thuốc cho người cao tuổi: + Bắt đầu liều thấp, tăng liều từ từ, theo dõi chặt chẽ td phụ (do tăng nhạy cảm với td phụ, h/tượng dung nạp  Đáp ứng mức) + Thận trọng theo dõi thay đổi TKTW + Chỉ dùng thuốc không đáp ứng vs biện pháp không dùng thuốc + Chế độ liều dùng đơn giản phải dùng thời gian dài 11/14 2.3 Phụ nữ có thai cho bú: - Thuốc không ả/h nhiều mẹ ả/h lớn đến thai nhi bú - Ảnh hưởng đến thai nhi: Các thuốc dễ qua hàng rào thai + Phân bố thuốc thai nhi: Ái tính đặc biệt vs tế bào phân chia: steroid, hóa trị liệu K, vit B12 + Chuyển hóa: Enzym CH thuốc, c/năng gan, thận chưa hoàn chỉnh + Sự ả/h q trình mang thai: • • • tuần đầu thai kỳ: Thuốc làm chết phôi phôi phát triển bt (quy luật "không tất cả") Tuần 3-9: nhiều quan nhạy cảm vs thuốc nhất, ả/h đến hình thành các quan Sau tuần thứ 9: ả/h đến p/triển quan  Khiếm khuyết sinh lý bất thường hình thái mức độ nhẹ gđ trước - Ảnh hưởng đến bú: Sự thải trừ thuốc qua sữa mẹ chủ yếu theo chế k/tán thụ động v/chuyển tích cực Mức độ thuốc chuyển qua sữa phụ thuộc: + Thuốc: tan/lipid, PTL nhỏ, khơng ion hóa, không lk với pro huyết tương  Dễ tiết qua sữa mẹ + pH sữa ~ 6,8; pH huyết tương ~ 7,4  Thuốc base yếu dễ chuyển vào sữa (erythromycin) + Người mẹ: liều lượng thuốc, số lần dùng thuốc, khoảng cách dùng thuốc, số lần cho bú, bệnh gan thận (giảm CH thuốc tăng T1/2  Thuốc vào sữa nhiều hơn) => T/gian uống thuốc thích hợp nhất: sau cho bú 3-4h trc cho bú lần sau => Nguyên tắc sử dụng thuốc cho phụ nữ có thai cho bú: Cân nhắc lợi ích – nguy 2.4 Trạng thái bệnh lý - Cơ thể ốm nhạy cảm với thuốc thể lành Một số thuốc có td rõ rệt thể ốm Vd: thuốc chữa hen phần lớn có td phế quản bị co thắt - Người viêm gan, xơ gan, viêm thận  Giảm chuyển hóa thuốc, giảm protein huyết tương, tăng t1/2  Tăng SKD, dễ gây ngộ độc 12/14 IV Phản ứng bất lợi thuốc (ADR-Adverse Drug Reaction) Định nghĩa - Phản ứng bất lợi thuốc phản ứng độc hại, không định trước xuất liều thường dùng cho người để phòng bệnh, chẩn đoán, điều trị bệnh làm thay đổi chức sinh lý thể - Đ/n không bao gồm phản ứng liên quan đến lỗi điều trị, dùng liều, lạm dụng thuốc, không tuân thủ điều trị, thất bại điều trị - ADR “phản ứng gây hại đáng kể làm bất lợi xảy sau can thiệp có liên quan đến việc dùng thuốc Một phản ứng có hại sở để dự đoán mức độ nguy hại việc dùng thuốc để phòng, điều trị, điều chỉnh liều ngừng thuốc” => Đẩy mạnh hđ cảnh giác dược Phân loại ADR 2.1 Phân loại theo tần suất gặp - Thường gặp - Ít gặp ADR > 1/100 1/1000 < ADR < 1/100 - Hiếm gặp ADR < 1/1000 2.2 Phân loại theo mức độ nặng nhẹ - Nhẹ: Không cần điều trị, không cần giải độc, không kéo dài thời gian nằm viện - Trung bình: Cần thay đổi điều trị, cần đtrị đặc hiệu kéo dài thời gian nằm viện ngày - Nặng: Đe dọa tính mạng, để lại di chứng lâu dài cần sử dụng biện pháp chăm sóc tích cực - Tử vong: Trực tiếp gián tiếp liên quan đến tử vong BN 2.3 Phân loại theo typ a Type A - Đặc điểm: + Liên quan đến tác dụng dược lý thuốc + Dự đoán được, phụ thuộc liều + Chiếm 2/3 số ADR - Vd: Propranolol – chậm nhịp; kháng cholinergic – khô miệng; pracetamol – hoại tử tế bào gan; chống đông kháng vit K – chảy máu; NSAIDs – loét tiêu hóa - Nguyên nhân gây ADR: Do thuốc thiếu tính chọn lọc 13/14 - Một số yếu tố tạo điều kiện thuận lợi cho ADR + Bào chế: phenytoin – thay đổi SKD thay đổi công thức bào chế + Dược động học: digoxin – giảm thải trừ suy thận + Dược lực học: indomethacin – suy tâm thất trái – giữ muối nước + Di truyền: Nortriptylin – thiếu hụt CYP2D6 + Tương tác thuốc: Lithium - NSAIDs b Type B - Đặc điểm: + Đặc ứng liên quan đến phản ứng miễn dịch + Hiếm gặp, khơng dự đốn - Vd: Chloramphenicol – thiếu máu bất sản tủy; Heparin – xuất huyết giảm tiểu cầu; Carbamazepin - HC tiêu thượng bì nhiễm độc (Lyell); Kháng sinh penicillin – sốc phản vệ c So sánh đặc điểm ADR typ A typ B Type A Dự đoán đc theo t/d dược lý Phụ thuộc liều Tần suất xảy Bệnh mắc kèm Tử vong Xử trí Ví dụ Type B Có Khơng Có Cao Cao Thấp Thường cần hiệu chỉnh liều - Hạ huyết áp mức với nifedipin - Loét dày NSAIDs Không Thấp Thấp Cao Ngừng thuốc - Sốc phản vệ với ceftriaxon - HC Stevens-Johnson với cotrimoxazol 14/14 ... ngừng thuốc” => Đẩy mạnh hđ cảnh giác dược Phân loại ADR 2 .1 Phân loại theo tần suất gặp - Thường gặp - Ít gặp ADR > 1/ 100 1/ 1000 < ADR < 1/ 100 - Hiếm gặp ADR < 1/ 1000 2.2 Phân loại theo mức độ nặng... nhiều, nhiều loại thuốc) - Nắm vứng chế dược lý (dược động – dược lực) giúp phòng ngừa kiểm soát tương tác Các yếu tố thuộc người bệnh 2 .1 Trẻ em a Thay đổi dược động học: - Hấp thu: + Uống: Giảm... tác dụng: + Tác dụng dược lý liên quan đến nhóm hóa học có hoạt tính Thay đổi nhóm  Thay đổi td + Tính chọn lọc: Đồng phân quang học 8 /14 1. 3 Tương tác thuốc a Tương tác dược động học - Hấp thu: