thực hành tốt sản xuất thuốc

 1976: một bộ GMP mới ra đời, với trọng tâm nhắm vào thẩm địnhvà đảm bảo chất lượng hơn là kiểm tra chất lượng  1978: GMP ấn bản lần thứ hai  1979: GMP trở thành luật và yêu cầu các n

THỰC HÀNH TỐT SẢN XUẤT THUỐC

(GMP)

xu thếhội nhập

VN gia nhậpkhối ASEAN, WTO, TPPYÊU

CẦU

 1976: một bộ GMP mới ra đời, với trọng tâm nhắm vào thẩm định

và đảm bảo chất lượng hơn là kiểm tra chất lượng

 1978: GMP ấn bản lần thứ hai

 1979: GMP trở thành luật và yêu cầu các nhà sản xuất phải có các quy định về thao tác chuẩn được phê duyệt và các hệ thống được thẩm định

 1984: qua sự kiện Tylenol người ta phải xem xét lại trong quy chế các vấn đề liên quan đến đóng gói

■ Năm 1967: ban hành bản dự thảo “Draft requirements

for good manufacturing practice in the manufacture and quality of drugs and pharmaceutical specialities”.

■ Năm 1968: ban hành GMP như là một phụ lục trong báo

cáo lần thứ 22 của WHO và sau đó được đưa vào bản phụ lục của The International Pharmacopoeia 1971.

■ Năm 1969: ban hành văn bản GMP như là một phần trong

Certification Scheme on the Quality of Pharmaceutical

Products Năm 1975: chỉnh sửa ban hành lại.

■ Năm 1992: xuất bản GMP đã được chỉnh sửa và bổ

sung Xuất bản “Validation of analytical procedures

used in the examination of pharmaceutical materials”.

 Năm 2012, Thư ký đã thông báo rằng bản hướng dẫn thực hành tốt sản xuất thuốc: các nguyên tắc cơ bản đã ban hành Đảm bảo chất lượng dược phẩm

Áp Dụng GMP tại Việt Nam

 1984 và tổ chức các cuộc hội thảo, tập huấn GMP vào những năm tiếp sau 1987,… 1997 tại Hà Nội, TP Hồ Chí Minh, Cần Thơ, v.v…

 1996 bắt đầu áp dụng GMP ASEAN

 2005 bắt đầu áp dụng GMP-WHO

 *2015, khuyến khích xây dựng các nhà máy đạt tiêu chuẩn GMP- PIC/s

Thực trạng nền công nghiệp Dược VN

 Phân loại theo hệ thống của WHO: 4 cấp

 Cấp độ 1: hoàn toàn nhập khẩu

 Cấp độ 2: sản xuất được một số thuốc generic, đa số phải nhập khẩu

 Cấp độ 3: có công nghiệp dược nội địa, xuất khẩu được một số dược phẩm

 Cấp độ 4: sản xuất được nguyên liệu và phát minh thuốc mới

1 MỞ ĐẦU

1.3 Mục tiêu và vai trò của GMP

■ đảm bảo một cách chắc chắn rằng dược phẩm được sản xuất ra một cách ổn định, luôn luôn đạt chất lượng như đã định sẵn

■ là một bộ phận của công tác đánh giá chất lượng nhằm

đảm bảo các sản phẩm được sản xuất và kiểm soát đồng nhất để tiêu chuẩn chất lượng phù hợp với mục đích sử

dụng và theo yêu cầu của giấy phép lưu hành

■ GMP là toàn bộ những khuyến nghị cần thực hiện để cho phép đảm bảo chất lượng của một thuốc xác định trong

điều kiện tốt nhất Những khuyến nghị này mô tả những

mục tiêu khác nhau cần đạt tới liên quan đến các nội dung như tổ chức, con người, cơ sở trang thiết bị, cũng như các cách kiểm tra cần thiết, kiểm tra từ khâu nguyên liệu đầu vào đến quá trình sản xuất, thành phẩm, v.v Và cũng chỉ

ra những phương tiện cần thiết để đảm bảo chất lượng

thuốc đưa ra thị trường

QC GMP QA

1.4 Vị trí của GMP trong hệ thống đảm bảo chất lượng thuốc

THIẾT KẾ SẢN PHẨM (R&D)

NÂNG CẤP CỠ LÔ HOÀN CHỈNH CÔNG THỨC VÀ QUY TRÌNH

THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT

SẢN XUẤT THƯỜNG QUY

KIỂM TRA CHẤT LƯỢNG SP

LƯU KHO + PHÂN PHỐI

SỬ DỤNG ĐIỀU TRỊ

GMP QA

GMP WHO

17 Vấn đề trong quản lý chất lượng

• Đảm bảo chất lượng (quality assurance)

• Thực hành tốt sản xuất thuốc (GMP)

• Vệ sinh và điều kiện vệ sinh (sainitation and hygiene)

• Đánh giá và thẩm định (qualification and validation)

• Khiếu nại (complaint)

• Thu hồi sản phẩm (product recalls)

• Sản xuất và kiểm nghiệm theo hợp đồng (contract production & analysis)

• Tự thanh tra và thanh tra chất lượng (self inspection and quality audits)

• Nhân sự (personel)

• Đào tạo (training)

• Vệ sinh cá nhân (personal hygiene)

• Nhà xưởng (premises)

• Thiết bị (equipment)

• Nguyên vật liệu (materials)

• Hồ sơ tài liệu (documentation)

• Thực hành tốt trong sản xuất thuốc (good practices in production)

• Thực hành tốt kiểm nghiệm (good practices in quality control)

NGUYÊN LIỆU SẢN PHẨM

NGUYÊN LIỆU SẢN PHẨM

NHÀ XƯỞNG THIẾT BỊ

NHÂN SỰ QUY TRÌNH

NGUYÊN LIỆU SẢN PHẨM

NHÀ XƯỞNG THIẾT BỊ

NHÂN SỰ QUY TRÌNH

5 YẾU TỐ CƠ BẢN

NHÂN SỰ

The quality of a product ultimately depends on the quality of those producing it

Sir Dereck Dunlop (1971)

Nguyên tắc

 Con người là nhân tố chính trong việc thiết lập

và duy trì hệ thống đảm bảo chất lượng, sảnxuất và kiểm tra chất lượng

 Cần có đủ nhân viên có chất lượng để thực

hiện các công việc liên quan đến SX thuốc

 Trách nhiệm của mỗi cá nhân phải được xác

định rõ và được hiểu rõ bởi các cá nhân khác

có liên quan

 Có bản mô tả công việc cụ thể

 Tất cả mọi người đều phải hiểu rõ về các quy

tắc GMP có ảnh hưởng đến họ

Yêu cầu nhân sự

Có ý thức về GMP

Được đào tạo về chuyên môn GMP:

đào tạo ban đầu

đào tạo liên tục

bao gồm các tiêu chuẩn vệ sinh

Có tinh thần tận tuỵ để

ủng hộ tổ chức

duy trì được tiêu chuẩn chất lượng cao

Trưởng phòng NCPT

Trưởng xưởng sản xuất

Trưởng

cơ điện

Trưởng kho NL bao bì

Trưởng kho thành phẩm

TP kế hoạch

TP kinh doanh tiếp thị

Bản mô tả công việc

 Công việc cụ thể

 Trách nhiệm cụ thể

 Quyền hạn cụ thể

NHÂN SỰ CHỦ CHỐT

 Trách nhiệm- quyền hạn

 Gồm:

Trưởng bộ phận sản xuất

■ Đảm bảo sản phẩm được sản xuất và bảo quản phùhợp với những tài liệu tương ứng để đạt được chấtlượng cần thiết

■ Phê duyệt tài liệu sản xuất, kể cả tài liệu kiểm trakiểm soát quá trình sản xuất và đảm bảo chúngđược thực thi nghiêm ngặt

■ Đảm bảo rằng hồ sơ sản xuất được đánh giá và kýbởi người được chỉ định

■ Kiểm tra sự bảo dưỡng nhà xưởng, thiết bị

■ Đảm bảo sự huấn luyện ban đầu, và thường xuyêncho những người tham gia vào sản xuất đã đượcthực hiện và phù hợp với yêu cầu

Trưởng bộ phận KTCL

■ Phê duyệt chấp nhận hay loại bỏ nguyên liệu, bao bì, sản phẩm trung gian, bán thành phẩm và thành phẩm theo các tiêu chuẩn đã xác định

■ Đánh giá hồ sơ lô

■ Đảm bảo rằng tất cả các thử nghiệm cần thiết đã được thực hiện

■ Phê duyệt hướng dẫn lấy mẫu, tiêu chuẩn chất lượng, phương pháp thử và quy trình liên quan đến kiểm tra chất lượng

■ Phê duyệt và kiểm tra các phân tích theo hợp đồng

■ Kiểm tra sự bảo dưỡng nhà xưởng, thiết bị

■ Đảm bảo rằng các quy trình đã được thẩm định, các thiết bị phân tích đã được hiệu chuẩn

■ Đảm bảo sự huấn luyện ban đầu và thường xuyên cho những người tham gia vào công tác kiểm nghiệm

Trách nhiệm chung – công việc chung

1 Phê duyệt quy trình thao tác bằng văn bản

2 Theo dõi và kiểm soát môi trường sản xuất

3 Đảm bảo vấn đề vệ sinh trong nhà máy

4 Thẩm định quy trình và hiệu chuẩn thiết bị phân tích

5 Đào tạo, theo dõi việc áp dụng các nguyên tắc đảm bảo chất lượng

6 Phê duyệt và theo dõi nhà cung cấp nguyên vật liệu

7 Phê duyệt và theo dõi nhà sản xuất theo hợp đồng

8 Quy định và theo dõi điều kiện bảo quản nguyên liệu và sản phẩm

9 Thực hiện và đánh giá các kiểm soát trong quá trình

10 Lưu trữ hồ sơ

11 Theo dõi việc tuân thủ quy định về GMP

12 Kiểm tra, điều tra và lấy mẫu, nhằm theo dõi các yếu tố có thể có ảnh

hưởng tới chất lượng sản phẩm

Người được uỷ quyền

■ Vai trò: với công ty và với cơ quan có thẩmquyền

■ Nhiệm vụ chính

- thực hiện (và tham gia) hệ thống chất lượng

- Giám sát bộ phận kiểm tra chất lượng

- Đánh giá nhà cung cấp

- Tham gia thanh tra, tự thanh tra

- KÝ XUẤT LÔ

Yêu cầu xuất lô

■ Các yêu cầu của GMP được tuân thủ

■ Kết quả QC đạt yêu cầu

■ Quá trình sản xuất được tuân thủ, các sai lệchnếu có được đánh giá thận trọng

■ Hồ sơ sản xuất và hồ sơ KTCL đầy đủ

NHÂN SỰ CHỦ CHỐT

PHẢI CÓ BẰNG CẤP CHUYÊN MÔN VỀ

 Hoá học, công nghệ hoá, hoặc sinh hoá

 Vi sinh

 Dược

 Dược lý, sinh lý hoặc độc chất

 Hoặc các ngành khác liên quan đến công việcđược giao

NHÂN SỰ CHỦ CHỐT

nên có kinh nghiệm!!!

Kinh nghiệm thực tiễn

ĐÀO TẠO

Các lĩnh vực đào tạo

■ Kiến thức và hiểu biết tổng quát

■ Kỹ năng

■ Thái độ

Ai cần được đào tạo

■ Nhân viên mới

■ Nhân viên cũ, trách nhiệm mới

■ Nhân viên cũ, trách nhiệm cũ

■ Ban giám đốc

VỆ SINH CÁ NHÂN

Tại sao phải mặc trang phục

bảo hộ lao động???

Con người mang mầm nhiễm

■ Mũi, họng, da đều mang vi khuẩn

■ 100 triệu VK/ml nước bọt, 10 triệu VK/ml nướcmũi

■ Sự bong tróc biểu bì 5-15g/12 giờ

■ Tổng số vk trên da người – người, và ở cácvùng khác nhau của cơ thể

■ Nhiều nhất: cổ, nách, tay, chân

■ Bệnh nhiễm trên da, hô hấp, tiêu hoá mang nhiều vi khuẩn hơn

■ An toàn cho người dùng thuốc

■ Độ ổn định của sản phẩm

■ Ảnh hưởng đến bao bì: CO2

■ SKD giảm: giảm hoạt tính

■ Nhân viên có sức khoẻ tốt

■ HIV???

■ Ý thức: biết giữ gìn vệ sinh

■ Tự giác: thông báo về bệnh tật: nhiễm trùng, bệnh ngoài da => không tham gia vào một số giai đoạn sản xuất

■ Nón: trùm kín tóc và phải thay đổi trong những

khoảng thời gian nhất định

THỰC HÀNH VỆ SINH CÁ NHÂN

■ Trang phục: vải không thôi sợi, dệt đủ dày, nêndùng áo liền quần Trang phục chỉ nên dùng 1 lần

■ Có giày chuyên dụng hoặc bao giày

CẦN CÓ SOP HƯỚNG DẪN THAY TRANG PHỤC

NHÀ XƯỞNG

Vị trí

■ Địa lý, khí hậu, tiếng ồn, các yếu tố về kinh tế

■ Hạn chế nguy cơ ô nhiễm cho sản phẩm vànguyên liệu

Ô nhiễm

■ Nhà máy gần nơi sản xuất men???

■ Bầu không khí nhiễm nấm men

THIẾT KẾ

 Giảm thiểu được nguy cơ nhầm lẫn

 Vệ sinh dễ dàng

 Bảo trì thuận tiện

 Chống được nhiễm chéo và tích tụ bụi bẩn

 Tránh được tất cả các tác động có hại đến chấtlượng sản phẩm

Nguyên tắc thiết kế

LƯU Ý

■ Luồng di chuyển của nguyên liệu

■ Luồng di chuyển của nhân viên

■ Luồng di chuyển (thứ tự vận hành) của quy trình

Phải hợp lý

Xây dựng

■ Vật liệu xây dựng phù hợp

■ Hệ thống điện

■ Ánh sáng (đặc biệt cho khu vực kiểm tra cảm quan)

■ Kiểm soát được nhiệt độ và độ ẩm

■ Có biện pháp thông gió hữu hiệu

■ Nhiệt độ và độ ẩm phù hợp với tính chất của sản phẩm đang được sản xuất và lưu trữ

■ Nhiệt độ và độ ẩm phải được kiểm soát

và theo dõi, ghi nhận

■ Không có khu vực tích bụi

■ Bảo vệ được nguyên liệu,

sản phẩm và công nhân

Bảo trì

■ Cần thường xuyên được bảo trì

■ Việc sửa chữa và bảo trì phải không được ảnh hưởng đến chất lượng sản phẩm

Khu vực phụ

■ Khu nghỉ ngơi, giải trí phải tách biệt khỏi khu vựcsản xuất và kiểm nghiệm

■ Khu vực thay trang phục, rửa tay và vệ sinh phải

dễ dàng tiếp cận và phải đủ số lượng

■ Khu vực bảo trì nên tách rời khu vực sản xuất,nếu không thể thì các công cụ nên được để ởkhu vực riêng

■ Nhà nuôi súc vật: riêng biệt, hệ thống khí riêng,đường vào riêng

Kho

■ Khu tiếp nhận nguyên liệu và xuất thành phẩm phải riêng biệt

■ Mái che để bảo vệ

■ Có khu vực vệ sinh các thùng nguyên liệu khi nhập

Vệ sinh bao bì trước khi nhập kho

■ Lau sạch

■ Hút bụi

■ Màn chắn gió, quạt chắn gió

■ Nhiệt độ và độ ẩm phù hợp: cung cấp, kiểm soát, theo dõi và ghi nhận

■ Điều kiện bảo quản tốt: sạch, khô, ánh sáng phù hợp

Khu vực sản xuất

Chống nhiễm chéo

■ Có khu vực dành riêng cho các sản phẩm có khảnăng gây kích ứng cao hoặc các chế phẩm sinh học(các pennicilins) hoặc các chế phẩm sinh học (các vikhuẩn sống)

■ Có khu sx biệt lập cho một vài kháng sinh, cáchocmon, các chất gây độc tế bào

■ Không được sản xuất các sản phẩm không phải làdược phẩm trong cùng khu vực

■ Các thiết bị được đặt tại các vị trí hợp lý

 Chống nhiễm, nhầm lẫn và bỏ qua giai đoạn của quá trình sản xuất

■ có khu vực được thiết kế đặc biệt cho giai đoạn đónggói

■ Mặt bằng phải tránh được nhầm lẫn và nhiễm chéo

Khu vực sản xuất

 Nơi chứa và thao tác có sử dụng các nguyên liệu ban đầu, nguyên liệu bao bì, sản phẩm trung gian, bán thànhphẩm

 tường, sàn, trần phải nhẵn, không có vết nứt hoặc vết nối

 Không được thôi các tiểu phần

 Thuận tiện cho vệ sinh

 Khử trùng nếu cần thiết

Khu vực sản xuất

Chống nhiễm chéo

■ Có khu vực dành riêng cho các sản phẩm có khảnăng gây kích ứng cao hoặc các chế phẩm sinh học(các pennicilins) hoặc các chế phẩm sinh học (các vikhuẩn sống)

■ Có khu sx biệt lập cho một vài kháng sinh, cáchocmon, các chất gây độc tế bào

■ Không được sản xuất các sản phẩm không phải làdược phẩm trong cùng khu vực

Khu vực sản xuất

■ Đường ống, đèn, hệ thống thông gió: dễ tiếp cận

và vệ sinh

■ Bảo trì từ bên ngoài

■ Miệng ống thoát phải đủ lớn và có biện pháp

chống trào ngược

■ Không được có các đường ống hở

Khu vực sản xuất

■ Thông gió, kiểm soát khí

■ Lọc khí phù hợp với cấp vệ sinh ngăn ngừa nhiễm vànhiễm chéo, nhiễm từ (ra) môi trường ngoài

■ Kiểm soát nhiệt độ và độ ẩm tương đối

■ Kiểm soát trong thời gian sản xuất và thời gian khôngsản xuất

NHÀ XƯỞNG

■ Không được mở cửa sổ ra bên ngoài

Khu vực kiểm nghiệm

■ Phòng QC tách khỏi khu vực sản xuất

■ Có khu vực riêng cho các thử nghiệm sinh học,

vi sinh, phóng xạ

■ Đủ diện tích để tránh nhầm lẫn và nhiễm chéo

Khu vực kiểm nghiệm

■ Nguyên liệu xây dựng phù hợp

■ Chống khói, thông gió

■ Có hệ thống cấp khí riêng

■ Có phòng riêng cho các thiết bị đặc biệt (chốngrung, chống ẩm…)

HVAC (Heating, Ventilation and Air- conditioning)

■ Nguyên tắc: nhiệt độ, độ ẩm và không khí không

được gây ảnh hưởng xấu đến chất lượng sảnphẩm trong sản xuất và bảo quản, hoặc gây ảnhhưởng xấu đến sự vận hành của các thiết bị

■ Chức năng: ngăn chặn sự nhiễm và nhiễm chéo

■ Vai trò: giúp sản xuất thuốc đạt chất lượng và tạo

điều kiện dễ chịu cho người tham gia sản xuất

■ Hệ thống HVAC phải được thiết kế ngay

từ khi xây dựng nhà máy

■ Thiết kế HVAC liên quan đến vị trí AL, AS, hành lang và các phòng

MÔI TRƯỜNG SẢN XUẤT THEO GMP

■ Loại nguyên nhân ô nhiễm từ bên ngoài vào nhà máy: lọc khí

■ Loại nguyên nhân ô nhiễm trong các khu vực sản xuất, cân … => trao đổi khí

Air lock và Air shower

THIẾT BỊ

Nguyên tắc

 Sự bố trí và thiết kế phải:

 Giảm thiểu được nguy cơ sai sót

 Thuận tiện cho vệ sinh và bảo trì

 Tránh được

 Nhiễm chéo, sinh bụi, tích bụi

 Mọi tác động xấu đến chất lượng sản phẩm

 Sự lắp đặt phải

 Giảm thiểu được nguy cơ sai sót

 Giảm được nguy cơ nhiễm

ĐƯỜNG ỐNG

■ Các đường ống cố định: có nhãn rõ ràng, cái

gì chảy bên trong? Theo hướng nào?

 các đường ống dẫn khí và chất lỏng có thể gây nguy hiểm phải dùng các ống nối không thay thế được (cố định)

Cân và các thiết bị đo lường

Mã số:………

Người hiệu chuẩn ký tên:……

THIẾT BỊ DÙNG TRONG SX

 Thiết kế phù hợp

 Cho phép vệ sinh dễ dàng và toàn diện

 Có quy trình vệ sinh cho từng loại thiết bị, có hồ

sơ theo dõi (sử dụng, bảo trì, hiệu chỉnh)

■ Phải có sẵn bản vẽ của các thiết bị và hệ thốngphụ trợ

Rửa và sấy thiết bị

■ Công cụ dùng để rửa và sấy khô thiết bị không

được là nguồn gây nhiễm cho thiết bị

■ Thiết bị phải được thiết kế sao cho dễ dàng vệ sinh

■ Vệ sinh theo thời gian nhất định, giữa các lô và giữacác sản phẩm khác nhau

■ Các phương pháp rửa và vệ sinh

 Thủ công

 Tự động (clean in place, steam in place)

HỒ SƠ – TÀI LIỆU

Ý nghĩa

Xác lập tiêu chí cần đạt, hướng dẫn thực hành, kết quả đã đạt được của quá trình đảm bảo chất lượng

3 mục tiêu:

■ Viết ra những gì phải làm

■ Làm theo những gì đã viết

■ Ghi hồ sơ

- Cái gì đã làm, làm thế nào

- Đang làm cái gì, làm thế nào

=> kế hoạch cho tương lai

Thực hiện tốt hồ sơ tài liệu là một phần chủ yếucủa hệ thống đảm bảo chất lượng Các tài liệu dướibảng văn bản tránh được những sai sót khi hướngdẫn bằng lời nói và cho phép truy tìm lại nguồn gốccủa từng lô thuốc Các tiêu chuẩn, công thức sảnxuất, các quy trình, các thao tác và hô sơ lưu phải

không được có sai sót và phải sẵn sàng ở dạng văn bản Tính rõ ràng của các văn bản có tầm

quan trọng

EC GMP Guide

 Xác lập tiêu chuẩn nguyên liệu, bán thành phẩm và thành phẩm

 Quy định các quy trình sản xuất, thử nghiệm

 Hướng dẫn thực hiện (các SOP)

 Cung cấp thông tin để xét duyệt xuất lô

 Tra cứu khi cần thiết

YÊU CẦU CHUNG

■ Được thiết kế, soạn thảo, rà soát, phân phốithận trọng

■ Được phê duyệt, ký tên và ghi ngày

■ Phù hợp với hồ sơ đăng ký thuốc

■ Rõ ràng: tiêu đề, tính chất, mục tiêu + bản sao

dễ đọc

■ Xem xét và cập nhật (thay thế) thường xuyên