NGUYÊN TẮC, TIÊU CHUẨN THỰC HÀNH TỐT SẢN XUẤT THUỐC CỦA HỆ THỐNG HỢP TÁC THANH TRA DƢỢC PHẨM

Phụ lục III NGUYÊN TẮC, TIÊU CHUẨN THỰC HÀNH TỐT SẢN XUẤT THUỐC CỦA HỆ THỐNG HỢP TÁC THANH TRA DƢỢC PHẨM (Ban hành kèm theo Thông tư số 35/2018/TT-BYT ngày 22 tháng 11 năm 2018 Bộ trưởng Bộ Y tế) PHẦN I THỰC HÀNH TỐT SẢN XUẤT THUỐC - CÁC YÊU CẦU CƠ BẢN Chƣơng I HỆ THỐNG CHẤT LƢỢNG DƢỢC PHẨM Chƣơng II NHÂN SỰ 10 Chƣơng III NHÀ XƢỞNG VÀ THIẾT BỊ 14 Chƣơng IV HỒ SƠ TÀI LIỆU 19 Chƣơng V SẢN XUẤT 28 Chƣơng VI KIỂM TRA CHẤT LƢỢNG 35 Chƣơng VII HOẠT ĐỘNG THUÊ NGOÀI 42 Chƣơng VIII KHIẾU NẠI VÀ THU HỒI SẢN PHẨM 44 Chƣơng IX TỰ THANH TRA 46 PHẦN II THỰC HÀNH TỐT SẢN XUẤT NGUYÊN LIỆU LÀM THUỐC – CÁC YÊU CẦU CƠ BẢN ĐỐI VỚI DƢỢC CHẤT 47 Giới thiệu 47 Quản lý chất lƣợng 51 Nhân 54 Nhà xƣởng phƣơng tiện 55 Thiết bị sản xuất 58 Hồ sơ tài liệu 61 Quản lý nguyên vật liệu 66 Sản xuất kiểm sốt q trình 68 Đóng gói dán nhãn API sản phẩm trung gian 71 10 Bảo quản phân phối 73 11 Kiểm tra chất lƣợng 74 12 Thẩm định 78 13 Kiểm soát thay đổi 83 14 Từ chối tái sử dụng nguyên liệu 83 15 Khiếu nại thu hồi 85 16 Nhà sản xuất hợp đồng (bao gồm phịng thí nghiệm) 86 17 Các đại lý, mơi giới, nhà bán bn, nhà phân phối, đóng gói lại dán nhãn lại 87 18 Hƣớng dẫn cụ thể cho API đƣợc sản xuất nuôi cấy tế bào/ lên men 89 19 API sử dụng thử lâm sàng 93 20 Giải thích thuật ngữ 95 PHẦN I THỰC HÀNH TỐT SẢN XUẤT THUỐC - CÁC YÊU CẦU CƠ BẢN Chƣơng I HỆ THỐNG CHẤT LƢỢNG DƢỢC PHẨM Nguyên tắc Chủ sở hữu giấy phép sản xuất phải đảm bảo sản xuất dƣợc phẩm phù hợp với mục đích sử dụng chúng, tuân theo yêu cầu Giấy phép lƣu hành Giấy phép thử nghiệm lâm sàng không đặt bệnh nhân trƣớc nguy không đủ an toàn, chất lƣợng hiệu lực Việc đạt đƣợc mục tiêu chất lƣợng trách nhiệm ban quản lý cấp cao đòi hỏi tham gia cam kết nhân viên nhiều phận khác tất cấp công ty, nhà cung cấp nhà phân phối Để đạt đƣợc mục tiêu chất lƣợng cách đáng tin cậy phải có Hệ thống chất lƣợng dƣợc phẩm kết hợp với Thực hành tốt sản xuất Quản lý rủi ro chất lƣợng đƣợc thiết kế toàn diện thực thi chuẩn xác Phải ghi chép đầy đủ giám sát cách hiệu Phải có nguồn lực tƣơng xứng cho tất phận Hệ thống chất lƣợng dƣợc phẩm với đội ngũ nhân viên có lực, nhà xƣởng, thiết bị phƣơng tiện đầy đủ phù hợp Ngoài ra, chủ sở hữu giấy phép sản xuất ngƣời đƣợc ủy quyền cịn có trách nhiệm mặt pháp lý Các khái niệm Quản lý Chất lƣợng, Thực hành tốt sản xuất Quản lý rủi ro chất lƣợng có mối liên quan với Chúng đƣợc mơ tả nhằm nhấn mạnh mối quan hệ chúng tầm quan trọng chúng sản xuất quản lý dƣợc phẩm Hệ thống chất lƣợng dƣợc phẩm 1.1 Quản lý chất lƣợng khái niệm rộng bao trùm tất vấn đề có ảnh hƣởng chung riêng biệt tới chất lƣợng sản phẩm Đó tồn kế hoạch đƣợc xếp nhằm mục đích đảm bảo sản phẩm dƣợc phẩm có chất lƣợng đáp ứng với mục đích sử dụng chúng Vì thế, quản lý chất lƣợng phải kết hợp với Thực hành tốt sản xuất thuốc 1.2 Thực hành tốt sản xuất áp dụng tất giai đoạn từ sản xuất sản phẩm nghiên cứu, chuyển giao công nghệ, sản xuất thƣơng mại sản phẩm không tiếp tục sản xuất Hệ thống chất lƣợng dƣợc phẩm mở rộng đến giai đoạn phát triển sản phẩm phải tạo thuận lợi cho việc đổi mới, cải tiến liên tục tăng cƣờng liên kết việc phát triển sản phẩm với hoạt động sản xuất 1.3 Căn vào quy mô mức độ phức tạp hoạt động, cơng ty áp dụng việc phát triển Hệ thống chất lƣợng dƣợc phẩm chuyển đổi từ hệ thống sẵn có trƣớc Việc thiết kế hệ thống nên bao hàm nguyên tắc quản lý rủi ro sử dụng công cụ phù hợp Trong số khía cạnh hệ thống có phạm vi tồn cơng ty số khía cạnh khác có phạm vi phận cụ thể, hiệu hệ thống thƣờng tập trung cấp độ sở 1.4 Hệ thống chất lƣợng dƣợc phẩm phù hợp sản xuất dƣợc phẩm phải đảm bảo: (i) Sản phẩm thu đƣợc qua trình thiết kế, thẩm định, lập kế hoạch, thực hiện, trì cải tiến liên tục hệ thống cho phép cung cấp ổn định sản phẩm đạt chất lƣợng theo quy định; (ii) Kiến thức sản phẩm trình phải đƣợc quản lý xuyên suốt vòng đời sản phẩm; (iii) Sản phẩm dƣợc phẩm đƣợc thiết kế phát triển theo cách thức cho đảm bảo đáp ứng đƣợc yêu cầu GMP; (iv) Các thao tác sản xuất kiểm tra chất lƣợng đƣợc nêu rõ ràng dƣới dạng văn yêu cầu GMP phải đƣợc áp dụng; (v) Trách nhiệm quản lý đƣợc nêu rõ ràng; (vi) Có kế hoạch cho sản xuất, cung ứng, sử dụng loại nguyên liệu ban đầu nguyên liệu bao gói, lựa chọn đánh giá nhà cung cấp để khẳng định lần cung cấp loại nguyên liệu từ nhà cung cấp đƣợc phê duyệt; (vii) Có biện pháp để đảm bảo việc quản lý hoạt động thuê bên ngồi; (viii) Phải thiết lập trì hệ thống kiểm soát cách phát triển sử dụng hiệu hệ thống theo dõi kiểm soát hiệu suất quy trình chất lƣợng sản phẩm; (ix) Sản phẩm trình phải đƣợc theo dõi, kết đƣợc xem xét để xuất xƣởng lô, nhằm phát sai lệch, đƣa hành động phịng ngừa để tránh sai lệch xảy tƣơng lai; (x) Tất bƣớc kiểm tra cần thiết nguyên liệu ban đầu, sản phẩm trung gian, bán thành phẩm, nhƣ kiểm tra trình sản xuất, hiệu chuẩn thẩm định phải đƣợc thực hiện; (xi) Phải tạo điều kiện thuận lợi cho việc cải tiến liên tục thông qua việc thực nâng cao chất lƣợng phù hợp với mức độ quy trình kiến thức sản phẩm; (xii) Phải đặt kế hoạch cho việc đánh giá phê duyệt thay đổi định trƣớc thay đổi phải đƣợc phê duyệt trƣớc thực hiện, lƣu ý việc thông báo cho quan quản lý phải đƣợc phê duyệt theo quy định Sau thực thay đổi nào, phải đánh giá để đảm bảo mục tiêu chất lƣợng đƣợc đáp ứng khơng có ảnh hƣởng tiêu cực đến chất lƣợng sản phẩm; (xiii) Sau thay đổi, phải tiến hành đánh giá để khẳng định lại chất lƣợng chủ thể đạt đƣợc không gây ảnh hƣởng xấu tới chất lƣợng sản phẩm; (xiv) Phải áp dụng biện pháp phân tích nguyên mức độ phù hợp trình điều tra sai lệch, nghi ngờ sản phẩm lỗi vấn đề khác Điều đƣợc xác định sử dụng nguyên tắc Quản lý rủi ro chất lƣợng, Trong trƣờng hợp không xác định đƣợc nguyên nhân thực vấn đề, phải xác định nguyên nhân hay xảy giải vấn đề Trƣờng hợp nghi ngờ xác định nguyên nhân sai lầm ngƣời, điều phải đƣợc chắn để đảm bảo lỗi cố quy trình, thủ tục hệ thống khơng bị bỏ sót, có Phải xác định thực hành động khắc phục phù hợp và/ hành động phòng ngừa (CAPA) đáp ứng theo điều tra Hiệu hành động CAPA phải đƣợc theo dõi đánh giá, phù hợp với nguyên tắc Quản lý rủi ro chất lƣợng; (xv) Sản phẩm không đƣợc bán hay cung cấp trƣớc ngƣời đƣợc uỷ quyền chứng nhận lô sản phẩm đƣợc sản xuất kiểm nghiệm theo yêu cầu nêu giấy phép lƣu hành quy định khác có liên quan đến việc sản xuất, kiểm tra chất lƣợng xuất lô dƣợc phẩm; (xvi) Có biện pháp thỏa đáng để đảm bảo tới mức tối đa sản phẩm đƣợc bảo quản, phân phối sau quản lý cho chất lƣợng sản phẩm đƣợc trì suốt tuổi thọ sản phẩm; (xvii) Có quy trình tự tra và/hoặc kiểm tra chất lƣợng để thƣờng xuyên đánh giá hiệu tính phù hợp hệ thống PQS 1.5 Ngƣời quản lý cao cấp có trách nhiệm cao cho việc đảm bảo có sẵn hệ thống chất lƣợng dƣợc phẩm hiệu quả, nguồn nhân lực phù hợp, với vai trò, trách nhiệm thẩm quyền đƣợc quy định, thông báo thực tồn tổ chức Sự tham gia tích cực Ban lãnh đạo vào PQS cần thiết Ban lãnh đạo đảm bảo hỗ trợ cam kết nhân viên tất cấp công ty phận công ty tham gia hệ thống chất lƣợng dƣợc phẩm 1.6 Phải thực việc xem xét định kỳ lãnh đạo, với tham gia ngƣời quản lý cấp cao, hoạt động hệ thống chất lƣợng để xác định hội cải tiến liên tục sản phẩm, quy trình hệ thống chất lƣợng 1.7 Hệ thống chất lƣợng phải đƣợc xác định dƣới dạng văn Phải thiết lập sổ tay chất lƣợng tài liệu tƣơng đƣơng mô tả hệ thống quản lý chất lƣợng có quy định trách nhiệm quản lý Thực hành tốt sản xuất dƣợc phẩm (GMP) 1.8 Thực hành tốt sản xuất phần quản lý chất lƣợng nhằm đảm bảo sản phẩm đƣợc sản xuất cách ổn định đƣợc kiểm soát theo tiêu chuẩn chất lƣợng phù hợp với mục đích sử dụng nhƣ theo quy định giấy phép lƣu hành, giấy phép thử lâm sàng hay tiêu chuẩn sản phẩm Thực hành tốt sản xuất liên quan đến sản xuất kiểm tra chất lƣợng Các yêu cầu GMP là: (i) Tất quy trình sản xuất đƣợc xác định rõ ràng, đƣợc rà soát nguy tiềm tàng cách có hệ thống dựa kiến thức khoa học kinh nghiệm, cho thấy sản xuất cách ổn định sản phẩm đạt yêu cầu chất lƣợng theo tiêu chuẩn quy định; (ii) Các cơng đoạn trọng yếu q trình sản xuất thay đổi đáng kể quy trình phải đƣợc thẩm định; (iii) Có tất nguồn lực cần thiết, bao gồm:  đủ nhân viên có trình độ chuyên môn phù hợp qua đào tạo;  nhà xƣởng không gian phù hợp;  máy móc thiết bị dịch vụ phù hợp;  nguyên vật liệu, bao bì nhãn mác phù hợp;  quy trình hƣớng dẫn đƣợc duyệt;  bảo quản vận chuyển phù hợp; (iv) Các hƣớng dẫn quy trình đƣợc viết ngơn ngữ dễ hiểu, rõ nghĩa, áp dụng đƣợc cụ thể cho phƣơng tiện, máy móc; (v) Cơng nhân vận hành đƣợc đào tạo để thực quy trình cách xác; (vi) Có ghi chép lại (bằng tay thiết bị ghi chép) sản xuất thấy cơng đoạn nêu quy trình hƣớng dẫn đƣợc thực thực tế số lƣợng nhƣ chất lƣợng sản phẩm đạt yêu cầu; (vii) Bất sai lệch đáng kể phải đƣợc ghi lại đầy đủ phải đƣợc điều tra nhằm mục đích tìm ngun nhân gốc rễ hành động khắc phục phịng ngừa thích hợp phải đƣợc thực thi; (viii) Hồ sơ ghi lại việc sản xuất phân phối giúp cho tra cứu lại tồn lịch sử lơ sản phẩm, phải đƣợc lƣu giữ theo mẫu đảm bảo dễ hiểu dễ tiếp cận; (ix) Phân phối sản phẩm phù hợp để hạn chế tối đa nguy chất lƣợng áp dụng thực hành tốt phân phối (GDP); (x) Có hệ thống để thu hồi lô sản phẩm đƣợc bán hay cung cấp; (xi) Những khiếu nại sản phẩm lƣu hành phải đƣợc kiểm tra, tìm ngun nhân thiếu sót chất lƣợng, có biện pháp phù hợp sản phẩm có sai hỏng ngăn chặn việc lặp lại sai hỏng Kiểm tra chất lƣợng 1.9 Kiểm tra chất lƣợng phần GMP liên quan đến việc lấy mẫu, tiêu chuẩn kiểm nghiệm, đồng thời liên quan đến vấn đề tổ chức, hồ sơ tài liệu để đảm bảo tiến hành phép thử phù hợp cần thiết, nguyên vật liệu không đƣợc xuất cho sử dụng sản phẩm không đƣợc xuất đem bán hay cung cấp, nhƣ chúng chƣa đƣợc đánh giá đạt chất lƣợng theo yêu cầu Yêu cầu Kiểm tra chất lƣợng là: (i) Phải có đủ sở trang thiết bị, nhân viên đƣợc đào tạo quy trình đƣợc phê duyệt để thực việc lấy mẫu, kiểm tra kiểm nghiệm nguyên liệu ban đầu, nguyên vật liệu bao gói, sản phẩm trung gian, bán thành phẩm thành phẩm, cần để theo dõi điều kiện môi trƣờng mục đích tn thủ ngun tắc GMP; (ii) Việc lấy mẫu nguyên liệu ban đầu, nguyên vật liệu bao gói, sản phẩm trung gian, bán thành phẩm thành phẩm phải đƣợc thực phƣơng pháp nhân viên đƣợc phê duyệt; (iii) Các phƣơng pháp phân tích phải đƣợc thẩm định; (iv) Phải lập hồ sơ (bằng tay và/hoặc thiết bị ghi chép) để chứng minh tất quy trình lấy mẫu, kiểm tra kiểm nghiệm thực đƣợc tiến hành, sai lệch so với quy trình đƣợc ghi đầy đủ vào hồ sơ đƣợc điều tra; (v) Thành phẩm phải có chứa chất theo thành phần định tính định lƣợng sản phẩm nhƣ đƣợc mô tả giấy phép lƣu hành giấy phép thử nghiệm lâm sàng; thành phần phải đạt mức độ tinh khiết quy định, đƣợc đóng bao bì phù hợp dán nhãn đúng; (vi) Phải ghi lại kết kiểm tra kiểm nghiệm theo tiêu chuẩn nguyên vật liệu sản phẩm trung gian, bán thành phẩm thành phẩm; việc đánh giá sản phẩm phải bao gồm việc rà soát đánh giá hồ sơ tài liệu sản xuất có liên quan, việc đánh giá sai lệch so với quy trình định; (vii) Khơng lơ sản phẩm đƣợc xuất bán cung cấp trƣớc ngƣời đƣợc ủy quyền chứng nhận lơ sản phẩm phù hợp với yêu cầu giấy phép liên quan; (viii) Lƣu đầy đủ mẫu đối chiếu sản phẩm nguyên liệu ban đầu theo Phụ lục 19 phép kiểm tra sau sản phẩm đƣợc lƣu bao bì cuối Đánh giá chất lƣợng sản phẩm 1.10 Rà soát chất lƣợng sản phẩm thƣờng xuyên, định kỳ, chiếu tất dƣợc phẩm, bao gồm sản phẩm xuất khẩu, phải đƣợc thực nhằm mục đích khẳng định tính ổn định quy trình có phù hợp tiêu chuẩn hành nguyên liệu thành phẩm, để xác định xu hƣớng đƣa cải tiến sản phẩm quy trình Việc báo cáo tổng hợp nên đƣợc tiến hành hàng năm hồ sơ đƣợc lƣu lại, bao gồm xem xét với báo cáo trƣớc nên bao gồm nhất: (i) Rà soát nguyên liệu ban đầu nguyên vật liệu bao bì đƣợc sử dụng cho sản phẩm, đặc biệt nguyên liệu từ nhà cung cấp đặc biệt đánh giá khả truy xuất nguồn gốc hệ thống cung ứng hoạt chất; (ii) Rà soát việc kiểm tra chất lƣợng trình sản xuất cơng đoạn quan trọng kết kiểm tra chất lƣợng thành phẩm; (iii) Rà sốt tất lơ sản xuất khơng đạt chất lƣợng theo tiêu chuẩn quy định việc điều tra lơ sản phẩm này; (iv) Rà sốt tất sai lệch lớn không phù hợp, điều tra yếu tố liên quan, hiệu đạt đƣợc hành động khắc phục phịng ngừa thực hiện; (v) Rà sốt tất thay đổi trình sản xuất phƣơng pháp kiểm nghiệm; (vi) Rà soát thay đổi hồ sơ sản phẩm nộp, đƣợc phê duyệt khơng đƣợc phê duyệt; (vii) Rà sốt kết chƣơng trình theo dõi độ ổn định thuốc xu hƣớng bất lợi nào; (viii) Rà soát việc trả lại hàng, khiếu nại thu hồi liên quan đến chất lƣợng sản phẩm việc điều tra nguyên nhân thực vào thời gian đó; (ix) Rà sốt phù hợp hành động khắc phục trƣớc trình sản xuất hay thiết bị; (x) Các cam kết sau bán hàng sản phẩm sản phẩm có thay đổi; (xi) Tình trạng thẩm định thiết bị hệ thống phụ trợ liên quan, ví dụ hệ thống HVAC (gia nhiệt, thơng gió, điều hịa khơng khí), hệ thống nƣớc, khí nén báo cáo kết theo dõi hoạt động thiết bị hệ thống này; (xii) Rà soát thỏa thuận kỹ thuật để đảm bảo chúng đƣợc cập nhật 1.11 Nhà sản xuất, chủ sở hữu giấy phép lƣu hành, khác nhau, phải đánh giá kết báo cáo rà soát, đánh giá xem hành động khắc phục phòng ngừa hay thẩm định lại phải thực theo yêu cầu hệ thống chất lƣợng Các hành động khắc phục phịng ngừa phải hồn thành kịp thời có hiệu theo quy trình quy định Phải có quy trình cho việc quản lý liên tục xem xét hoạt động này, tính hiệu quy trình phải đƣợc xác nhận trình tự tra Rà sốt chất lƣợng đƣợc nhóm lại theo loại sản phẩm, ví dụ dạng bào chế rắn, dạng lỏng, sản phẩm vô trùng, v.v… theo sở khoa học Trƣờng hợp chủ sở hữu giấy phép lƣu hành nhà sản xuất, phải có văn thỏa thuận kỹ thuật bên xác định rõ trách nhiệm bên việc xem xét chất lƣợng Ngƣời có thẩm quyền chứng nhận xuất xƣởng lơ với chủ sở hữu giấy phép lƣu hành phải đảm bảo việc xem xét đánh giá chất lƣợng đƣợc thực kịp thời xác Quản lý rủi ro chất lƣợng 1.12 Quản lý rủi ro chất lƣợng q trình đánh giá, kiểm sốt, cung cấp thơng tin xem xét cách có hệ thống nguy chất lƣợng sản phẩm thuốc Hệ thống đƣợc áp dụng với phịng ngừa q trình hồi cứu 1.13 Ngun tắc Quản lý rủi ro chất lƣợng: (i) Đánh giá nguy chất lƣợng sản phẩm dựa kiến thức khoa học, kinh nghiệm sản xuất nguyên tắc để bảo vệ ngƣời bệnh; (ii) Mức độ triển khai, hình thức hồ sơ tài liệu trình QRM phải tƣơng ứng với mức độ rủi ro Ví dụ quy trình ứng dụng quản lý rủi ro chất lƣợng tìm đọc Phụ chƣơng 20 ICH Q9 10 Chƣơng II NHÂN SỰ Nguyên tắc Việc sản xuất dƣợc phẩm chuẩn xác phải dựa vào ngƣời Vì vậy, phải có đủ nhân viên có trình độ chun mơn để thực tất nhiệm vụ thuộc trách nhiệm nhà sản xuất Mỗi nhân viên phải hiểu rõ trách nhiệm cá nhân phải đƣợc ghi vào hồ sơ Tất nhân viên phải nhận thức đƣợc nguyên tắc Thực hành tốt sản xuất ảnh hƣởng đến họ phải đƣợc đào tạo ban đầu đào tạo liên tục, phù hợp với nhu cầu họ, kể hƣớng dẫn vệ sinh Quy định chung 2.1 Nhà sản xuất phải có đủ nhân viên có trình độ chuyên môn nhƣ kinh nghiệm thực tế phù hợp Ngƣời quản lý cấp cao phải đƣợc xác định đƣợc cung cấp sở phù hợp tƣơng xứng (nhân sự, tài chính, nguyên vật liệu, nhà xƣởng trang thiết bị) để thực trì hệ thống chất lƣợng dƣợc phẩm phát huy hiệu Trách nhiệm giao cho cá nhân khơng nên nhiều khiến dẫn đến nguy chất lƣợng sản phẩm 2.2 Nhà sản xuất phải có sơ đồ tổ chức nêu mối quan hệ trƣởng phận sản xuất, trƣởng phận kiểm tra chất lƣợng áp dụng cho trƣởng phận đảm bảo chất lƣợng phận chất lƣợng theo điểm 2.5 vị trí ngƣời đƣợc ủy quyền phải đƣợc thể rõ ràng theo cấp bậc quản lý 2.3 Những ngƣời chịu trách nhiệm phải có nhiệm vụ cụ thể đƣợc ghi mơ tả cơng việc có đủ thẩm quyền để thực thi trách nhiệm Nhiệm vụ họ đƣợc ủy quyền cho ngƣời cấp phó đáp ứng trình độ chun mơn Khơng nên có kẻ hở chồng chéo thiếu lý giải trách nhiệm nhân viên liên quan đến việc áp dụng Thực hành tốt sản xuất 2.4 Ngƣời quản lý cao cấp có trách nhiệm cao cho việc đảm bảo có sẵn hệ thống chất lƣợng dƣợc phẩm hiệu quả, nguồn nhân lực phù hợp, với vai trò, trách nhiệm thẩm quyền đƣợc quy định, thông báo thực toàn tổ chức Ngƣời quản lý cấp cao thiết lập sách chất lƣợng mơ tả tồn mục đích định hƣớng cơng ty liên quan đến chất lƣợng, đảm bảo phù hợp hiệu hệ thống chất lƣợng dƣợc phẩm với tn thủ GMP thơng qua q trình xem xét, rà soát Nhân viên chủ chốt 2.5 Ngƣời quản lý cấp cao bổ nhiệm ngƣời quản lý chủ chốt bao gồm trƣởng phận sản xuất, trƣởng phận kiểm tra chất lƣợng, 86 - Phản hồi cho ngƣời khiếu nại (gồm ngày gửi trả lời); - Quyết định cuối lô mẻ sản phẩm trung giạn API 15.12 Hồ sơ khiếu nại phải đƣợc giữ lại để đánh giá xu hƣớng, tần suất liên quan đến sản phẩm, mức độ nghiêm trọng với quan điểm nhằm đƣa biện pháp khắc phục bổ sung tức thì, thích hợp 15.13 Phải có quy trình văn xác đinh trƣờng hợp phải xem xét thu hồi sản phẩm trung gian API 15.14 Quy trình thu hồi phải rõ phải tham gia vào đánh giá thông tin, việc thu hồi đƣợc triển khai nhƣ nào, phải đƣợc thông báo thu hồi, phải xử lý nguyên liệu thu hồi nhƣ 15.15 Trong trƣờng hợp tình trạng nghiệm trọng có khả đe dọa đến tính mạng, phải thông báo cho quan quản lý địa phƣơng, quốc gia quốc tế 16 Nhà sản xuất hợp đồng (bao gồm phịng thí nghiệm) 16.10 Tất nhà sản xuất hợp đồng (bao gồm phịng thí nghiệm) phải tuân thủ quy định GMP Hƣớng dẫn Phải quan tâm đặc biệt để phòng ngừa nhiễm chéo để cung cấp cho truy xuất nguồn gốc 16.11 Bên hợp đồng phải đánh giá nhà sản xuất hợp đồng (bao gồm phịng thí nghiệm) để đảm bảo hoạt động diễn sở hợp đồng phù hợp với GMP 16.12 Phải có hợp đồng văn đƣợc phê chuẩn thỏa thuận thức bên hợp đồng bên nhận hợp đồng xác định chi tiết trách nhiệm GMP, bao gồm biện pháp chất lƣợng, bên 16.13 Hợp đồng phải cho phép bên hợp đồng kiểm tra sở bên nhận hợp đồng việc tuân thủ GMP 16.14 Trƣờng hợp cho phép hợp đồng phụ, bên nhận hợp đồng không đƣợc chuyển giao cho bên thứ ba công việc ủy thác cho hợp đồng mà khơng có đánh giá phê duyệt thỏa thuận trƣớc bên hợp đồng 16.15 Phải lƣu giữ có sẵn hồ sơ sản xuất thí nghiệm sở hoạt động diễn 16.16 Không đƣợc thực thay đổi quy trình, thiết bị, phƣơng pháp kiểm tra, tiêu chuẩn điều kiện khác hợp đồng trừ bện hợp đồng đƣợc thông báo chấp thuận việc thay đổi 87 17 Các đại lý, mơi giới, nhà bán bn, nhà phân phối, đóng gói lại dán nhãn lại 17.1 Áp dụng 17.10 Mục áp dụng cho bên khác nhà sản xuất gốc kinh doanh và/hoặc sở hữu, đóng gói lại, dán nhãn lại, phân phối tồn trữ API sản phẩm trung gian 17.11 Tất đại lý, môi giới, thƣơng nhân, nhà đóng gói lại dán nhãn lại phải tuân thủ theo quy định GMP Hƣớng dẫn 17.2 Truy xuất nguồn gốc API Sản phẩm trung gian phân phối 17.20 Các đại lý, môi giới, thƣơng nhân, nhà phân phối, đóng gói lại dán nhãn lại phải cung cấp khả truy xuất đầy đủ nguồn gốc API sản phẩm trung gian mà phân phối Phải lƣu giữ có sẵn tài liệu bao gồm: - Danh tính nhà sản xuất gốc - Địa nhà sản xuất gốc - Đơn đặt hàng - Vận đơn (tài liệu vận chuyển) - Tài liệu tiếp nhận - Tên tên đƣợc đặt API sản phẩm trung gian - Số lô nhà sản xuất - Hồ sơ vận chuyển phân phối - Tất Phiếu Kiểm nghiệm xác thực, bao gồm phiếu kiểm nghiệm nhà sản xuất gốc - Ngày thử lại ngày hết hạn 17.3 Quản lý chất lượng 17.30 Đại lý, môi giới, thƣơng nhân, nhà phân phối, đóng gói lại dán nhãn lại phải thiết lập, ghi chép thực hệ thống kiểm soát chất lƣợng hiệu quả, nhƣ quy định Mục 17.4 Đóng gói lại, Dán nhãn lại Giữ API Sản phẩm trung gian 17.40 Việc đóng gói lại, dán nhãn lại lƣu giữ API sản phẩm trung gian phải thực với kiểm sốt GMP thích hợp, nhƣ đƣợc quy định hƣớng dẫn để tránh lẫn lộn hay nhận dạng độ tinh khiết API sản phẩm trung gian 88 17.41 Việc đóng gói lại phải thực điều kiện mơi trƣờng thích hợp để tránh tạp nhiễm nhiễm chéo 17.5 Độ ổn định 17.50 Phải tiến hành nghiên cứu độ ổn định để khẳng định hạn dùng ngày thử lại định API sản phẩm trung gian đƣợc đóng gói lại bao bì khác với bao bì sử dụng nhà sản xuất API sản phẩm trung gian 17.6 Truyền đạt thông tin 17.60 Đại lý, mơi giới, nhà phân phối, đóng gói lại, dán nhãn lại phải truyền đạt tất thông tin chất lƣợng quy chế nhận đƣợc từ nhà sản xuất API sản phẩm trung gian cho khách hàng, từ khách hàng tới nhà sản xuất API sản phẩm trung gian 17.61 Đại lý, môi giới, thƣơng nhân, nhà phân phối, đóng gói lại dán nhãn lại cung cấp API sản phẩm trung gian cho khách hàng phải cung cấp tên nhà sản xuất API sản phẩm trung gian gốc số lô cung cấp 17.62 Đại lý phải cung cấp danh tính nhà sản xuất API sản phẩm trung gian gốc cho quan quản lý theo yêu cầu Nhà sản xuất gốc phản hồi trực tiếp cho quan quản lý thông qua đại lý ủy quyền, tùy thuộc vào mối quan hệ pháp lý đại lý ủy quyền nhà sản xuất API sản phẩm trung gian gốc (trong ngữ cảnh “ủy quyền” đề cập đến ủy quyền nhà sản xuất) 17.63 Phải đáp ứng hƣớng dẫn cụ thể phiếu kiểm nghiệm Mục 11.4 17.7 Xử lý khiếu nại thu hồi 17.70 Đại lý, môi giới, thƣơng nhân, nhà phân phối, đóng gói lại dán nhãn lại phải lƣu giữ hồ sơ khiếu nại thu hồi tất khiếu nại thu hồi theo quy định Mục 15 17.71 Trƣờng hợp cho phép, đại lý, môi giới, thƣơng nhân, nhà phân phối, đóng gói lại dán nhãn lại phải với nhà sản xuất API sản phẩm trung gian gốc xem xét đơn khiếu nại để định có cần triển khai thêm biện pháp với khách hàng khác nhận đƣợc API sản phẩm trung gian này, hay với quan quản lý, hai Phải tiến hành điều tra nguyên nhân khiếu nại thu hồi đƣợc bên thích hợp thực ghi chép 17.72 Trƣờng hợp khiếu nại liên quan đến nhà sản xuất API sản phẩm trung gian gốc, hồ sơ lƣu giữ đại lý, môi giới, thƣơng nhân, nhà phân phối, đóng gói lại dán nhãn lại phải bao gồm phản hồi nhận đƣợc từ nhà 89 sản xuất API sản phẩm trung gian gốc (gồm ngày tháng thông tin đƣợc cung cấp) 17.8 Xử lý hàng trả lại 17.80 Hàng trả lại phải xử lý theo quy định Mục 14.52 Đại lý, mơi giới, thƣơng nhân, nhà phân phối, đóng gói lại dán nhãn lại phải lƣu giữ tài liệu API sản phẩm trung gian trả lại 18 Hƣớng dẫn cụ thể cho API đƣợc sản xuất nuôi cấy tế bào/ lên men 18.1 Quy định chung 18.10 Mục đích mục 18 nhằm đề cập đến kiểm soát đặc biệt API sản phẩm trung gian đƣợc sản xuất cách nuối cấy tế bào lên men sử dụng sinh vật tự nhiên tái tổ hợp chƣa bao gồm đầy đủ mục trƣớc Mục khơng phải mục độc lập Nói chung, nguyên tắc GMP mục khác tài liệu phải đƣợc áp dụng Phải lƣu ý nguyên tắc lên men quy trình “cổ điển” sản xuất phân tử nhỏ quy trình sử dụng sinh vật tái tổ hợp không tái tổ hợp để sản xuất protein và/hoặc polypeptide giống nhau, mức độ kiểm sốt có khác biệt Trên thực tế, mục đề cập đến khác biệt Nói chung, mức độ kiểm sốt quy trình cơng nghệ sinh học đƣợc sử dụng để sản xuất protein polypeptide cao so với quy trình lên men cổ điển 18.11 Thuật ngữ “quy trình cơng nghệ sinh học” (cơng nghệ sinh học) đề cập đến việc sử dụng tế bào sinh vật đƣợc tạo biến đổi DNA tái tổ hợp, lai tạo công nghệ khác để sản xuất API API đƣợc sản xuất công nghệ sinh học thƣờng gồm chất trọng lƣợng phân tử cao, chẳng hạn nhƣ protein polypeptide, đƣợc hƣớng dẫn cụ thể mục Một số API có trọng lƣợng phân tử thấp, nhƣ kháng sinh, amino acid, vitamin cacbonhydrate đƣợc sản xuất công nghệ DNA tái tổ hợp Mức độ kiểm soát loại API tƣơng tự nhƣ sử dụng cho trình lên men cổ điển 18.12 Thuật ngữ “lên men cổ điển” đề cập đến quy trình sử dụng vi sinh vật tồn tự nhiên và/hoặc đƣợc biến đổi phƣơng pháp thơng thƣờng để sản xuất API (ví dụ, chiếu xạ đột biến hóa học) API sản xuất “lên men cổ điển” thƣờng sản phẩm trọng lƣợng phân tử thấp chẳng hạn nhƣ kháng sinh, amino acid, vitamin cacbonhydrate 18.13 Việc sản xuất API sản phẩm trung gian từ nuôi cấy tế bào lên men liên quan đến trình sinh học nhƣ cấy tế bào chiết xuất tinh chế nguyên liệu từ sinh vật sống Lƣu ý có thêm cơng 90 đoạn quy trình, chẳng hạn nhƣ biến đổi lý hóa, phần quy trình sản xuất Các nguyên liệu sử dụng (thành phần mơi trƣờng, chất đệm) giúp khả phát triển chất gây nhiễm vi sinh vật Tùy thuộc vào nguồn, phƣơng pháp pha chế mục đích sử dụng API sản phẩm trung gian, kiểm sốt mức độ nhiễm vi sinh vật, nhiễm virus, và/hoặc nội độc tố trình sản xuất giám sát quy trình cơng đoạn thích hợp 18.14 Phải thiết lập kiểm sốt thích hợp công đoạn sản xuất để đảm bảo chất lƣợng sản phẩm trung gian và/hoặc API Khi mà Hƣớng dẫn bắt đầu công đoạn nuôi cấy tế bào/lên men, cơng đoạn trƣớc (ví dụ, lập ngân hàng tế bào) phải đƣợc thực dƣới kiểm sốt q trình thích hợp Hƣớng dẫn bao gồm nuôi cấy tế bào/lên men thời điểm lọ ngân hàng tế bào đƣợc lấy để sử dụng sản xuất 18.15 Phải sử dụng kiểm sốt thiết bị mơi trƣờng thích hợp để giảm thiểu nguy tạp nhiễm Tiêu chí chấp nhận chất lƣợng môi trƣờng tần suất giám sát phải tùy thuộc vào công đoạn sản xuất điều kiện sản xuất (hở, kín, hệ thống kín) 18.16 Nhìn chung, việc kiểm sốt quy trình phải ý đến: - Duy trì ngân hàng tế bào làm việc (nếu thích hợp); - Cấy mầm mở rộng ni cấy thích hợp; - Kiểm sốt thơng số hoạt động chủ yếu q trình lên men/ni cấy tế bào; - Giám sát trình khả sống phát triển tế bào (đối với hầu hết quy trình ni cấy tế bào) suất thích hợp; - Các quy trình thu hoạch tinh chế, loại bỏ tế bào, mảnh vụn tế bào thành phần môi trƣờng bảo vệ sản phẩm trung gian API khỏi tạp nhiễm (đặc biệt vi sinh vật tự nhiên) giảm chất lƣợng - Giám sát mức độ ô nhiễm vi sinh vật mức nội độc tố, cần thiết cơng đoạn thích hợp sản xuất; - Mối quan tâm an tồn virus nhƣ mơ tả Hƣớng dẫn Q5A ICH Chất lượng sản phẩm cơng nghệ sinh học: Đánh giá an tồn virus sản phẩm cơng nghệ sinh học có nguồn gốc từ dịng tế bào người động vật 18.17 Phải chứng minh việc loại bỏ thành phần môi trƣờng, protein tế bào chủ, tạp chất khác quy trình, tạp chất chất gây nhiễm liên quan đến sản phẩm, cần 18.2 Bảo quản ngân hàng tế bào lưu giữ hồ sơ 18.20 Phải hạn chế để ngƣời có thẩm quyền đƣợc tiếp cận ngân hàng tế bào 91 18.21 Ngân hàng tế bào phải đƣợc lƣu giữ điều kiện bảo quản đƣợc thiết kế để trì khả sống ngăn ngừa tạp nhiễm 18.22 Phải lƣu giữ hồ sơ sử dụng lọ từ ngân hàng tế bào điều kiện bảo quản 18.23 Phải định kỳ theo dõi ngân hàng tế bào để xác định phù hợp cho sử dụng, cần 18.24 Xem hƣớng dẫn Q5D ICH Chất lượng sản phẩm công nghệ sinh học: nguồn gốc đặc tính chất tế bào sử dụng để sản xuất sản phẩm công nghệ sinh học/công nghệ sinh học để thảo luận đầy đủ ngân hàng tế bào 18.3 Nuôi cấy tế bào/Lên men 18.30 Phải sử dụng hệ thống kín việc đƣa thêm chất tế bào, mơi trƣờng, chất đệm, khí vơ trùng cần thiết, Nếu việc cấy bình ban đầu chuyển thêm vào sau (mơi trƣờng, chất đệm) bình hở, phải có kiểm sốt quy trình để giảm thiểu nguy tạp nhiễm 18.31 Trƣờng hợp chất lƣợng API bị ảnh hƣởng nhiễm vi sinh vật, thao tác sử dụng bình hở phải thực tủ an tồn sinh học mơi trƣờng đƣợc kiểm soát tƣơng tự 18.32 Nhân viên phải mặc áo chồng thích hợp có biện pháp phịng ngừa đặc biệt xử lý môi trƣờng 18.33 Các thơng số hoạt động chủ yếu (ví dụ, nhiệt độ, pH, tốc độ khuấy, bổ sung khí, áp suất) phải đƣợc giám sát để đảm bảo quán với quy định quy trình Phải theo dõi khả sống, phát triển tế bào (đối với hầu hết quy trình ni cấy tế bào), suất thích hợp Các thơng số chủ yếu thay đổi từ quy trình sang quy trình khác, lên men cổ điển, khơng cần theo dõi số thơng số (ví dụ, khả sống tế bào) 18.34 Phải làm tiệt trùng thiết bị nuôi cấy tế bào sau sử dụng Thiết bị lên men phải đƣợc làm sạch, sát trùng tiệt trùng, thích hợp 18.35 Mơi trƣờng ni cấy phải đƣợc tiệt trùng trƣớc sử dụng thích hợp để bảo vệ chất lƣợng API 18.36 Phải có quy trình thích hợp để phát tạp nhiễm định hƣớng thực hành động Các quy trình phải bao gồm việc xác định tác động tạp nhiễm lên sản phẩm quy trình khử nhiễm thiết bị trả chúng điều kiện đƣợc sử dụng lô Phải xác định sinh vật ngoại lai quan sát đƣợc trình lên men phù hợp phải đánh giá tác động 92 chúng đến chất lƣợng sản phẩm, cần thiết Kết đánh giá phải đƣợc xem xét việc xác định nguyên liệu sản xuất 18.37 Hồ sơ cố tạp nhiễm phải đƣợc lƣu giữ 18.38 Thiết bị dùng chung (nhiều sản phẩm), thích hợp kiểm tra thêm đảm bảo sau vệ sinh đợt sản xuất sản phẩm để giảm thiểu nguy nhiễm chéo 18.4 Gặt, Tách chiết Tinh chế 18.40 Công đoạn gặt, để loại tế bào, thành phần tế bào để thu thập thành phần tế bào sau phá vỡ, phải đƣợc thực thiết bị khu vực đƣợc thiết kế nhằm giảm thiểu nguy tạp nhiễm 18.41 Quy trình gặt tinh chế loại bỏ bất hoạt sinh vật sản xuất, mảnh vỡ tế bào thành phần môi trƣờng (mặc dù giảm thiểu phân hủy, tạp nhiễm giảm chất lƣợng) phải thích hợp để đảm bảo sản phẩm trung gian API đƣợc phục hồi có chất lƣợng phù hợp 18.42 Tất thiết bị phải đƣợc vệ sinh cách, sát trùng sau sử dụng Có thể sử dụng để sản xuất nhiều lô liên tục mà không cần vệ sinh chất lƣợng sản phẩm trung gian API không bị ảnh hƣởng 18.43 Nếu sử dụng hệ thống hở, phải thực tinh chế điều kiện mơi trƣờng thích hợp cho việc bảo vệ chất lƣợng sản phẩm 18.44 Các kiểm soát bổ sung, chẳng hạn nhƣ sử dụng nhựa sắc ký riêng kiểm tra thêm tiêu, thích hợp thiết bị đƣợc sử dụng cho nhiều sản phẩm 18.5 Công đoạn loại/bất hoạt virus 18.50 Xem Hƣớng dẫn Q5A ICH chất lượng sản phẩm cơng nghệ sinh học: đánh giá an tồn virus sản phẩm cơng nghệ sinh học có nguồn gốc từ dòng tế bào người gốc động vật thông tin cụ thể 18.51 Công đoạn loại virus bất hoạt virus công đoạn xử lý chủ yếu số quy trình phải đƣợc thực khoảng thông số thẩm định chúng 18.52 Phải có biện pháp phịng ngừa thích hợp để ngăn chặn việc nhiễm virus tiềm tàng từ công đoạn loại/bất hoạt tiền virus tới hậu virus Do đó, việc chế biến hở phải thực khu vực tách biệt với hoạt động chế biến khác có hệ thống xử lý khơng khí riêng biệt 18.53 Thƣờng khơng đƣợc sử dụng thiết bị cho công đoạn tinh chế khác Tuy nhiên, sử dụng thiết bị phải vệ sinh tẩy trùng thiết bị thích hợp trƣớc sử dụng lại Phải có phịng ngừa thích hợp để 93 ngăn chặn khả mang virus từ cơng đoạn trƣớc sang (ví dụ, qua thiết bị môi trƣờng) 19 API sử dụng thử lâm sàng 19.1 Quy định chung 19.10 Không phải tất kiểm soát mục trƣớc Hƣớng dẫn phù hợp cho việc sản xuất API để sử dụng trình nghiên cứu phát triển Mục 19 cung cấp hƣớng dẫn cụ thể cho trƣờng hợp 19.11 Các kiểm soát sử dụng sản xuất API để sử dụng thử lâm sàng phải phù hợp với giai đoạn phát triển sản phẩm thuốc chứa API Các quy trình chế biến kiểm tra cần linh hoạt để cung cấp thay đổi, nhƣ hiểu biết quy trình nâng lên việc thử nghiệm lâm sàng sản phẩm thuốc tiến triển từ giai đoạn tiền lâm sàng sang giai đoạn lâm sàng Một việc phát triển thuốc đạt đến giai đoạn mà API đƣợc sản xuất để sử dụng sản phẩm thuốc dành cho thử lâm sàng, nhà sản xuất phải đảm bảo API đƣợc sản xuất sở phù hợp, sử dụng quy trình sản xuất kiểm sốt thích hợp để đảm bảo chất lƣợng API 19.2 Chất lượng 19.20 Phải áp dụng khái niệm GMP phù hợp sản xuất API để sử dụng thử lâm sàng với chế phê duyệt thích hợp cho lô 19.21 Phải quy định đơn vị chất lƣợng độc lập với sản xuất để chấp nhận hay từ chối lô API sử dụng thử lâm sàng 19.22 Một số chức kiểm tra thƣờng đơn vị chất lƣợng thực đƣợc thực đơn vị tổ chức khác 19.23 Các biện pháp chất lƣợng phải bao gồm hệ thống để kiểm tra nguyên liệu, vật liệu bao gói, sản phẩm trung gian, API 19.24 Phải đánh giá vấn đề quy trình chất lƣợng 19.25 Việc dán nhãn API dành cho thử lâm sàng phải đƣợc kiểm sốt thích hợp phải xác định ngun liệu để sử dụng cho nghiên cứu 19.3 Thiết bị Nhà xưởng 19.30 Trong tất giai đoạn phát triển lâm sàng, bao gồm việc sử dụng sở phịng thí nghiệm quy mơ nhỏ để sản xuất lô API sử dụng thử lâm sàng, phải có quy trình để đảm bảo thiết bị đƣợc hiệu chuẩn, phù hợp với mục đích sử dụng 19.31 Quy trình sử dụng sở phải đảm bảo nguyên liệu đƣợc xử lý cho giảm thiểu nguy tạp nhiễm nhiễm chéo 94 19.4 Kiểm tra nguyên liệu đầu 19.40 Nguyên liệu sử dụng sản xuất API dùng thử lâm sàng phải đƣợc đánh giá cách thử nghiệm, có phiếu phân tích nhà cung cấp phải thử định tính Khi nguyên liệu đƣợc coi nguy hiểm, phải có đủ phân tích nhà cung cấp 19.41 Trong số trƣờng hợp, xác định phù hợp nguyên liệu trƣớc sử dụng sở chấp nhận phản ứng quy mô nhỏ (nghĩa kiểm tra sử dụng) thử nghiệm phân tích 19.5 Sản xuất 19.50 Việc sản xuất API để sử dụng thử lâm sàng phải đƣợc ghi lại sổ tay phịng thí nghiệm, hồ sơ lơ phƣơng tiện thích hợp khác Những tài liệu phải bao gồm thông tin sử dụng nguyên liệu, thiết bị, quy trình sản xuất, nhận xét khoa học 19.51 Sản lƣợng dự kiến dao động nhiều so với sản lƣợng dự kiến sử dụng trình thƣơng mại Việc điều tra khác sản lƣợng không yêu cầu 19.6 Thẩm định 19.60 Việc thẩm định quy trình sản xuất API để sử dụng thử lâm sàng thƣờng không phù hợp, lô API đƣợc sản xuất, thay đổi quy trình trình phát triển API gây cho việc tái tạo lơ khó khăn khơng xác Sự kết hợp kiểm tra, hiệu chuẩn, đánh giá thiết bị thích hợp đảm bảo chất lƣợng API giai đoạn phát triển 19.61 Phải tiến hành thẩm định quy trình theo Mục 12 lơ đƣợc sản xuất cho sử dụng thƣơng mại, lô đƣợc sản xuất quy mô thử nghiệm quy mô nhỏ 19.7 Các thay đổi 19.70 Những thay đổi xảy q trình phát triển, hiểu biết quy mô sản xuất đƣợc nâng lên Mỗi thay đổi sản xuất, tiêu chuẩn kỹ thuật, quy trình kiểm tra phải đƣợc ghi chép đầy đủ 19.8 Kiểm tra phịng thí nghiệm 19.80 Mặc dù phƣơng pháp phân tích thực để đánh giá lơ API để thử lâm sàng chƣa đƣợc thẩm định, nhƣng cần có sở khoa học 19.81 Phải có hệ thống để lƣu giữ mẫu dự trữ tất lô Hệ thống phải đảm bảo mẫu dự trữ đủ số lƣợng, đƣợc lƣu giữ thời gian dài thích hợp sau phê duyệt, chấm dứt ngừng áp dụng 95 19.82 Việc ghi ngày hết hạn ngày thử lại quy định Mục 11.6 áp dụng API sử dụng thử lâm sàng có Đối với API mới, thƣờng khơng áp dụng Mục 11.6 giai đoạn đầu thử lâm sàng 19.9 Hồ sơ tài liệu 19.90 Phải có hệ thống để đảm bảo thông tin thu đƣợc trình phát triển sản xuất API để sử dụng thử lâm sàng đƣợc ghi chép có sẵn 19.91 Việc phát triển thực phƣơng pháp phân tích sử dụng để hỗ trợ xuất lơ API sử dụng thử lâm sàng phải đƣợc ghi chép phù hợp 19.92 Phải sử dụng hệ thống để lƣu giữ hồ sơ sản xuất, kiểm soát tài liệu Hệ thống phải đảm bảo hồ sơ tài liệu đƣợc lƣu giữ thời gian dài thích hợp sau phê duyệt, chấm dứt ngƣng áp dụng 20 Giải thích thuật ngữ Tiêu chí chấp nhận Các giới hạn, khoảng hệ đo lƣờng khác số để chấp nhận kết thử nghiệm Hoạt chất dược dụng (API) (hoặc Dược chất) Bất kỳ chất hỗn hợp chất dự định đƣợc sử dụng sản xuất sản phẩm thuốc rằng, sử dụng sản xuất thuốc, trở thành thành phần hoạt chất sản phẩm thuốc Các chất nhằm cung cấp hoạt tính dƣợc lý tác động trực tiếp khác chẩn đốn, chữa bệnh, giảm nhẹ, điều trị phịng bệnh tác động đến cấu trúc chức thể Nguyên liệu ban đầu API Một nguyên liệu, sản phẩm trung gian, API đƣợc sử dụng để sản xuất API đƣợc gắn nhƣ phần kết cấu quan trọng vào cấu trúc API Một Nguyên liệu ban đầu API vật phẩm thƣơng mại, nguyên liệu đƣợc mua từ nhiều nhà cung cấp theo hợp đồng thỏa thuận thƣơng mại, hay sản xuất nội Nguyên liệu ban đầu API thƣờng có cấu trúc đặc tính hóa học xác định Lơ (hoặc Mẻ) Một lƣợng nguyên liệu xác định đƣợc sản xuất trình loạt trình đƣợc dự kiến đồng giới hạn quy định Trong trƣờng hợp sản xuất liên tục, lơ tƣơng ứng với phần xác định q trình sản xuất Cỡ lơ đƣợc định số lƣợng xác định số lƣợng đƣợc sản xuất khoảng thời gian định Số lô (hoặc Số mẻ) 96 Một kết hợp độc số, chữ cái, và/hoặc ký hiệu nhận dạng mơt lơ (hoặc mẻ) từ xác định lịch sử sản xuất phân phối Mức độ nhiễm vi sinh vật Mức độ loại (ví dụ, độc khơng) vi sinh vật diện nguyên liệu, nguyên liệu ban đầu API, sản phẩm trung gian API Mức độ nhiễm vi sinh vật không đƣợc coi nhiễm trừ mức bị vƣợt phát sinh vật độc xác định Hiệu chuẩn Việc chứng minh dụng cụ thiết bị đƣa kết giới hạn quy định cách so sánh với kết đƣa chuẩn đối chiếu chuẩn liên kết khoảng đo lƣờng thích hợp Hệ thống máy tính Một nhóm thành phần cứng phần mềm kết hợp, đƣợc thiết kế lắp đặt để thực chức nhóm chức cụ thể Hệ thống sử dụng máy tính Một q trình hoạt động tích hợp với hệ thống máy tính Tạp nhiễm Việc đƣa tạp chất khơng mong muốn hóa học hay vi sinh vật chất lạ vào lên nguyên liệu, sản phẩm trung gian, API trình sản xuất, lấy mẫu, đóng gói hay đóng gói lại, bảo quản vận chuyển Nhà sản xuất hợp đồng Một nhà sản xuất thực số hoạt động sản xuất nhân danh nhà sản xuất gốc Tiêu chí Các mơ tả quy định cơng đoạn quy trình, điều kiện quy trình, kiểm tra, thơng số hay khoản mục liên quan khác phải đƣợc kiểm tra tiêu chí định trƣớc để đảm bảo API đáp ứng tiêu chuẩn Nhiễm chéo Việc nhiễm nguyên liệu sản phẩm với nguyên liệu sản phẩm khác Độ lệch Sự lệch khỏi hƣớng dẫn tiêu chuẩn quy định phê duyệt Sản phẩm thuốc (Thuốc) Dạng bào chế bao bì trực tiếp cuối dành cho tiếp thị (Tham khảo Q1A) 97 Dược chất Xem Hoạt chất Dƣợc dụng Hạn sử dụng (ngày hết hạn) Ngày đƣợc ghi bao bì/nhãn API ấn định thời gian khoảng API đƣợc dự kiến giữ tiêu chuẩn tuổi thọ xác lập đƣợc bảo quản điều kiện xác định, sau khơng đƣợc dùng Tạp chất Bất kỳ thành phần khơng mong muốn có sản phẩm trung gian API Mô tả tạp chất Bản mô tả tạp chất đƣợc hay không đƣợc phát có API Kiểm sốt q trình (hoặc Kiểm sốt q trình) Các kiểm tra thực trình sản xuất để theo dõi để điều chỉnh quy trình và/hoặc để đảm bảo sản phẩm trung gian API phù hợp với tiêu chuẩn, thích hợp, Sản phẩm trung gian Một chất đƣợc tạo công đoạn chế biến API mà phải qua biến đổi phân tử tinh chế trƣớc trở thành API Sản phẩm trung gian đƣợc tách chiết khơng tách chiết (Lƣu ý: Hƣớng dẫn đề cập đến sản phẩm trung gian đƣợc sản xuất sau thời điểm mà cơng ty xác định việc sản xuất API bắt đầu) Mẻ Xem lô Số mẻ Xem số lô Sản xuất (Manufacture) Tất hoạt động nhận nguyên liệu, sản xuất, đóng gói, đóng gói lại, dán nhãn, dán nhãn lại, kiểm tra chất lƣợng, xuất, tồn trữ phân phối API kiểm soát liên quan Nguyên liệu (Material) Một thuật ngữ chung dùng để nguyên vật liệu (nguyên liệu ban đầu, thuốc thử, dung môi), phụ gia chế biến, sản phẩm trung gian, API vật liệu bao gói dán nhãn Dung dịch mẹ 98 Chất lỏng lại sau trình kết tinh tách chiết Dung dịch mẹ chứa ngun liệu khơng phản ứng, sản phẩm trung gian, mức API và/hoặc tạp chất Dung dịch mẹ đƣợc sử dụng để chế biến tiếp Vật liệu bao gói Các vật liệu nhằm bảo vệ sản phẩm trung gian API trình bảo quản vận chuyển Quy trình Một văn mô tả thao tác đƣợc thực hiện, phòng ngừa biện pháp đƣợc áp dụng trực tiếp gián tiếp liên quan đến việc sản xuất sản phẩm trung gian API Phụ gia chế biến Các nguyên liệu, trừ dung môi, đƣợc sử dụng nhƣ phụ gia sản xuất sản phẩm trung gian API mà không tham gia vào phản ứng hóa học hay sinh học (ví dụ, chất trợ lọc, bon hoạt tính, v.v ) Kiểm sốt q trình Xem kiểm sốt q trình Sản xuất (Production) Tất hoạt động liên quan đến việc điều chế API từ nhận nguyên liệu qua trình chế biến đóng gói API Đánh giá Hoạt động chứng minh văn hệ thống thiết bị thiết bị phụ trợ đƣợc lắp đặt đúng, làm việc cách chuẩn xác thực đƣa đến kết mong đợi Đánh giá phần thẩm định, nhƣng bƣớc đánh giá riêng lẻ khơng cấu thành q trình thẩm định Đảm bảo chất lượng (QA) Toàn kế hoạch tổ chức đƣợc thực với mục đích đảm bảo tất API có chất lƣợng đạt yêu cầu hệ thống chất lƣợng đƣợc trì Kiểm tra chất lượng Việc kiểm tra thử nghiệm tiêu chuẩn đƣợc đáp ứng Đơn vị chất lượng Một đơn vị tổ chức độc lập với sản xuất thực nhiệm vụ đảm bảo chất lƣợng Kiểm tra chất lƣợng Đơn vị chất lƣợng theo hình thức tách riêng đơn vị QA QC đơn vị nhóm nhất, tùy thuộc vào quy mô cấu tổ chức Biệt trữ 99 Tình trạng nguyên liệu đƣợc cách ly vật lý phƣơng tiện hữu hiệu khác chờ định chấp nhận từ chối Nguyên liệu (Raw Material) Một thuật ngữ chung dùng để nguyên liệu ban đầu, thuốc thử dung môi dự định để sử dụng sản xuất sản phẩm trung gian API Chất chuẩn/ Chất đối chiếu sơ cấp Một chất đƣợc chứng minh nguyên liệu đáng tin cậy có độ tinh khiết cao loạt thử nghiệm phân tích Chất chuẩn là: (1) có đƣợc từ nguồn thức đƣợc công nhận, (2) đƣợc điều chế cách tổng hợp độc lập, (3) thu đƣợc từ nguyên liệu sản xuất có độ tinh khiết cao có, (4) đƣợc pha chế cách tinh chế tiếp tục nguyên liệu sản xuất có Chất chuẩn /Chất đối chiếu thứ cấp Một chất có chất lƣợng độ tinh khiết xác định, đƣợc chứng minh cách so sánh với chuẩn đối chiếu sơ cấp, đƣợc sử dụng nhƣ chuẩn đối chiếu cho phân tích thí nghiệm thƣờng quy Chế biến lại Việc đƣa sản phẩm trung gian API, bao gồm sản phẩm trung gian API không phù hợp với tiêu chuẩn, trở lại q trình lặp lại cơng đoạn kết tinh cơng đoạn thao tác vật lý hóa học thích hợp khác (ví dụ, chƣng cất, lọc, sắc ký, xay) phần quy định quy trình sản xuất Việc tiếp tục cơng đoạn q trình sau thử nghiệm kiểm sốt q trình cho thấy cơng đoạn chƣa hồn thành đƣợc coi phần quy trình bình thƣờng, khơng phải chế biến lại Ngày kiểm tra lại Là ngày mà nguyên liệu phải đƣợc kiểm tra lại để đảm bảo phù hợp để sử dụng Phục hồi Việc đƣa sản phẩm trung gian API không đạt tiêu chuẩn vào nhiều công đoạn chế biến khác với quy định quy trình sản xuất để thu đƣợc sản phẩm trung gian API có chất lƣợng chấp nhận (ví dụ, kết tinh lại với dung môi khác) Chữ ký (ký tên) Xem định nghĩa ký tên Ký tên (chữ ký) 100 Sự ghi chép riêng biệt ngƣời thực hoạt động đánh giá cụ thể Ghi chép chữ viết tắt, chữ ký viết tay đầy đủ, dấu cá nhân, chữ ký điện tử an tồn đƣợc chứng thực Dung mơi Một chất lỏng vô hữu đƣợc sử dụng làm phƣơng tiện để pha chế dung dịch hỗn dịch sản xuất sản phẩm trung gian API Tiêu chuẩn Một danh mục thử nghiệm tham chiếu tới quy trình phân tích, tiêu chí chấp nhận thích hợp giới hạn, khoảng tiêu chí khác số thử nghiệm mô tả Tiêu chuẩn xác định tiêu chí mà nguyên liệu phải phù hợp để đƣợc coi chấp nhận cho mục đích sử dụng “Phù hợp với tiêu chuẩn” có nghĩa nguyên liệu, thử theo quy trình phân tích, đáp ứng tiêu chí chấp nhận Thẩm định Một chƣơng trình văn cung cấp đảm bảo mức cao quy trình, phƣơng pháp hệ thống tạo kết quán đáp ứng tiêu chí chấp nhận xác định trƣớc Đề cương thẩm định Một kế hoạch văn nêu rõ cách thực thẩm định xác định tiêu chí chấp nhận Ví dụ, đề cƣơng quy trình sản xuất xác định thiết bị chế biến, thơng số /khoảng vận hành q trình chủ yếu, đặc tính sản phẩm, việc lấy mẫu, thu thập số liệu thử nghiệm, số lần thực thẩm định, kết thử nghiệm chấp nhận đƣợc Sản lượng dự kiến Lƣợng nguyên liệu tỷ lệ phần trăm sản lƣợng lý thuyết dự đoán giai đoạn thích hợp q trình sản xuất dựa số liệu thí nghiệm, quy mơ sản xuất thử số liệu sản xuất Sản lượng lý thuyết Lƣợng đƣợc sản xuất cơng đoạn thích hợp q trình sản xuất, dựa lƣợng nguyên liệu sử dụng, trƣờng hợp khơng có tổn thất lỗi sản xuất thực tế ... hợp với Thực hành tốt sản xuất thuốc 1.2 Thực hành tốt sản xuất áp dụng tất giai đoạn từ sản xuất sản phẩm nghiên cứu, chuyển giao công nghệ, sản xuất thƣơng mại sản phẩm không tiếp tục sản xuất. .. mô tả hệ thống quản lý chất lƣợng có quy định trách nhiệm quản lý Thực hành tốt sản xuất dƣợc phẩm (GMP) 1.8 Thực hành tốt sản xuất phần quản lý chất lƣợng nhằm đảm bảo sản phẩm đƣợc sản xuất. .. cách ly phù hợp: nguyên liệu ban đầu nguyên vật liệu bao gói, sản phẩm trung gian, bán thành phẩm thành phẩm, sản phẩm biệt trữ, sản phẩm đƣợc phép xuất, sản phẩm bị loại, bị trả hay sản phẩm thu