HÓA TRỊ LIỆU khang nam 2018 đh dược Hà Nội

HÓA TRỊ LIỆU DƯỢC LÝ CÁC THUỐC KHÁNG NẤM Nguyễn Hồng Anh Bộ mơn Dược lực, trường Đại học Dược Hà nội Mục tiêu học tập  Phân loại nhóm thuốc kháng nấm theo chế tác dụng  Trình bày chế tác dụng, định, tác dụng không mong muốn tương tác thuốc thuốc kháng nấm chính: amphotericin B dẫn chất azol chống nấm  Phân tích điểm khác biệt hoạt tính, dược động học tương tác thuốc azol chống nấm ứng dụng điều trị Nấm Candida Aspegillus lọt vào top nguyên vi sinh vật thường gặp bệnh viện Phạm Hồng Nhung Báo cáo bệnh viện Bạch mai 2016 CÁC BỆNH NẤM Y HỌC Bệnh nấm da Trichophyton Bệnh nấm da Fusarium khuẩn lạc phân lập thạch Sabouraud - glucose Bệnh nấm nội tạng: Aspergillus phổi NHIỄM NẤM CƠ HỘI Ở BỆNH NHÂN SUY GIẢM MIỄN DỊCH Nấm Candida albicans da bệnh nhân cấy thạch Sabouraud Nấm Cryptococcus neoformans dịch não tủy cấy thạch máu Các thuốc kháng nấm: trình phát triển Mohr J et al Pharmacotherapy 2008; 28: 614-645 PHÂN LOẠI THUỐC KHÁNG NẤM THEO CƠ CHẾ TÁC DỤNG PHÂN LOẠI THUỐC KHÁNG NẤM THEO CƠ CHẾ TÁC DỤNG PHÂN LOẠI THUỐC KHÁNG NẤM THEO ÁP DỤNG ĐIỀU TRỊ  Điều trị nấm da nấm nội tạng  Polyen: Amphotericin B  Azol: Fluconazol/Itraconazol/Ketoconazol/Posaconazol/Voriconazol  Echinocandin: Caspofungin/Micafungin  Flucytosin  Điều trị nấm bề mặt (nấm da, niêm mạc, nấm chỗ)  Polyen: Nystatin  Griseofulvin  Terbinafin  Azol: Miconazol/Clotrimazol/Ketoconazol/Tioconazol PHÂN LOẠI THUỐC KHÁNG NẤM THEO HOẠT PHỔ KHÁNG NẤM Nấm Bệnh Polyen Echin Azol Flucyt Griseo Terbi Crytococcus neoformans Viêm màng não +++ - + + - - Candida albicans Tưa lưỡi, nấm xâm lấn ++ + ++ - - - Trichophyton spp; Epidermophyton floccosum; Microsporum spp Nấm da, móng, lang ben, hắc lào, chốc đầu - - +++ - +++ +++ Aspergillus fumigatus Nấm phổi ++ + + - - - Histoplasma capsulatum Nấm Histoplasma ++ - ++ - - - Coccidioides immitis Nấm Coccidiodes ++ - ++ - - - Blastomyces dermatides Nhiễm nấm Blastomyces ++ - + - - - Echin.: echinocandins, Flucyt.: flucytosin, Griseo.: griseofulvin, Terbi: terbinafin THUỐC KHÁNG NẤM DẪN CHẤT POLYEN Dược chất vừa thân lipid vừa thân nước kích thước phân tử lớn  hấp thu POLYEN: ĐÍCH TÁC DỤNG - STEROL MÀNG TẾ BÀO POLYEN: ĐÍCH TÁC DỤNG - STEROL MÀNG TẾ BÀO  Tương tác amphotericin B ergosterol  thay đổi cấu trúc màng sinh chất  thoát ion  ly giải tế nấm  Diệt nấm/kìm nấm phụ thuộc số lượng nấm nồng độ thuốc  Kháng thuốc: giảm số lượng thay đổi cấu trúc ergosterol màng POLYEN: ĐẶC TÍNH DƯỢC LÝ + Diệt nấm Phổ kháng nấm rộng, đề kháng Hấp thu kém, không hấp thu (nystatin) Không vào dịch não tủy Đối kháng tác dụng với azol Tính chọn lọc  độc tính  Tức thì: sốt, rét run, buồn nôn, nôn, tụt huyết áp, loạn nhịp  Ngắn hạn: gây độc với thận  Dài hạn: thiếu máu Nystatin Dùng Nấm Candida miệng, lưỡi, ruột Nấm móng Viêm âm đạo nấm Amphotericin B Truyền tĩnh mạch Nhiễm nấm nội tạng, nhiễm nấm đe dọa tính mạng, nhiễm nấm BN suy giảm miễn dịch (first-line) DẠNG LIPOSOM CỦA AMPHOTERICIN B Liposom AMB: thân nước, dễ hấp thu, giảm độc tính  AmBisome: túi liposom lớp có AMB gắn xen kẽ màng  Amphotec: AMB deoxycholat ổn định cholesteryl sulfat tạo phức hợp keo dạng đĩa  Ablecet: AMB gắn với lớp lipid hình dải Chế phẩm Liều (mg/kg) Cmax (g/ml) AUC 0-24h (g.h/ml) V (L/kg) Cl (ml/h/kg) AmBisome (L-AMB) 83 555 0.11 11 Amphotec (ABCD) 3.1 43 4.3 117 Ablecet (ABLC) 1.7 14 131 426 0.6 1.1 17.1 38 Fungizone (AMB qui ước) Dược động học dạng bào chế amphotericin B (AMB) Boswell et al J Clin Pharmacol 1998; 38: 583-592 DẠNG LIPOSOM CỦA AMPHOTERICIN B  AMB dạng liposom: giảm độc tính thận, giảm hạ kali máu  Khuyến cáo sử dụng cho trường hợp nhiễm nấm sâu, nấm nội tạng BN không đáp ứng với AMB dạng bào chế qui ước có suy thận tiến triển thời gian điều trị (Ablecet) chí có chống định với AMB dạng bào chế qui ước có tổn thương thận (AmBisome) AZOL KHÁNG NẤM: DẪN CHẤT IMIDAZOL VÀ TRIAZOL AZOL KHÁNG NẤM: CƠ CHẾ TÁC DỤNG  Hoạt phổ kháng nấm rộng: nấm men, nấm hội, nấm lưỡng hình gây bệnh phủ tạng, nấm kháng amphotericin B vi nấm da  Ức chế 14-demethylase (ERG11CYP450), ngăn cản tổng hợp ergosterol + lipid màng  kìm nấm  Kháng thuốc: thay đổi cấu trúc enzym, đường tổng hợp sterol, tạo bơm tống thuốc  Enzym người chịu tác dụng: triazol đặc hiệu imidazol  Tác dụng KMM: ức chế tổng hợp steroid thượng thận: vú to, giảm khoái cảm, rối loạn kinh nguyệt  Tương tác thuốc ức chế CYP450 NGỪNG SỬ DỤNG KETOCONAZOL ĐƯỜNG UỐNG DO ĐỘC TÍNH TRÊN GAN DƯỢC LÝ SO SÁNH CÁC AZOL KHÁNG NẤM Ketoconazol (Nizoral) Fluconazol (Diflucan) Itraconazol (Sporanox) Voriconazol (Vfend) Posoconazol (Noxafil) Hẹp Rộng Rộng Rất rộng Rất rộng Uống Uống/IV Uống/IV Uống/IV Uống Ít Nhiều Ít Nhiều Ít Thay đổi 95% Thay đổi 96% Thay đổi Khơng Có Khơng Có Có Thải trừ Gan Thận Gan Gan Gan t1/2 (h) 7-10 22-31 24-42 25 Tương tác thuốc +++ + ++ ++ ++ Ức chế tổng hợp sterol động vật có vú Phụ thuộc liều Không Không Không Không Phổ kháng nấm Đường dùng Tan nước SKD uống Vào dịch não tủy Tương tác azol thuốc ức chế tiết acid Ảnh hưởng sucrafat ranitidin lên sinh khả dụng ketoconazol Nguồn: Piscitelli S et al Antimicrob Agents Chemother 1991; 35: 1765 - 1771 AZOL KHÁNG NẤM: TƯƠNG TÁC THUỐC Tăng hấp thu hòa tan môi trường acid Ketoconazol Voriconazol Hấp thu tốt kể pH trung tính  Tương tác với antacid, thuốc kháng H2, ức chế bơm proton: giảm hấp thu ketoconazol, itraconazol, posaconazol  Hấp thu fluconazol, voriconazol không bị ảnh hưởng pH dịch vị AZOL KHÁNG NẤM: TƯƠNG TÁC THUỐC AZOL KHÁNG NẤM: TƯƠNG TÁC QUA CYP450 Khác biệt thuốc nhóm Ức chế loại CYP450 thuốc nhóm azol AZOL KHÁNG NẤM: TƯƠNG TÁC THUỐC FLU: fluconazol; ITC: itraconazol; VOR: voriconazol; POS: posoconazol Chen S, Sorell TC Med J Austr 2007; 187: 404-409 ... ĐIỀU TRỊ  Điều trị nấm da nấm nội tạng  Polyen: Amphotericin B  Azol: Fluconazol/Itraconazol/Ketoconazol/Posaconazol/Voriconazol  Echinocandin: Caspofungin/Micafungin  Flucytosin  Điều trị. .. amphotericin B dẫn chất azol chống nấm  Phân tích điểm khác biệt hoạt tính, dược động học tương tác thuốc azol chống nấm ứng dụng điều trị Nấm Candida Aspegillus lọt vào top nguyên vi sinh vật thường... Khuyến cáo sử dụng cho trường hợp nhiễm nấm sâu, nấm nội tạng BN không đáp ứng với AMB dạng bào chế qui ước có suy thận tiến triển thời gian điều trị (Ablecet) chí có chống định với AMB dạng bào