NGUYÊN TẮC, TIÊU CHUẨN THỰC HÀNH TỐT SẢN XUẤT THUỐC CỦA TỔ CHỨC Y TẾ THẾ GIỚI

Phụ lục I NGUYÊN TẮC, TIÊU CHUẨN THỰC HÀNH TỐT SẢN XUẤT THUỐC CỦA TỔ CHỨC Y TẾ THẾ GIỚI (Ban hành kèm theo Thông tư số 35/2018/TT-BYT ngày 22 tháng11 năm 2018 Bộ trưởng Bộ Y tế) PHẦN I THỰC HÀNH TỐT SẢN XUẤT THUỐC - NGUYÊN TẮC CHUNG Những lưu ý chung Giải thích thuật ngữ Quản lý chất lượng công nghiệp: Lý luận yếu tố Hệ thống chất lượng dược phẩm Thực hành tốt sản xuất dược phẩm 13 Vệ sinh điều kiện vệ sinh 15 Đánh giá thẩm định 15 Khiếu nại 16 Thu hồi sản phẩm 17 Sản xuất, kiểm nghiệm hoạt động khác theo hợp đồng 18 Tự tra, tra chất lượng, tra chấp nhận nhà cung cấp 20 Nhân 22 10 Đào tạo 26 11 Vệ sinh cá nhân 27 12 Nhà xưởng 28 13 Máy móc thiết bị 32 14 Nguyên vật liệu 33 15 Hồ sơ tài liệu 38 16 Thực hành tốt sản xuất 47 17 Thực hành tốt kiểm tra chất lượng 51 PHẦN II THỰC HÀNH TỐT SẢN XUẤT NGUYÊN LIỆU LÀM THUỐC 57 Giới thiệu 57 Quản lý chất lượng 60 Nhân viên 63 Nhà xưởng phương tiện 64 Thiết bị chế biến 67 Tài liệu hồ sơ 70 Quản lý nguyên vật liệu 75 Sản xuất kiểm sốt q trình 77 Đóng gói dán nhãn API sản phẩm trung gian 80 10 Bảo quản phân phối 82 11 Kiểm tra phòng thí nghiệm (Kiểm tra chất lượng) 83 12 13 14 15 16 17 18 19 20 Thẩm định 86 Kiểm soát thay đổi 91 Loại bỏ sử dụng lại nguyên liệu 92 Khiếu nại thu hồi 93 Nhà sản xuất hợp đồng (bao gồm phòng thí nghiệm) 94 Các đại lý, mơi giới, bn bán, phân phối, đóng gói lại dán nhãn lại 95 Hướng dẫn cụ thể sản xuất API cách nuôi cấy tế bào/lên men 97 API sử dụng thử lâm sàng 100 Giải thích thuật ngữ 103 PHẦN III THỰC HÀNH TỐT SẢN XUẤT THUỐC SINH HỌC 109 Giới thiệu 109 Phạm vi áp dụng 110 Thuật ngữ 114 Các nguyên tắc lưu ý chung 118 Hệ thống chất lượng dược phẩm quản lý nguy chất lượng 120 Nhân 121 Nguyên liệu đầu 122 Lô chủng ngân hàng tế bào 124 Nhà xưởng thiết bị 126 10 Biện pháp ngăn chặn 128 11 Phòng 130 12 Sản xuất 130 13 Sản xuất theo chiến dịch 133 14 Dán nhãn 134 15 Thẩm định 134 16 Kiểm soát chất lượng 136 17 Hồ sơ (hồ sơ lô) 137 18 Sử dụng động vật 138 PHẦN I THỰC HÀNH TỐT SẢN XUẤT THUỐC - NGUYÊN TẮC CHUNG Những lưu ý chung Các dược phẩm cấp giấy phép lưu hành phải sản xuất nhà sản xuất cấp giấy phép (cơ sở sở hữu giấy phép sản xuất), nhà sản xuất quan có thẩm quyền quốc gia định kỳ tra Tài liệu GMP tiêu chuẩn để đánh giá tình trạng thực GMP - thành phần Hệ thống Chứng nhận WHO dược phẩm lưu hành thị trường quốc tế, thông qua việc đánh giá hồ sơ xin cấp phép sản xuất để thực việc tra sở sản xuất Tài liệu sử dụng để làm tài liệu đào tạo cho cán tra dược quan quản lý dược, cho cán sản xuất, kiểm tra chất lượng đảm bảo chất lượng sở sản xuất dược phẩm Tài liệu áp dụng cho tất hoạt động sản xuất thuốc thành phẩm, kể việc sản xuất quy mô lớn bệnh viện, sản xuất để sử dụng nghiên cứu thử lâm sàng Nguyên tắc thực hành tốt nêu hướng dẫn chung vận dụng để đáp ứng yêu cầu cụ thể Tuy nhiên, áp dụng biện pháp thay khác để đảm bảo chất lượng, phải đánh giá tính tương đương chúng Về tổng thể, tài liệu khơng bao hàm khía cạnh an tồn nhân viên tham gia sản xuất hay việc bảo vệ mơi trường; u cầu luật pháp quốc gia quy định Khái niệm phân tích mức độ rủi ro liên quan đến nguy sản xuất an toàn cho nhân viên quy định Phụ lục tài liệu WHO TRS 961 Nhà sản xuất phải đảm bảo an tồn người lao động có biện pháp cần thiết nhằm ngăn ngừa ô nhiễm môi trường bên Nên sử dụng tên chung quốc tế (INN) dược chất WHO quy định có, với tên khác sản phẩm Giải thích thuật ngữ Các định nghĩa nêu áp dụng cho thuật ngữ sử dụng tài liệu hướng dẫn Chúng có nghĩa khác dùng hoàn cảnh khác Hoạt chất dược dụng (API) Bất kỳ chất hỗn hợp chất dự định sử dụng sản xuất dạng bào chế dược phẩm, sử dụng, thành phần có tác dụng sản phẩm Những chất dùng với mục đích đem lại tác dụng dược lý tác dụng trực tiếp khác chẩn đoán, chữa trị, làm giảm nhẹ, điều trị phòng ngừa bệnh tật, có tác dụng lên cấu trúc chức thể Chốt gió (Airlock) Một khu vực kín có hai cửa trở lên, nằm hai nhiều phòng, ví dụ nằm phòng có cấp khác nhau, với mục đích để kiểm sốt luồng khơng khí phòng cần vào Một chốt gió thiết kế để sử dụng cho người hàng hoá và/hoặc trang thiết bị Người uỷ quyền Người quan quản lý quốc gia cơng nhận người có trách nhiệm đảm bảo lô thành phẩm sản xuất, kiểm nghiệm duyệt xuất xưởng theo luật lệ quy định hành nước Lơ (hoặc mẻ) Một lượng xác định nguyên liệu ban đầu, nguyên liệu bao gói, sản phẩm chế biến quy trình đơn lẻ loạt quy trình đồng Đơi phải chia lơ thành số mẻ, sau tập trung lại để hình thành lơ đồng cuối Trong trường hợp tiệt trùng công đoạn cuối, cỡ lô xác định công suất nồi hấp Trong sản xuất liên tục, lô phải tương ứng với công đoạn xác định trình sản xuất với đặc trưng riêng đồng dự kiến Cỡ lơ xác định lượng sản phẩm cố định lượng sản phẩm sản xuất khoảng thời gian nhấn định Số lô Là kết hợp rõ ràng số và/hoặc chữ để nhận dạng lô, ghi nhãn, hồ sơ lô, phiếu kiểm nghiệm tương ứng Hồ sơ lô Tất tài liệu có liên quan đến việc sản xuất lơ bán thành phẩm thành phẩm Chúng thể lịch sử lơ sản phẩm, tình liên quan đến chất lượng sản phẩm cuối Bán thành phẩm Sản phẩm qua tất cơng đoạn sản xuất, trừ cơng đoạn đóng gói cuối Hiệu chuẩn Một loạt thao tác nhằm thiết lập, điều kiện định, mối quan hệ giá trị đọc hay hệ thống thiết bị để đo (đặc biệt cân), ghi lại, kiểm soát, giá trị thể vật liệu đo lường, so với giá trị tương ứng biết chuẩn đối chiếu Cần xác định giới hạn chấp nhận kết đo lường Khu vực Một khu vực có biện pháp kiểm sốt mơi trường xác định tiểu phân vi sinh vật, xây dựng sử dụng theo cách để giảm việc đem vào, tạo nên lưu giữ tạp nhiễm khu vực Chuyến hàng (hay đợt giao hàng) Một lượng dược phẩm dược phẩm sản xuất nhà sản xuất cung cấp lần theo đề nghị hay đơn đặt hàng cụ thể Một chuyến hàng bao gồm nhiều thùng hàng cơng-ten-nơ bao gồm nhiều lô sản phẩm Tạp nhiễm Là nhiễm khơng mong muốn tạp chất có chất hoá học vi sinh, tiểu phân lạ vào nguyên liệu ban đầu sản phẩm trung gian q trình sản xuất, lấy mẫu, đóng gói đóng gói lại, bảo quản vận chuyển Thao tác quan trọng Một thao tác trình sản xuất gây sai lệch chất lượng dược phẩm Nhiễm chéo Việc nhiễm nguyên liệu ban đầu, sản phẩm trung gian, thành phẩm vào nguyên liệu ban đầu hay sản phẩm khác trình sản xuất Thành phẩm Một dạng bào chế hồn thiện trải qua tất công đoạn sản xuất, kể đóng gói vào bao bì cuối dán nhãn Kiểm tra trình sản xuất (in-process control) Việc kiểm tra thực trình sản xuất nhằm giám sát, cần, điều chỉnh quy trình để đảm bảo sản phẩm đạt tiêu chuẩn Việc kiểm sốt mơi trường trang thiết bị coi phần việc kiểm tra trình sản xuất Sản phẩm trung gian Sản phẩm chế biến phần phải qua cơng đoạn sản xuất trở thành bán thành phẩm Thuốc tiêm truyền thể tích lớn Dung dịch vơ trùng để dùng đường tiêm truyền với bao bì đóng gói thành phẩm tích từ 100ml trở lên Sản xuất Tất hoạt động từ mua nguyên liệu sản phẩm, sản xuất, kiểm tra chất lượng, xuất xưởng, bảo quản, phân phối thành phẩm biện pháp kiểm sốt có liên quan khác Nhà sản xuất Cơ sở thực hoạt động ví dụ sản xuất, đóng gói, đóng gói lại, dán nhãn dán nhãn lại dược phẩm Giấy phép lưu hành (giấy phép sản phẩm, giấy chứng nhận đăng ký) Tài liệu pháp lý quan quản lý dược có thẩm quyền cấp, xác định thành phần chi tiết công thức sản phẩm, tiêu chuẩn dược điển tiêu chuẩn công nhận khác thành phần hoạt chất sản phẩm, thân sản phẩm, kể chi tiết quy cách đóng gói, nhãn tuổi thọ Công thức gốc Một tài liệu tài liệu rõ nguyên liệu ban đầu khối lượng chúng, ngun liệu bao gói, với mơ tả quy trình điểm cần thận trọng để sản xuất lượng xác định thành phẩm, hướng dẫn sản xuất, kể kiểm tra trình sản xuất Hồ sơ gốc Một tài liệu tài liệu dùng làm gốc cho hồ sơ lơ (hồ sơ lơ trắng) Đóng gói Tất thao tác, kể đóng chai dán nhãn, mà bán thành phẩm phải trải qua để trở thành thành phẩm Đóng chai sản phẩm vô trùng điều kiện vô trùng, sản phẩm tiệt trùng công đoạn cuối thường khơng coi phần đóng gói Nguyên liệu bao gói Bất kỳ nguyên vật liệu nào, kể vật liệu có in ấn, sử dụng đóng gói dược phẩm, khơng kể đến bao bì đóng gói bên ngồi để vận chuyển Ngun liệu bao gói gọi bao bì sơ cấp thứ cấp tuỳ thuộc vào việc chúng có tiếp xúc trực tiếp với sản phẩm hay không Dược phẩm Một nguyên liệu sản phẩm dự định sử dụng cho người thú y, thể dạng thành phẩm dạng nguyên liệu ban đầu dùng cho dạng thành phẩm đó, phải chịu điều chỉnh luật lệ dược quốc gia xuất và/hoặc quốc gia nhập Sản xuất Tất thao tác có liên quan đến việc bào chế dược phẩm, từ nhận nguyên liệu, qua công đoạn chế biến, đóng gói đóng gói lại, dán nhãn dán nhãn lại, hoàn thiện thành phẩm Thẩm định (Qualification) Hoạt động nhằm chứng minh nhà xưởng, hệ thống trang thiết bị hoạt động xác thực đem lại kết mong muốn Nghĩa từ “validation” mở rộng để bao gồm khái niệm “qualification” Đảm bảo chất lượng Xem phần (6) Kiểm tra chất lượng Xem phần (6) Bộ phận chất lượng (Quality unit(s)): Bộ phận tổ chức độc lập với sản xuất có trách nhiệm thực việc đảm bảo chất lượng kiểm tra chất lượng Bộ phận dạng tách riêng phận QA QC, riêng lẻ thành nhóm, tùy thuộc vào quy mô cấu trúc tổ chức Biệt trữ Tình trạng nguyên liệu ban đầu nguyên liệu bao gói, sản phẩm trung gian, bán thành phẩm thành phẩm tách riêng biệt biện pháp học, biện pháp hiệu khác, thời gian chờ đợi định cho phép xuất xưởng, loại bỏ tái chế Đối chiếu (reconciliation) Việc so sánh lượng lý thuyết lượng thực tế Phục hồi Việc đưa phần hay tồn lơ sản xuất trước (hoặc dung mơi chưng cất lại sản phẩm tương tự) có chất lượng đạt quy định, vào lô sản xuất khác cơng đoạn xác định q trình sản xuất Phục hồi bao gồm việc loại bỏ tạp chất khỏi chất thải để có chất tinh khiết xử lý nguyên vật liệu qua sử dụng để dùng lại cho mục đích khác Tái xử lý Việc đem toàn phần lô/mẻ thuốc chế biến, sản phẩm trung gian (sản phẩm sinh học cuối trước đóng gói) bán thành phẩm lơ/mẻ đơn lẻ trở lại bước sản xuất trước q trình sản xuất thẩm định, khơng đáp ứng tiêu chuẩn chất lượng định trước Quá trình chế biến lại đơi cần thiết sản phẩm sinh học, trường hợp đó, việc chế biến lại phải thẩm định phê duyệt trước giấy phép lưu hành Tái chế Việc đem sản phẩm chế biến, sản phẩm trung gian (sản phẩm sinh học cuối trước đóng gói) bán thành phẩm lơ/mẻ đơn lẻ chế biến lại theo quy trình sản xuất khác không đạt tiêu chuẩn định Việc tái chế trường hợp không mong muốn không phê duyệt trước giấy phép lưu hành sản phẩm Khu vực khép kín Những sở nhà xưởng đảm bảo tách biệt hoàn toàn phương diện, kể việc di chuyển nhân viên trang thiết bị, theo quy trình thiết lập tốt, kiểm soát giám sát chặt chẽ Khu vực khép kín bao gồm rào chắn học hệ thống xử lý khơng khí riêng biệt, khơng thiết phải đặt hai tồ nhà tách biệt Tiêu chuẩn Một danh mục yêu cầu cụ thể mà sản phẩm nguyên vật liệu sử dụng thu trình sản xuất phải đạt Tiêu chuẩn dùng làm sở để đánh giá chất lượng Quy trình thao tác chuẩn (SOP) Một quy trình văn phê duyệt, đưa dẫn cho việc thực thao tác, không thiết phải cụ thể cho sản phẩm nguyên liệu (ví dụ: vận hành, bảo dưỡng làm vệ sinh máy; thẩm định; vệ sinh nhà xưởng kiểm sốt mơi trường; lấy mẫu tra) Một số SOP sử dụng để bổ sung cho hồ sơ sản xuất gốc hồ sơ lô sản phẩm cụ thể Nguyên liệu ban đầu Hợp chất có chất lượng xác định sử dụng sản xuất dược phẩm, nguyên liệu bao gói Thẩm định (validation) Một hoạt động nhằm chứng minh quy trình thao tác, quy trình chế biến, máy móc, nguyên vật liệu, hoạt động hệ thống thực đem lại kết mong muốn, theo nguyên tắc GMP Quản lý chất lượng công nghiệp: Lý luận yếu tố Trong công nghiệp dược nói chung, quản lý chất lượng xác định phần chức quản lý nhằm thiết lập thực “chính sách chất lượng”, dự định định hướng tổng thể sở vấn đề chất lượng, giới chức lãnh đạo cao sở thức chấp nhận công bố Những yếu tố quản lý chất lượng gồm có: - Một sở hạ tầng hay hệ thống chất lượng phù hợp, bao gồm cấu tổ chức, quy trình thao tác, quy trình chế biến nguồn lực; - Các hoạt động có tính hệ thống cần thiết để đảm bảo cách tin cậy sản phẩm (hay dịch vụ) đáp ứng yêu cầu định chất lượng Tổng thể hoạt động gọi thuật ngữ “đảm bảo chất lượng” (QA) Trong nội sở, đảm bảo chất lượng sử dụng công cụ quản lý Trong trường hợp sản xuất theo hợp đồng, đảm bảo chất lượng sử dụng để tạo tin cậy nhà cung cấp Khái niệm đảm bảo chất lượng, thực hành tốt sản xuất, kiểm tra chất lượng quản lý rủi ro (QRM) khía cạnh tương hỗ quản lý chất lượng Các yếu tố mô tả tài liệu nhằm nhấn mạnh mối quan hệ tầm quan trọng chúng sản xuất kiểm soát dược phẩm Hệ thống chất lượng dược phẩm 1.1 Nguyên tắc: Nhà sản xuất phải chịu trách nhiệm chất lượng sản phẩm dược phẩm; phải đảm bảo sản phẩm có chất lượng đáp ứng mục đích sử dụng, theo quy định giấy phép lưu hành không đặt bệnh nhân đứng trước nguy sử dụng sản phẩm không an toàn, chất lượng hiệu Việc đạt mục tiêu chất lượng trách nhiệm người quản lý cao cấp sở đòi hỏi tham gia cam kết nhân viên nhiều phòng ban khác tất cấp sở, kể nhà cung cấp nhà phân phối sản phẩm sở Để đạt mục tiêu chất lượng cách tin cậy, sở phải có hệ thống quản lý chất lượng dược phẩm (PQS) thiết kế toàn diện thực xác kết hợp với thực hành tốt sản xuất quản lý rủi ro 1.2 Người quản lý cao cấp có trách nhiệm cao việc đảm bảo có sẵn hệ thống chất lượng dược phẩm hiệu quả, có nguồn nhân lực phù hợp, mà vai trò, trách nhiệm thẩm quyền cá nhân xác định, thông báo thực toàn tổ chức Ban lãnh đạo phải tham gia tích cực vào hệ thống PQS; phải đảm bảo hỗ trợ cam kết tham gia hệ thống chất lượng dược phẩm (PQS) tất nhân viên tất cấp phận sở 10 1.3 Quản lý chất lượng khái niệm rộng, bao trùm tất vấn đề có ảnh hưởng chung riêng biệt tới chất lượng sản phẩm Đó tồn kế hoạch xếp thực nhằm mục đích đảm bảo sản phẩm dược phẩm có chất lượng đáp ứng với mục đích sử dụng Vì thế, quản lý chất lượng kết hợp GMP với yếu tố khác, kể yếu tố nằm phạm vi hướng dẫn này, ví dụ thiết kế phát triển sản phẩm 1.4 Thực hành tốt sản xuất áp dụng tất giai đoạn từ sản xuất sản phẩm nghiên cứu, chuyển giao công nghệ, sản xuất thương mại sản phẩm không tiếp tục sản xuất Hệ thống chất lượng dược phẩm mở rộng đến giai đoạn phát triển sản phẩm phải tạo thuận lợi cho việc đổi mới, cải tiến liên tục tăng cường liên kết việc phát triển sản phẩm với hoạt động sản xuất Tất phận hệ thống chất lượng dược phẩm cần phải đảm bảo có đầy đủ trì nguồn lực cần thiết, có đủ nhân viên có lực, nhà xưởng, trang thiết bị sở vật chất phù hợp 1.5 Hệ thống chất lượng dược phẩm phù hợp cho sản xuất dược phẩm phải đảm bảo: a) Quá trình sản xuất sản phẩm, kết trình thiết kế, thẩm định, lập kế hoạch, thực hiện, trì cải tiến liên tục hệ thống, cho phép cung cấp cách ổn định sản phẩm đạt chất lượng theo quy định; b) Kiến thức sản phẩm, trình sản xuất, kiểm tra chất lượng phải quản lý xuyên suốt giai đoạn vòng đời sản phẩm; c) Quá trình thiết kế, phát triển sản phẩm phải đảm bảo tuân thủ yêu cầu GMP u cầu có liên quan khác, ví dụ u cầu Thực hành tốt phòng kiểm nghiệm (GLP) Thực hành tốt thử lâm sàng (GCP); d) Các thao tác sản xuất kiểm tra chất lượng quy định cách rõ ràng văn yêu cầu GMP phải áp dụng; e) Trách nhiệm quản lý xác định rõ ràng mô tả công việc; f) Các xếp, biện pháp triển khai thực để sản xuất, cung ứng sử dụng loại nguyên liệu ban đầu nguyên liệu bao gói, để lựa chọn đánh giá nhà cung cấp để khẳng định lần cung cấp loại nguyên liệu từ chuỗi cung ứng phê duyệt; g) Tất hoạt động kiểm tra cần thiết nguyên liệu ban đầu, sản phẩm trung gian, bán thành phẩm, kiểm tra trình sản xuất, hiệu chuẩn thẩm định phải thực hiện; h) Thành phẩm sản xuất kiểm tra theo quy trình quy định; 125 (passage) Ngược lại với hệ thống hai cấp (two – tier) MCB WCBs, số lượng lần sản xuất từ cụm tế bào lại bị giới hạn số lần thu/găt hỗn dịch tế bào sau nuôi cấy nhân tế bào khơng bao trùm tồn vòng đời sản phẩm Những thay đổi cụm tế bào phải mô tả đề cương thẩm định gửi cho quan quản lý, áp dụng 8.6 Việc thiết lập thao tác với MCB WCB phải tiến hành điều kiện phù hợp minh chứng Các điều kiện bao gồm mơi trường kiểm sốt phù hợp nhằm bảo vệ lô chủng ngân hàng tế bào nhân làm việc mơi trường Để thiết lập yêu cầu tối thiểu mức độ phòng giám sát môi trường vắcxin, đề nghị tham khảo tài liệu: Giám sát mơi trường phòng sở sản xuất vắcxin: điểm cần ý sở sản xuất vắcxin cho người (Environmental monitoring of clean roomsin vaccine manufacturing facilities: points to consider for manufacturers of human vaccines) Theo tài liệu hành WHO, trình thiết lập lô chủng ngân hàng tế bào, không thực đồng thời với nguyên liệu sống nguyên liệu lây nhiễm khác (như vi-rút, dòng tế bào, chủng vi khuẩn) khu vực nhân 8.7 Phải tuân thủ quy trình cách ly xuất xưởng ngân hàng tế bào/chủng gốc ngân hàng tế bào/chủng sản xuất, bao gồm việc mô tả đầy đủ đặc tính thử nghiệm chất tạp nhiễm Ở giai đoạn ban đầu, phải tiến hành kiểm tra đầy đủ đặc tính MCB, kể việc định danh kỹ thuật di truyền Đối với MCB (có nguồn gốc từ clone ban đầu trước đó, MCB WCB) phải tiến hành kiểm tra giống tiến hành trước MCB ngun bản, trừ trường hợp có giải trình phù hợp Tiếp đó, phải tiến hành kiểm tra định kỳ tiêu chuẩn phù hợp độ sống, độ khiết thuộc tính độ ổn định khác lô chủng ngân hàng tế bào Các chứng độ ổn định độ phục hồi lô chủng ngân hàng tế bào phải ghi chép vào hồ sơ hồ sơ phải lưu giữ để tiến hành đánh giá xu hướng 8.8 Mỗi đơn vị chứa bảo quản chủng/tế bào phải hàn kín, dán nhãn rõ ràng giữ nhiệt độ phù hợp Phải lưu giữ hồ sơ kiểm kê kho Nhiệt độ bảo quản phải ghi chép cách liên tục trường hợp phải theo dõi mức ni-tơ lỏng bình bảo quản Bất kỳ sai lệch so với giới hạn quy định, hành động sửa chữa phòng ngừa áp dụng phải ghi vào hồ sơ Sai lệch nhiệt độ phải phát sớm tốt (v.d sử dụng hệ thống báo động nhiệt độ mức ni-tơ lỏng) 8.9 Các lô chủng ngân hàng tế bào phải bảo quản sử dụng cho giảm thiểu nguy tạp nhiễm hay biến đổi (v.d bảo quản tủ 126 lạnh âm sâu bình ni-tơ lỏng bảo quản đánh giá theo quy định) Các biện pháp kiểm soát việc bảo quản chủng và/hoặc tế bào khác khu vực thiết bị phải phòng ngừa tình trạng lẫn lộn phải tính đến chất lây nhiễm nguyên liệu để tránh nhiễm chéo 8.10 MSLs, MCBs, WSLs WCBs phải bảo quản hai khu vực riêng biệt có kiểm sốt nhằm giảm thiểu nguy thất tồn thiên tai, hỏng hóc thiết bị hay lỗi người Phải có kế hoạch ứng cứu chỗ 8.11 CPhải quy định điều kiện bảo quản xử lý ngân hàng tế bào hay ngân hàng chủng giống Phải kiểm soát hạn chế việc tiếp cận khu vực người có nhiệm vụ phép tiếp cận; hồ sơ ghi chép hoạt động tiếp cận phải lưu giữ theo quy định Phải lưu hồ sơ sơ đồ vị trí, nhận dạng kiểm kê đơn vị chứa Khi đưa đơn vị chứa khỏi hệ thống quản lý chủng giống/ngân hàng tế bào khơng đưa chúng trở lại kho lưu trữ Nhà xưởng thiết bị 9.1 Nhìn chung, khơng sản xuất/đóng lọ bán thành phẩm trung gian, dịch pha chế, chế phẩm có chứa vi sinh vật sống vi-rút sống khu vực sản xuất dược phẩm khác Tuy nhiên, nhà sản xuất chứng minh thẩm định biện pháp cách ly khử nhiễm hiệu vi sinh vật vi-rút sống chấp nhận việc sử dụng chung sở sản xuất cho nhiều loại sản phẩm khác Trong trường hợp vậy, phải cân nhắc áp dụng biện pháp sản xuất theo chiến dịch, hệ thống kín và/hoặc hệ thống dùng lần phải dựa nguyên tắc QRM (tham khảo phần 10 13 ngăn ngừa sản xuất theo chiến dịch) 9.2 Phải có hồ sơ quản lý nguy chất lượng (QRM) sản phẩm bổ sung/đưa vào sản xuất chung sở sản xuất có nhiều chế phẩm sinh học, hồ sơ bao gồm việc đánh giá hiệu lực độc tính dựa nguy nhiễm chéo Các yếu tố khác phải quan tâm bao gồm việc thiết kế sử dụng nhà xưởng/thiết bị, đường người nguyên liệu, kiểm sốt vi sinh, đặc tính hóa lý hoạt chất, đặc tính q trình, q trình làm khả phân tích giới hạn liên quan thiết lập từ việc đánh giá sản phẩm Phải dựa sở kết đầu trình QRM để xác định cần thiết phải quy định dành riêng nhà xưởng thiết bị để sản xuất cho hay nhóm sản phẩm chuyên biệt quy mô cần thiết cho trường hợp Quy định bao gồm việc dành riêng phận có 127 tiếp xúc với sản phẩm đặc thù Đối với trường hợp cụ thể, NRA phê duyệt việc cho phép sử dụng chung nhà xưởng để sản xuất nhiều sản phẩm 9.3 Các vắcxin bất hoạt, kháng huyết chế phẩm sinh học khác (bao gồm sản phẩm sản xuất kỹ thuật ADN tái tổ hợp, giải độc tố dịch chiết từ vi khuẩn) sau bất hoạt sản xuất nhà xưởng với điều kiện thực đủ biện pháp khử nhiễm làm dựa nguyên tắc QRM 9.4 Việc làm vệ sinh môi trường phải lưu ý đến việc quy trình thường có xử lý với mơi trường ni cấy tác nhân tăng sinh khác Phải tiến hành thẩm định nhằm bảo đảm hiệu hoạt động làm sạch, vệ sinh môi trường khử khuẩn, kể việc loại bỏ dư lượng tác nhân sử dụng Phải bảo đảm an tồn cho mơi trường người trình làm vệ sinh môi trường Việc sử dụng chất để làm để vệ sinh không gây nguy lớn cho việc vận hành thiết bị Phải cân nhắc sử dụng hệ thống kín để cải thiện điều kiện vô trùng biện pháp cách ly khả thi Trong trường hợp có sử dụng hệ thống hở trình sản xuất (v.d trình bổ sung chất hỗ trợ tăng trưởng, môi trường nuôi cấy, dung dịch đệm loại khí q trình lấy mẫu thao tác vô trùng xử lý tế bào sống sản xuất sản phẩm trị liệu sử dụng cơng nghệ tế bào) phải có biện pháp kiểm soát chỗ để ngăn ngừa tạp nhiễm, lẫn lộn nhiễm chéo Phải ýđến tính logic chiều luồng di chuyển người, nguyên vật liệu, quy trình việc sử dụng hệ thống làm chỗ (CIP) khử trùng chỗ (SIP), Trong trường hợp sử dụng hệ thống vô trùng dùng lần túi đựng khớp nối chúng phải thẩm định tính phù hợp, khả hòa tan, tách chiết từ vật liệuvà tính tồn vẹn 9.5 Do tính chất biến thiên chế phẩm sinh học quy trình sản xuất tương ứng nên nguyên liệu đầu phép sử dụng phải cân, đong để đưa vào q trình sản xuất (như mơi trường ni cấy, dung dịch chất đệm) Chúng bảo quản với lượng nhỏ kho phụ khu vực sản xuất khoảng thời gian cụ thể theo quy định - khoảng thời gian sản xuất lơ sản xuất chiến dịch Phải trì điều kiện bảo quản kiểm sốt phù hợp suốt q trình bảo quản tạm thời Những ngun liệu khơng đưa quay trở kho tổng Những nguyên liệu dùng để pha chế dung dịch đệm, môi trường nuôi cấy v.v phải cân pha chế thành dung dịch khu cách ly có áp dụng biện pháp bảo vệ chỗ (như booth cân chuyên dụng) nằm bên khu vực pha chế vơ trùng nhằm giảm thiểu tình trạng tạp nhiễm tiểu phân sau 128 9.6 Trong khu sản xuất có xử lý sinh vật thuộc Nhóm nguy an toàn sinh học cấp 4, khơng bố trí chung lối vừa vào vừa cho nhân viên mà phải bố trí phòng thay trang phục riêng biệt có quy trình kiểm sốt phù hợp 10 Biện pháp ngăn chặn 10.1 Tránh phát tán vi sinh vật vi-rút sống sử dụng trình sản xuất, kể vi sinh vật vi-rút sống từ nhân viên, ngồi khơng khí 10.2 Phải thực đầy đủ biện pháp ngăn ngừa nhằm tránh lây nhiễm từ hệ thống nước có chứa chất thải nguy hại Các hệ thống thoát nước phải thiết kế cho chất thải trung hòa khử nhiễm cách hiệu nhằm giảm thiểu nguy nhiễm chéo Phải cân nhắc sử dụng hệ thống khử nhiễm đặc thù thẩm định để xử lý nước thải sử dụng nguyên liệu truyền nhiễm và/hoặc có khả truyền nhiễm sản xuất Các quy định địa phương nơi đặt sở phải tuân thủ nhằm giảm thiểu nguy gây ô nhiễm cho môi trường bên tùy theo nguy liên quan tới chất nguy hại sinh học vật liệu phế thải 10.3 Phải bố trí khu sản xuất riêng để xử lý tế bào sống có khả lưu lại mơi trường sản xuất, sinh vật gây bệnh thuộc Nhóm nguy an toàn sinh học cấp và/hoặc sinh vật tạo bào tử q trình bất hoạt hồn tất khẳng định (verified) Đối với Bacillus anthracis, Clostridium tetani Clostridium botulinum phải áp dụng chặt chẽ quy định khu sản xuất riêng biệt cho sản phẩm Phải cập nhật thông tin vi khuẩn tác nhân có nguy cao tác nhân “đặc biệt” khác từ nguồn thơng tin thống Trong trường hợp sản xuất theo chiến dịch với sinh vật tạo bào tử sở hay cụm sở thời điểm sản xuất sản phẩm Việc sử dụng vi sinh vật gây bệnh từ Nhóm nguy an toàn sinh học từ cấp trở lên phải cho phép Cơ quan quản lý vào phân loại mức độ nguy hại sinh học vi sinh vật, vào đánh giá nguy chế phẩm sinh học nhu cầu khẩn cấp 10.4 Việc sản xuất sản phẩm liên quan đến BCG phải thực khu vực riêng thiết bị hệ thống phụ trợ riêng(như hệ thống HVAC) nhằm giảm thiểu nguy nhiễm chéo 10.5 Những yêu cầu biện pháp cách ly đặc thù áp dụng cho vắc xin bại liệt tuân theo Kế hoạch hành động toàn cầu WHO nhằm giảm thiểu nguy phát tán virut bại liệt từ sở sản xuất, xét nghiệm tuân theo Hướng dẫn WHO sản xuất an toàn kiểm tra chất lượng vắcxin bại liệt bất hoạt từ 129 vi-rút bại liệt hoang dại Các biện pháp quy trình cần thiết để cách ly (để bảo vệ mơi trường bảo đảm an toàn cho người thực hiện) không mâu thuẫn với biện pháp quy trình để bảo đảm chất lượng sản phẩm 10.6 Hệ thống xử lý khơng khí phải thiết kế, xây dựng trì để giảm thiểu nguy nhiễm chéo khu vực sản xuất yêu cầu u cầu phải có phận xử lý khơng khí riêng biệt hệ thống chiều dựa ngun tắc QRM, phải tính đến phân loại nguy an toàn sinh học yêu cầu biện pháp cách ly vi sinh vật liên quan nguy liên quan tới quy trình thiết bị Đối với vi sinh vật thuộc Nhóm nguy an tồn sinh học cấp 3, khơng khí khơng tái tuần hồn sang khu vực khác khu sản xuất phải thải qua hệ thống lọc khí hiệu cao (HEPA) hoạt động hệ thống lọc thải phải thường xuyên kiểm tra Khi xử lý với sinh vật thuộc Nhóm nguy an toàn sinh học cấp yêu cầu hệ thống thơng gió riêng biệt khơng tái tuần hồn hệ thống lọc HEPA cho khí thải 10.7 Thiết bị ngăn chặn sơ cấp phải thiết kế thẩm định tính tồn vẹn bắt đầu sử dụng nhằm bảo đảm ngăn chặn tác nhân và/hoặc nguyên liệu sinh học mơi trường làm việc trực tiếp mơi trường bên ngồi Tiếp theo, theo hướng dẫn liên quan nguyên tắc QRM, phải tiến hành kiểm tra định kỳ để bảo đảm thiết bị hoạt động tốt 10.8 Các hoạt động có liên quan đến việc xử lý tác nhân sinh học sống (như ly tâm trộn sản phẩm mà dẫn tới việc hình thành khí dung) phải cách ly kín cho ngăn chặn tình trạng tạp nhiễm cho sản phẩm khác việc phát tán tác nhân sống môi trường làm việc và/hoặc mơi trường bên ngồi Khi quản lý nguy phải lưu ý đến khả sống sót vi sinh vật phân loại mức độ an toàn sinh học chúng Các cố tràn đổ, đặc biệt tràn đổ vi sinh vật sống, phải xử lý nhanh chóng an tồn Phải có sẵn biện pháp khử nhiễm thẩm định cho loại vi sinh vật nhóm vi sinh vật liên quan.Trong trường hợp có chủng khác lồi vi khuẩn đơn vi-rút có độ tương đồng cao q trình khử nhiễm thẩm định với chủng đại diện, trừ trường hợp chủng khác đáng kể khả kháng (các) chất khử nhiễm sử dụng 10.9 Môi trường khu làm việc với vi sinh vật thuộc Nhóm nguy an toàn sinh học cấp3 phải ln có áp suất khơng khí âm so với môi trường Điều bảo đảm ngăn chặn vi sinh vật phát tán trường hợp hỏng khóa cửa interlock Các cửa chốt gió (Airlock) phải khóa liên động (interlock) để ngăn tình trạng cửa bị mở 130 đồng thời Phải trang bị thiết bị báo động chênh áp nơi cần thiết hệ thống thiết bị báo động phải thẩm định theo dõi 10.10 Các lọc thơng khí phải loại màng kỵ nước phải định kỳ kiểm tra tính tồn vẹn dựa theo QRM 10.11 Trong trường hợp cần lọc khí thải phải bảo đảm an tồn thay màng lọc phải áp dụng loại giá đỡ túi kép (bag-in-bagout) Sau tháo ra, màng lọc phải khử trùng tiêu hủy phù hợp Ngồi hệ thống lọc HEPA, xem xét sử dụng công nghệ bất hoạt khác khí thải bất hoạt nhiệt hay xịt nước nóng nhằm bảo đảm hiệu bất hoạt vi sinh vật gây bệnh thuộc Nhóm nguy an tồn sinh học cấp cấp 11 Phòng 11.1 Hướng dẫn thực hành tốt sản xuất dược phẩm vô trùng WHO đưa định nghĩa quy định yêu cầu cấp độ cho khu để sản xuất sản phẩm vô trùng tùy thuộc vào hoạt động thực hiện, kể công đoạn đóng lọ vơ trùng Ngồi ra, q trình sản xuất chế phẩm sinh học đặc biệt vắcxin, sử dụng tài liệu Hướng dẫn Giám sát mơi trường phòng sở sản xuất vắcxin: điểm cần lưu ý nhà sản xuất vắcxin cho người để xây dựng yêu cầu phân loại môi trường phòng cho sản xuất chế phẩm sinh học Vì phần chiến lược kiểm soát, nên mức độ kiểm soát tiểu phân tạp nhiễm vi sinh môi trường nhà xưởng sản xuất phải phù hợp với sản phẩm trung gian thành phẩm phù hợp với bước quy trình sản xuất, phải lưu ý đến mức độ tạp nhiễm tiềm ẩn nguyên liệu đầu nguy thành phẩm 11.2 Chương trình giám sát môi trường phải bổ trợ phương pháp để phát có mặt số vi sinh vật định sử dụng sản xuất (v.d nấm men tái tổ hợp vi khuẩn sản sinh độc tố sản sinh polysaccharide) Chương trình giám sát mơi trường bao gồm việc phát vi sinh vật sử dụng trình sản xuất tác nhân ngoại lai có nguồn gốc từ vi sinh vật này, đặc biệt có áp dụng sản xuất theo chiến dịch dựa sở nguyên tắc QRM 12 Sản xuất 12.1 Vì điều kiện ni cấy, mơi trường nuôi cấy thuốc thử thiết kế nhằm kích thích tăng trưởng tế bào hay vi sinh vật, thường trạng thái axenic, nên phải đặc biệt ý đến chiến lược kiểm sốt để bảo đảm có sẵn quy trình có hiệu để ngăn chặn giảm thiểu 131 việc xuất nguy không mong muốn gánh nặng sinh học (bioburden), nội độc tố vi khuẩn, vi-rút có nguồn gốc từ động vật người, chất chuyển hóa liên quan 12.2 Q trình QRM phải sở cho việc triển khai biện pháp kỹ thuật quản lý cần thiết để kiểm soát nguy tạp nhiễm nhiễm chéo Các biện pháp bao gồm, không giới hạn hoạt động sau: - Tiến hành sản xuất đóng lọ khu vực riêng biệt; - Đảm bảo cách ly kín q trình vận chuyển ngun liệu chốt gió (airlock) hộp trung chuyển (pass box) phù hợp, theo quy trình vận chuyển thẩm định, thay đổi trang phục bảo hộ, rửa khử trùng thiết bị hiệu quả; - Chỉ tái tuần hồn khơng khí qua xử lý (lọc HEPA); - Tích lũy kiến thức đặc tính (v.d sinh lý bệnh, khả phát hiện, tính đề kháng tính nhạy cảm với bất hoạt) tất loại tế bào, vi sinh vật tác nhân ngoại lai xuất khu vực nhà xưởng; - Khi xem xét việc chấp nhận hoạt động tiến hành đồng thời trường hợp quy trình sản xuất gồm nhiều lơ nhỏ từ nguyên liệu đầu khác (v.d sản phẩm dựa công nghệ tế bào) phải quan tâm đến yếu tố tình trạng sức khỏe đối tượng cho nguy toàn sản phẩm từ bệnh nhân đặc thù, trình xây dựng quy định kiểm soát nhiễm chéo; - Ngăn ngừa nguy vi sinh vật sống bào tử thâm nhập khu vực thiết bị không liên quan cách xử lý tất đường nhiễm chéo tiềm ẩn (v.d thông qua hệ thống HVAC) với biện pháp sử dụng phận/dụng cụ dùng lần hệ thống kín; - Thực giám sát mơi trường phương pháp đặc hiệu với vi sinh vật sản xuất khu vực lân cận, đồng thời phải lưu ý tới nguy nhiễm chéo phát sinh từ việc sử dụng số thiết bị giám sát định (như thiết bị giám sát tiểu phân) khu vực có xử lý sinh vật sống và/hoặc vi sinh vật tạo bào tử; - Áp dụng sản xuất theo chiến dịch (tham khảo phần 13 đây) 12.3 Phải thiết kế khu chuẩn bị cấy chủng để kiểm sốt hiệu nguy tạp nhiễm, có thể, khu vực phải trang bị tủ an toàn sinh học để làm biện pháp cách ly sơ cấp 12.4 Môi trường nuôi cấy nên tiệt trùng chỗ nhiệt màng lọc khuẩn, Ngồi ra, phải sử dụng màng lọc khuẩn chỗ 132 để cung cấp định kỳ chất khí, mơi trường nuôi cấy, axit, chất kiềm v.v vào thiết bị lên men (fermenter) thiết bị phản ứng sinh học (bioreactor) 12.5 Dữ liệu thu từ việc giám sát liên tục trình sản xuất định (như lên men) phải đưa vào hồ sơ lô Trong trường hợp áp dụng phương pháp nuôi cấy liên tục phải đặc biệt lưu ý tới thơng số nhiệt độ, độ pH, pO2, CO2 tần suất bổ sung dinh dưỡng nguồn các-bon cho phát triển tế bào 12.6 Khi thực trình bất hoạt loại bỏ vi-rút phải tiến hành biện pháp thích hợp (v.d liên quan tới việc bố trí nhà xưởng, luồng chiều thiết bị) để tránh nguy tái nhiễm từ sản phẩm chưa qua xử lý sang sản phẩm qua xử lý 12.7 Có nhiều thiết bị vật liệu khác (v.d hạt resins, chất màng lọc cassettes) sử dụng cho trình tinh chế Phải áp dụng nguyên tắc QRM để đưa quy định kiểm soát thiết bị vật liệu liên quan sử dụng sản xuất theo chiến dịch nhà xưởng sản xuất nhiều sản phẩm Việc tái sử dụng vật liệu giai đoạn khác trình sản xuất sản phẩm không nên, song có phải thẩm định Các tiêu chuẩn chấp nhận, điều kiện vận hành, phương pháp tái sinh/hoàn nguyên, tuổi thọ phương pháp tẩy rửa tiệt trùng, quy trình vệ sinh khoảng thời gian lần sử dụng (hold time) vật liệu tái sử dụng phải xác định thẩm định Không chấp nhận việc tái sử dụng vật liệu cho sản phẩm khác 12.8 Trong trường hợp sau mua và/hoặc sử dụng mà phát thông tin bất lợi sức khỏe nguồn cung cấp nguyên liệu (từ người động vật) thơng tin có liên quan tới chất lượng sản phẩm phải tiến hành biện pháp phù hợp-kể thu hồi sản phẩm, cần thiết 12.9 Có thể sử dụng kháng sinh giai đoạn đầu trình sản xuất nhằm hỗ trợ ngăn chặn tình trạng nhiễm khuẩn ngồi ý muốn giúp giảm mức độ nhiễm khuẩn mô sống tế bào Trong trường hợp này, việc sử dụng kháng sinh phải giải trình chi tiết vàcác kháng sinh phải loại bỏ khỏi trình sản xuất giai đoạn cụ thể xác định rõ hồ sơ đăng ký lưu hành sản phẩm Phải xác định thẩm định giới hạn chấp nhận dư lượng kháng sinh Không sử dụng penicillin kháng sinh nhóm beta-lactam khác giai đoạn trình sản xuất 12.10 Phải có sẵn quy trình để xử lý tình trạng sai hỏng thiết bị và/hoặc phụ kiện (như hỏng màng lọc thơng khí) phải bao gồm việc xem xét tác động đến sản phẩm Nếu sai hỏng phát sau 133 xuất xưởng lơ phải thơng báo cho quan quản lý quốc gia xem xét đến việc thu hồi sản phẩm 13 Sản xuất theo chiến dịch 13.1 Quyết định sử dụng nhà xưởng hay dây chuyền đóng lọ để phục vụ sản xuất theo chiến dịch phải chứng minh dạng hồ sơ phải vào phương pháp tiếp cận nguy theo hệ thống sản phẩm (hoặc chủng) có tính đến u cầu biện pháp cách ly nguy nhiễm chéo cho sản phẩm sản xuất Phải thẩm định quy trình chuyển từ chiến dịch sang chiến dịch khác, bao gồm phương pháp sử dụng để xác định mức dư lượng có đủ độ nhạy, phải xác định tiêu chuẩn chấp thuận phù hợp cho quy trình vệ sinh dựa sở độc tính dư lượng sản phẩm chiến dịch trước đó, Những thiết bị quy định để sản xuất liên tục sản xuất theo chiến dịch với lô liên tiếpcủa loại sản phẩm trung gian phải vệ sinh với tần suất thích hợp thẩm định nhằm ngăn ngừa tình trạng tích tụ lây lan chất tạp nhiễm (như chất phân hủy từ sản phẩm mức độ nhiễm đáng kể vi sinh vật) 13.2 Đối với hoạt động tinh chế (downstream) số sản phẩm định (v.d vắcxin ho gà bạch hầu) chấp nhận sản xuất theo chiến dịch đánh giá đầy đủ Đối với hoạt động sản xuất thành phẩm (pha chế đóng lọ) việc sử dụng khu vực riêng (chuyên dụng) sử dụng theo chiến dịch khu sản xuất tùy thuộc vào đặc tính cụ thể chế phẩm sinh học, vào đặc tính sản phẩm khác (kể sản phẩm phi sinh học), vào cơng nghệ đóng lọ áp dụng (như hệ thống kín dùng lần) vào quy định hành quan quản lý Hoạt động dán nhãn đóng gói tiến hành chung khu sản xuất cho nhiều sản phẩm 13.3 Khi Chuyển đổi chiến dịch phải tăng cường hoạt động khử trùng/tiệt trùng (nếu cần) vệ sinh thiết bị khu sản xuất Việc khử trùng/tiệt trùng (nếu cần) vệ sinh phải tiến hành tất thiết bị dụng cụ sử dụng trình sản xuất nhà xưởng Phải lưu ý điểm sau đây: - Chất thải phải loại bỏ khỏi khu sản xuất đưa tới hệ thống xử lý rác thải sinh học cách an toàn; - Nguyên vật liệu phải vận chuyển theo quy trình thẩm định; - Bộ phận chất lượng phải tiến hành kiểm tra để khẳng định việc dọn quang (clearance) khu sản xuất phải rà soát liệu/báo cáo việc 134 chuyển chiến dịch (kể kết giám sát) trước cho phép khu vực sử dụng để sản xuất sản phẩm 13.4 Hoạt động đóng ống dung dịch pha lỗng (dung mơi) cho sản phẩm tương ứng tiến hành dây chuyền, theo kế hoạch xác định sản xuất thành phẩm theo chiến dịch 13.5 Khi xem xét việc sản xuất theo chiến dịch, sơ đồ khu sản xuất thiết kế nhà xưởng, thiết bị phải cho phép thực thao tác vệ sinh khử trùng/tiệt trùng (nếu cần) cách hiệu dựa nguyên tắc QRM dựa quy trình thẩm định sau chiến dịch sản xuất Ngoài ra, giai đoạn thiết kế phải cân nhắc bố trí nhà xưởng cho tạo điều kiện cho việc tiến hành xông khử trùng (fumigation) 14 Dán nhãn 14.1 Những thông tin cung cấp nhãn (còn gọi nhãn lọ) nhãn ngồi (dán bao bì) phải dễ đọc, dễ hiểu nội dung thông tin phải quan quản lý phê duyệt 14.2 Những thông tin tối thiểu phải in nhãn thông tin bổ sung in nhãn ngồi (v.d hộp cac-tơng) và/hoặc hướng dẫn sử dụng 14.3 Phải xác định tính phù hợp nhãn dán bảo quản nhiệt độ thấp âm sâu, áp dụng Trong suốt tuổi thọ sản phẩm, nhãn phải gắn chặt vào lọ/bao bì điều kiện bảo quản khác Nhãn keo dán nhãn phải bảo đảm không gây ảnh hưởng bất lợi chất lượng sản phẩm bị phai màu, nét/chữ và/hoặc hình thức tác động khác 15 Thẩm định 15.1 Các q trình sinh học mà có làm việc với nguyên liệu sống áp dụng sản xuất theo chiến dịch, có, trọng tâm trình sản xuất chế phẩm sinh học u cầu phải thẩm định quy trình sản xuất thẩm định vệ sinh Do tính chất biến thiên đặc trưng chế phẩm sinh học, trình sản xuất có khả phải sử dụng nguyên liệu nguy hại độc mà sau cần phải bất hoạt, vậy, việc thẩm định quy trình sản xuất, vệ sinh đóng vai trò quan trọng việc minh chứng tính ổn định q trình sản xuất chứng minh thông số quan trọng q trình đặc tính trọng yếu sản phẩm kiểm soát Tham khảo tài liệu hướng dẫn WHO thẩm định quy trình sản xuất cụ thể, có (v.d quy trình loại bỏ bất hoạt vi-rút) 15.2 Phải áp dụng phương pháp tiếp cận thông qua Quản lý nguy chất lượng (QRM) để xác định phạm vi mức độ thẩm định 135 15.3 Tất trình sinh học trọng yếu (bao gồm cấy chuyển, gây nhiễm, nhân chủng, lên men, phá tế bào, bất hoạt, tinh chế, loại bỏ virút, loại bỏ độc tố chất phụ gia nguy hại, lọc, pha chế đóng lọ vơ trùng) phải thẩm định, Các thơng số kiểm sốt quy trình sản xuất thẩm định bao gồm cụ thể trình tự bổ sung, tốc độ khuấy trộn, kiểm soát thời gian nhiệt độ, giới hạn tiếp xúc với ánh sáng đảm bảo cách ly 15.4 Sau hoàn tất nghiên cứu thẩm định ban đầu bắt đầu trình sản xuất thường quy trình trọng yếu phải giám sát đánh giá xu hướng với mục tiêu bảo đảm tính ổn định phát có biến đổi ngồi dự kiến Phải xác định chiến lược giám sát, có tính đến yếu tố chất biến thiên, phức tạp thuộc tính chất lượng tính khơng đồng chế phẩm sinh học Phải có sẵn hệ thống để phát tình trạng sai lệch so với quy trình thiết kế nhằm bảo đảm quy trình nằm tình trạng kiểm sốt Việc thu thập đánh giá thông tin liệu hoạt động trình cho phép phát biến thiên khơng mong muốn q trình định phải thực biện pháp phòng ngừa, dự đốn và/hoặc khắc phục vấn đề để trì trình tình trạng kiểm soát 15.5 Phải tiến hành thẩm định vệ sinh để khẳng định hiệu quy trình vệ sinh thiết kế nhằm loại bỏ chất sinh học, môi trường nuôi cấy, thuốc thử, chất tẩy rửa, tác nhân dùng để bất hoạt v.v Phải thận trọng cân nhắc đến việc thẩm định vệ sinh có tiến hành việc sản xuất theo chiến dịch 15.6 Phải tiến hành thẩm định trình trọng yếu bất hoạt loại bỏ vi sinh vật có khả gây bệnh thuộc Nhóm Nguy an toàn sinh học từ mức trở lên, kể sinh vật biến đổi gen 15.7 Việc tái thẩm định quy trình sản xuất tiến hành có thay đổi quy trình theo quy định hệ thống kiểm sốt thay đổi Ngồi ra, tính chất biến thiên quy trình, sản phẩm phương pháp nên việc tái thẩm định thực theo tần suất định trước tùy thuộc vào nguy Yêu cầu tái thẩm định quy trình xác định thơng qua việc rà soát chi tiết tất thay đổi, xu hướng sai lệch xảy khoảng thời gian xác định- v.d năm, vào kết xem xét chất lượng sản phẩm định kỳ (PQR) 15.8 Tính tồn vẹn thời gian lưu giữ cụ thể thùng/bao chứa sản phẩm trung gian phải thẩm định trừ trường hợp sản phẩm trung gian đưa vào pha chế sử dụng tức 136 16 Kiểm sốt chất lượng 16.1 Trong q trình lấy mẫu kiểm tra chất lượng nguyên liệu sản phẩm sinh học phải đặc biệt lưu ý tới chất đối tượng lấy mẫu (v.d yêu cầu tránh tạp nhiễm, bảo đảm an toàn sinh học và/hoặc yêu cầu dây chuyền lạnh) để bảo đảm hoạt động thử nghiệm tiến hành có tính đại diện 16.2 Các mẫu giữ lại sau xuất xưởng thường xếp vào hai nhóm – mẫu đối chiếu mẫu lưu – tương ứng với mục đích thử nghiệm phân tích nhận dạng Đối với thành phẩm, nhiều trường hợp, mẫu đối chiếu mẫu lưu lấy dạng giống hệt đơn vị đóng gói hồn chỉnh Trong trường hợp mẫu đối chiếu mẫu lưu thay cho Mẫu đối chiếu nguyên liệu sinh học phải lưu điều kiện bảo quản theo khuyến cáo sau năm kể từ ngày hết hạn sử dụng thành phẩm tương ứng Đối với nguyên liệu đầu khác (trừ dung mơi, loại khí nước) sản phẩm trung gian mà thông số quan trọng chúng kiểm tra thành phẩm, phải lưu mẫu đối chiếu chúngsau năm kể từ ngày xuất xưởng thành phẩm độ ổn định chúng cho phép bảo quản thời gian Với số nguyên liệu đầu cụ thể thành phần mơi trường ni cấy khơng cần lưu mẫu Mẫu lưu thành phẩm phải bảo quản bao bì cuối điều kiện bảo quản khuyến cáo sau năm kể từ ngày hết hạn sử dụng 16.3 Đối với sản phẩm sản xuất từ tế bào, thử nghiệm vi sinh (v.d thử nghiệm vô khuẩn thử độ tinh khiết) phải thực môi trường nuôi cấy tế bào ngân hàng tế bào khơng có chứa kháng sinh chất ức chế khác nhằm cung cấp chứng việc sản phẩm khơng bị nhiễm khuẩn nấm mốc để phát vi sinh vật khó ni cấy, Nếu có sử dụng kháng sinh kháng sinh phải loại bỏ phương pháp lọc tiến hành thử nghiệm 16.4 Phải có biện pháp bảo đảm, quy định ghi chép vào hồ sơ việc truy xuất nguồn gốc, việc sử dụng bảo quản hợp lý chất chuẩn tham chiếu Phải theo dõi độ ổn định chất chuẩn tiến hành phân tích xu hướng hiệu chúng Phải tuân thủ khuyến cáo WHO pha chế, mô tả đặc tính thiết lập chất chuẩn quốc tế chất chuẩn sinh học khác 16.5 Tất nghiên cứu độ ổn định (kể độ ổn định theo thời gian thực/điều kiện bảo quản thực, độ ổn định lão hóa cấp tốc thử nghiệm điều 137 kiện khắc nghiệt) phải tiến hành theo hướng dẫn WHO hướng dẫn liên quan tài liệu công nhận khác Việc phân tích xu hướng kết thử nghiệm từ chương trình giám sát độ ổn định phải bảo đảm khả phát sớm sai lệch trình sản xuất thử nghiệm thông tin phải đưa vào PQR chế phẩm sinh học 16.6 Đối với sản phẩm mà việc tiến hành theo dõi độ ổn định thường yêu cầu thử nghiệm động vật khơng có phương pháp thay phù hợp phương pháp thẩm định tần suất thử nghiệm xác định dựa nguy Có thể áp dụng nguyên tắc chặn hai đầu ma trận giải trình cách khoa học đề cương nghiên cứu tính ổn định 16.7 Tất phương pháp phân tích sử dụng kiểm tra chất lượng kiểm soát trình sản xuất chế phẩm sinh học phải mơ tả rõ đặc tính, thẩm định ghi lại văn thành tiêu chuẩn phù hợp để thu kết đáng tin cậy Các thông số việc thẩm định bao gồm độ tuyến tính, độ xác, độ đúng, độ chọn lọc/độ đặc hiệu, độ nhạy độ tái lập 16.8 Đối với phương pháp kiểm tra mô tả chuyên luận dược điển liên quan, phải thực việc thẩm định thiết bị phòng thí nghiệm người thực Ngồi ra, phải đánh giá độ xác lặp lại độ xác tương đối trường hợp thử nghiệm động vật Độ lặp lại độ tái lập phải chứng minh cách xem xét hồi cứu liệu thử nghiệm trước Ngồi thơng số thơng thường thường dùng để thẩm định thử nghiệm (như độ độ xác), phải xem xét phép đo bổ sung (v.d chất đối chiếu, thuốc thử quan trọng và/hoặc dòng tế bào) trình thẩm định thử nghiệm sinh học vào chất sinh học thử nghiệm thuốc thử sử dụng 17 Hồ sơ (hồ sơ lơ) 17.1 Nhìn chung, hồ sơ lơ sản xuất thường quy phải thể đầy đủ toàn hoạt động sản xuất lô chế phẩm sinh học, rõ lơ sản phẩm sản xuất, kiểm tra đóng gói tuân theo quy trình duyệt Đối với vắcxin, phải chuẩn bị hồ sơ lơ hồ sơ tóm tắt (summary protocol) cho lô vắc xin để phục vụ cho hoạt động xuất xưởng lô quan quản lý quốc gia Thơng tin hồ sơ tóm tắt phải tuân thủ Hướng dẫn WHO xuất xưởng lô vắcxin độc lập quan quản lý Biểu mẫu hồ sơ tóm tắt tất hồ sơ liên quan phải quan quản lý quốc gia phê duyệt 138 17.2 Các hồ sơ lơ sản xuất phải lưu giữ sau năm kể từ sau ngày hết hạn sử dụng lô chế phẩm sinh học phải sẵn sàng cho việc truy xuất phục vụ công tác tra quan quản lý Thực tế cho thấy, hồ sơ lưu giữ thời gian lâu cung cấp thơng tin hữu ích liên quan đến điều tra biến cố bất lợi sau tiêm chủng (AEFI) điều tra khác 17.3 Các nguyên liệu đầu đòi hỏi phải có hồ sơ bổ sung nguồn gốc, lai lịch, chuỗi cung ứng, phương pháp sản xuất kiểm tra áp dụng nhằm bảo đảm mức độ kiểm soát phù hợp, kể chất lượng mặt vi sinh, cần 17.4 Một số loại sản phẩm đòi hỏi phải có quy định cụ thể để xác định lô - đặc biệt tế bào soma ATMPs Trong trường hợp tế bào từ thân người nhận đối tượng cho-nhận định xếp cặp với nhau, sản phẩm phải coi lô 18 Sử dụng động vật 18.1 Có nhiều lồi động vật sử dụng cho sản xuất kiểm tra chất lượng chế phẩm sinh học Phải lưu ý đặc biệt bố trí khu nuôi nhốt động vật nhà máy sản xuất 18.2 Phải tránh có mặt động vật sống khu vực sản xuất, trừ trường hợp có lý giải hợp lý Trong trường hợp cần thiết trứng có phơi phép xuất khu vực sản xuất Nếu cần tách mô phận thể động vật phải đặc biệt ý để ngăn ngừa tình trạng tạp nhiễm cho khu vực sản xuất (v.d phải thực quy trình khử trùng phù hợp) 18.3 Những khu vực thực thử nghiệm liên quan đến động vật vi sinh vật phải tách biệt khỏi khu vực sản xuất phải có hệ thống thơng gió hồn tồn riêng biệt công nhân riêng biệt Phải lưu ý đến việc ni nhốt riêng biệt lồi động vật khác trước trình thực thử nghiệm u cầu thử nghiệm, chúng cần có thời gian để thích nghi với mơi trường 18.4 Ngồi việc theo dõi theo quy định TSE, dựa ý kiến tư vấn chuyên gia xây dựng chương trình, phải theo dõi ghi chép vào hồ sơ tác nhân ngoại lai khác (bao gồm tác nhân gây bệnh lây từ động vật từ nguồn động vật cung ứng) Khi xuất tình trạng ốm/bệnh nguồn động vật đầu vào, phải tiến hành điều tra phù hợp để tiếp tục đưa vào sử dụng động vật động vật chờ đưa vào sử dụng (v.d nguồn nguyên liệu đầu cho sản xuất, cho kiểm soát chất lượng thử nghiệm an toàn) Các định phải lưu hồ sơ 18.5 Phải có sẵn quy trình xem xét lại đánh giá trì tính phù hợp (continued suitability) hoạt chất sản phẩm sinh học mà 139 có sử dụng liên quan đến nguyên liệu đầu có nguồn gốc từ động vật Q trình đánh giá bao gồm việc kiểm tra lại mẫu đối chiếu thu thập trước từ nguồn cung ứng động vật (nếu có thể) để xác định nguồn cung ứng âm tính gần Khoảng thời gian ngừng sử dụng chất điều trị nguồn động vật đầu vào phải ghi chép vào hồ sơ phải lưu ý xem xét loại bỏ động vật khỏi chương trình sau khoảng thời gian xác định 18.6 Phải đặc biệt lưu ý để ngăn ngừa theo dõi trường hợp nhiễm trùng nguồn động vật đầu vào Các biện pháp triển khai phải bao trùm khía cạnh nguồn cung, nhà xưởng, chăn ni, quy trình an tồn sinh học, sách kiểm nghiệm, việc kiểm sốt ngun vật liệu lót chuồng thức ăn chăn ni, cấp khí tươi 100%, thiết kế hệ thống HVAC phù hợp, nguồn cấp nước điều kiện nhiệt độ độ ẩm phù hợp lồi động vật chăn ni Đặc biệt động vật (SPF), phải tuân thủ yêu cầu chuyên luận dược điển Phải quy định việc theo dõi điều kiện nuôi nhốt kiểm sốt sức khỏe tùy theo nhóm động vật khác (v.d bầy hay đàn khỏe mạnh) 18.7 Đối với sản phẩm sản xuất từ động vật biến đổi gen, phải trì khả truy xuất nguồn gốc trình tạo động vật biến đổi gen từ động vật nguyên gốc Phải lưu ý quy định quốc gia khu ni nhốt, chăm sóc cách ly động vật 18.8 Phải xác định, theo dõi ghi vào hồ sơ tiêu chí loài giống động vật khác Các tiêu chí bao gồm tuổi, giới tính, cân nặng tình trạng sức khỏe động vật 18.9 Động vật, tác nhân sinh học thử nghiệm sinh học phải có dấu hiệu nhận dạng rõ ràng để tránh nguy gây nhầm lẫn để kiểm soát tất rủi ro xác định trước 18.10 Cách bố trí, xếp sở phải bảo đảm luồng di chuyển chiều tách biệt động vật khỏe mạnh, động vật gây nhiễm khu vực dành cho xử lý chất thải, khử nhiễm Nhân sở khách thăm quan phải di chuyển theo đường quy định để tránh nhiễm chéo