Nghiên cứu và ứng dụng một số giải pháp kỹ thuật nhằm hoàn thiện phân xưởng sản suất thuốc bột tiêm kháng sinh nhóm penicilin đạt tiêu chuẩn thực hành tốt sản xuất thuốc (GMP asean) tại các xí nghiệp dược phẩm t

B ộ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯ Ờ NG Đ Ạ I H Ọ C B ộ YTẾ Dược HÀ NỘI Đ IN H XU Â N H ẤN NGHIÊN cúu VÀ ứNG DỤNG MỘT số GlẢl PHá P KỸ THUẬT NHẰM HOà N THIỆN PHÂN XƯỞNG SẢN XUẤT THUỐC BỘT TIÊM KHÁNG SINH NHÓM PENICILIN ĐẠT TIÊU CHUẨN THựC HÀNH TỐT SẢN XUẤT THUỐC (GMP-ASEa N) TẠI Xí NGHIỆP DƯỢC PHẨM TRUNG ƯƠNG I ■ ■ ■ LU Ậ N V Ă N TH ẠC SỸ Dược HỌC C huyên ngành : CÔNG NGHỆ Dược PHẨM-BÀO c h ế t h u ố c M ã sô : 03 - 02 - 01 NG Ư Ờ I H Ư Ớ N G D Ẫ N K H O A H Ọ C : PGS TS NGUYỄN VĂN LONG PGS TS VÕ XUÂN MINH ‘ifWVifC H À N Ộ I -2002 LỜI CẢM ƠN Chúng xin trân trọng cảm ơn tận tình hướng dẫn Thày: PG S TS Nguyễn Văn Long PGS TS Võ Xuân Minh - Trường Đại học Dược Hà nội Chúng xin chân thành cảm ơn đạo, giúp đỡ, tạo điều kiện DS Hoàng Hữu Đồn - Giám đốc Xí nghiệp Dược phẩm Trung ương I Chúng xin bày tỏ lời cảm ơn giúp đỡ Thày giáo, Cô giáo, Cán Bộ môn Bào chế -Trường Đại học Dược Hà nội; cán bộ, chuyên viên phòng ban, phân xưởng Xí nghiệp Dược phẩm Trung ương I q trình thực đề tài Hà nội, ngày 21 tháng 11 nãm 2002 DS Đinh Xuân Hấn M ỤC LỤC M Ụ C LỤC Đ Ặ T V Ấ N ĐỀ PH Ầ N - T Ổ N G QUAN 1.1 Thực hành tốt sản xuất thuốc 1.1.1 Đ ịnh nghĩa thuốc 1.1.2 Chất lượng thuốc 1.1.3 K hái niệm tầm quan trọng G M P 1.1.3.1 Giới thiệu G M P 1.1.3.2 G M P g ì? 1.1.3.3 Tầm quan trọng GM P 1.1.4 Cơ sở pháp lý việc áp dụng GM P 1.1.5 Sự đời GM P-ASEAN 10 1.1.6 Các nội dung chủ yếu GM P-ASEAN 11 1.2 Các yêu cầu GM P việc sản xuất sản phẩm vô khuẩn sản phẩm vơ khuẩn chứa nhóm penicilin 1.2.1 Các yêu cầu GM P-ASEAN sản xuất sản phẩm vô khuẩn 1.2.2 Các yêu cầu GM P-ASEAN sản xuất sản phẩm vơ khuẩn có chứa nhóm penicilin 1.3 N hững điều cần lưu ý thiết k ế m ặt sản xuất dược 13 phẩm theo yêu cầu GMP 18 1.4 Cấu trúc nguyên tắc xử lý vòng [3-lactam 19 1.4.1 Cấu trúc vòng [3-lactam 19 1.4.2 N guyên tắc xử lý vòng [3-lactam 20 PH Ầ N - Đ Ơ Ì TƯ Ợ N G , N Ộ I DU N G VÀ PH Ư Ơ N G PH Á P N G H IÊ N CÚXJ 2.1 Đối tượng 2.2 N ội dung 22 2.2.1 Thiết k ế m ặt công nghệ 22 2.2.2 Giải pháp xử lý nước thải 22 2.2.3 Giải pháp xử lý khơng khí thải 22 2.3 Phương pháp nghiên cứu 22 2.3.1 Thẩm định m ặt công nghệ 2.3.2 Phương pháp đánh giá kết xử lý nước 22 thải 2.3.3 Phương pháp đánh giá kết xử lý khơng khí thải PH Ầ N - K Ế T QUẢ 3.1 Thiết k ế m ặt cơng nghệ 23 23 25 25 3.1.1 Phân tích đánh giá m ặt công nghệ trước cải tạo 25 3.1.2 N ghiên cứu thiết k ế m ặt cơng nghệ 3.1.2.1 Xác định phòng sản xuất 25 26 3.1.2.2 Xác định thơng số kỹ thuật cần thiết cho m ặt công nghệ 3.1.2.3 Tiến hành thiết k ế m ặt công nghệ 27 28 3.2 K ết xử lý nước thải 3.2.1 Yêu cầu xử lý nước thải 28 28 3.2.2 Xác định đặc điểm nước thải phân xưởng sản xuất thuốc bột tiêm kháng sinh nhóm penicilin xí nghiệp dược phẩm Trung ương I 23 3.2.3 Giải pháp kỹ thuật xử lý nước thải 3.2.4 Kết xử lý nước thải 3.3 K ết xử lý khơng khí thải 3Q 3.3.1 u cầu xử lý khơng khí thải Q 3.3.2 Sơ đồ cung cấp xử lý khơng khí 21 3.3.3 Giải pháp kỹ thuật xử lý khơng khí thải 3.3.4 Kết xử lý khơng khí thải 32 PH Ầ N - BÀN LUẬN 33 PH Ầ N - K Ế T L U Ậ N V À ĐỀ N G H Ị 36 5.1 K ết luận 36 5.2 Đề nghị 36 TÀI L IỆ U TH A M KH Ả O PH Ụ LỰC 37 C Á C C H Ữ V IẾ T T Ắ T ASEAN A sia South E ast A ssociate o f N ations H iệp hội quốc gia Đ ông nam DĐ VN Dược điển Việt nam EEC European E conom ic Com m unity Cộng đồng kinh tế châu Âu FDA Food and Drug A dm inistration o f A m erican Cục quản lý thực phẩm dược phẩm H oa kỳ GM P G ood M anufacturing Practice Thực hành tốt sản xuất thuốc HEPA H ight E fficiency Particulate A ir M àng lọc hiệu cao LA F L am inar A ir Flow Lọc khơng khí thổi song song TCVN Tiêu chuẩn V iệt nam WHO W orld H ealth O rganization Tổ chức Y tế T hế giới Đ Ặ T VÂN Đ Ể Trong năm cuối th ế kỷ XX, đầu th ế kỷ XXI, kinh tế V iệt nam nói chung ngành cơng nghiệp dược phẩm nói riêng đứng trước thuận lợi thách thức tiến trình hội nhập kinh tế khu vực th ế giới Các doanh nghiệp nước tăng cường đầu tư đổi công tác quản lý, đổi công nghệ trang thiết bị, thực tiêu chuẩn quốc tế nhằm nâng cao chất lượng, tăng khả cạnh tranh sản phẩm Việc thực tiêu chuẩn “Thực hành tốt sản xuất thuốc” không yêu cầu bắt buộc quan quản lý Dược nhà nước m lợi ích doanh nghiệp sản xuất dược phẩm Việt nam Theo hướng đó, vào năm 1999, X í nghiệp Dược phẩm Trung ương I định thực tiêu chuẩn GM P-ASEAN cho phân xưởng sản xuất thuốc bột tiêm kháng sinh nhóm penicilin sở cải tạo phân xưởng kháng sinh Thuỵ Đ iển viện trợ năm 1989 Để triển khai thành công m ột phân xưởng sản xuất Dược phẩm đạt tiêu chuẩn GM P-ASEAN đòi hỏi phải thực đồng nhiều vấn đề từ xác định quy mô, sản lượng, chủng loại sản phẩm , thiết k ế m ặt công nghệ, trang thiết bị, xây dựng nhà xưởng, thẩm định quy trình, huấn luyện đào tạo đến đăng ký kiểm tra triển khai sản xuất m ột cơng trình m ang tính tập thể Được đồng ý lãnh đạo xí nghiệp phận liên quan, tiến hành nghiên cứu báo cáo m ột phần trình xây dựng, triển khai GM PASEAN, là: - T hiết k ế lại m ặt phân xưởng sản xuất thuốc bột tiêm kháng sinh nhóm penicilin theo tiêu chuẩn GM P-ASEAN - Xử lý chất thải phân xưởng sản xuất thuốc bột tiêm kháng sinh nhóm penicilin đạt tiêu chuẩn GM P-ASEAN tiêu chuẩn TCVN5945-95 m ôi trường Phần TỔ N G Q U A N 1.1 Thực hành tốt sản xuất thuốc 1.1.1 Định nghĩa thuốc [16], [21]: - Theo Đ iều lệ thuốc phòng chữa bệnh, ban hành kèm theo N ghị định số 23 Hội đồng Bộ trưởng ngày 24/01/1991, thuốc “những sản phẩm có nguồn gốc từ động vật, thực vật, khoáng vật, hoá học hay sinh tổng hợp bào ch ế thành dạng thích hợp (viên, dung dịch, mỡ, siro ) để dùng cho người với m ục đích : phòng chữa bệnh, làm giảm triệu chứng bệnh, chẩn đoán bệnh, phục hồi điều chỉnh chức thể, phục hồi nâng cao sức khoẻ, làm m ất cảm giác m ột phận hay toàn thân, ảnh hưởng đến trình sinh đẻ, làm thay đổi hình dạng thể” - Về phương diện sản xuất, thuốc m ột sản phẩm bao gồm thành phần sau : N G U Y Ê N LIỆU (DƯỢC CHẤT + TÁ DƯỢC) + BAO BÌ T IẾ P XÚ C TRỰC T lẾ P V Ớ I T H U Ố C H ình I : Thành phần thuốc 1.1.2 Chất lượng thuốc [16]: Đ ối với sản phẩm thông thường, chất lượng “tốt” , “đẹp” hay “tu y ệt” , khái niệm m hồ khó đo lường Riêng thuốc, chất lượng quan niệm m ột cách đầy đủ cụ thể hơn, là: + Đ úng sản phẩm + Đ úng hàm lượng + Không bị ô nhiễm + Không bị hư hỏng + Đ úng chai lọ + Đ úng nhãn hiệu ngun vẹn bao bì Có thể m inh hoạ chất lượng thuốc sơ đồ hình đây: H ình 2: Sơ đồ minh hoạ chất lượng thuốc 1.1.3 Thực hành tốt sản xuất thuốc - khái niệm tầm quan trọng [24] : 1 Giới thiệu vềG M P [31], [32], [33], [34], [35] - Văn dự thảo Tổ chức y tế th ế giới Thực hành tốt sản xuất thuốc soạn thảo m ột nhóm chuyên gia theo yêu cầu Hội đồng Y tế th ế giới lần thứ 20 họp vào năm 1967 - Văn sửa đổi quy định GM P thông qua kỳ họp Hội đồng Y tế th ế giới W HO 28.65 vào năm 1975 - Văn GM P kể từ năm 1975 khơng sửa đổi rà soát lại - Các phát triển khác GMP: + Hướng dẫn thực hành tốt sản xuất thuốc (1983), Liên hiệp Vương quốc Anh (Guide to GM P Practice, London 1983) + Hướng dẫn thực hành tốt sản xuất thuốc nước ASEAN (ASEAN Good M anufacturing Practice G uidelines) + Hướng dẫn thực hành tốt sản xuất thuốc Cộng đồng kinh tế Châu Âu (GM P for M edicinal Products EEC 1995) + Các quy định GM P EU tìm tập sách “E U D R A LE X ” có văn quy định sản phẩm thuốc dùng cho người dùng thú y cộng đồng Châu Âu 1 GM P g ìl Thực hành tốt sản xuất thuốc m ột hệ thống nhằm đảm bảo tất sản phẩm sản xuất kiểm soát chất lượng m ột cách đồng theo tiêu chuẩn chất lượng Thực hành tốt sản xuất thuốc xây dựng nhằm hạn ch ế tối đa nguy sản xuất dược phẩm m loại trừ qua kiểm tra chất lượng sản phẩm cuối họp chất hũu có phân hủv vi khuẩn kv khí phân hủv \ i khuân aeroten Kết phân lích tiêu hóa học, vật lý sinh \ ặ l diêm iroiiíi ngày 14, 18 19 tháng 12/ 2000 nhu BOD, c o a ss Pb f Ig NH, phosplio tổn« total colilbrm đạt yêu cầu TCVN-5945 1995 ap dụng cho nuổc thải cônư nohiệp Nên aia cổ thêm nắp bể điều hòa (7) bể acroien (11) bể dỏnti 111 lánư đọnơ (13) ổ vè CN02 để hạn chế nc thải dị \ ật tủ mỏi iriiòno bên naồi rơi vào trona bể cơnơ tác trạm XLÌ lý niióc tliải íiâv iha\ đổi mơi trns phân hủv kv khí khí làm lủi hệ iliốiiLL Các kết quan sát phân tích có Ìá trị clánh i2 Ìa íiiai đoạn đẩu trạm xủ Iv nuổc thải moi đúỢc đua vào khai thác Sụ hoạt dộníi ổn định trạm phụ thuộc vào nhiều yếu tố có điều kiện nẽn kiêm tra lại hệ thốnơ sau XAC NHẬN K y ĨRI>V PUO năm khai thác vận hành H ọ c viện Qitchĩ Y, ngày ^ ỉlìá n í^ ''! năiii 211(11 tr.c Plir>NCi TA Ĩ>z:íĩổp0»ỵ N(,UỎI LÁP B A O t \() PHỤ LỤC SỐ TIÊ U C H U Ấ N XẢ NƯỚC TH ẢI CÔ N G N G H IỆ P TIÊU C H U Ẩ N X Ả N Ư Ớ C T H Ả r C Ô N G N G H IỆP (TH E O T C V N 5945-95) Giá Ịrị giới hạn xả vào : Thông số T'[ N hiệl dộ pH Đơn vị °c A B 40 40 45 - 5,5 - - 20 50 100 50 BODs (20°C) mg/l A COD mg/l 100 400 C h l.rả n lơ lung mg/l 50 100 200 Asen mg/l 0,05 0,1 0,5 Cadm i mcj/l 0,01 0,02 0,5 Chì mg/1 0,1 Clo dư mg/l 2 10 Crotn (VI) mg/l 0,05 0.1 0,5 11 Crorn (III) mg/l 0, 2 Dáu mữ khoánq KPHĐ D;m dong Ihục Veil mg/l mg/l 10 30 1-1 Đỏncị nig/l 0,2 H Kém M anynn mg/l tng/l 0,2 17 Nikeri mg/l 0,2 n< Photpho liủu co mg/l 0,2 0,5 lí) P holpho tốnạ hợp rng/l 20 Síil mg/l 10 :?| Tr.-tiacloetylun mg/l 0,02 0.1 0,1 í’ Thiéc mg/l 0,2 2:ì Thuy ngàn mg/l 0,005 0,005 0,01 Tổng niiơ mg/l 30 60 60 Tricloelylen mcj/l 0,05 0,3 0,3 G 2(; Am oniac (tinh Ineo N) ■mg/l 0,1 10 27 FioiUti incj/l PI)(?nol;i tnc)/l 0,001 S u lliiíi 0,2 50 Xi.'.inuii tncj/l mg/l 0,05 0,5 :?.í) 0,05 0,1 0,2 31 T o tiỊ] lio í tl d ộ n g p h o n i) xạ 1( Bq/I 0.1 0.1 ;3:' Toiii;| l io a t d ỏ n g pliÓDỊỊ xạ |1 33 Ch u Hiich : 1^0 C olilorni K P H Đ - A : X: ì - B : X,1 - c : Xn Bq/I M PN/100m l 1,0 ' 5,000 khônq phat dược vrio vưc nt ơc ổtỉoc dùng làm ngn cáp váo vưc nnớc dùng cho giao thơng Ihủy, vào cố ng ihành phô h o ặc nhủnq nơi quy nươc sinh tưới, liêu, dinh 1,0 10.000 hoạt tám QCXDVN PH Ụ LỤC SỐ CÔ N G VẢ N CH O PH ÉP VẬN H À N H H O Ạ T Đ Ộ N G T R A M X Ử LÝ NƯỚC THẢI LIỶ BAN NHẢN DÂN THÀNH PHỐ íMA NÕl SỜ KHOA HỌC CỒN(Ỉ N(ỈHÊ VÀ MƠI TRƯỜNíỉ X \ ■ \^ : ' Độc lập - T ự - H ạnh p h úc ■ é?C.yKH CN M T-Ọ I.M T ■ \ i ’,'.vVV/i: t h v p h r Ị i X N l ) P r e I I C(>N(; HOÀ XẢ HỌI ( Hli N(;iIỈA MKT NAM / ỉờ n ộ i ìi^ ủ y /ÍẾ" t li i H Ị J năm 2001 /niiii X Í N í y ■ào o Ilìoạt (ìộm> ’ ■ yV ' 10 I ritii N^iiix -lẢ ỉlhhiiị K iể m iigliiỘDi vièn p I R |Ì( JN (; r i K l N G ^ nõììì 0 Ị K II'M N (;!IIỆ M ỴẲ i > ^ USicJjCi'yr n- ^ íĩn tc '/ĩh Ẩ í7 PH Ụ LỤC s ó 10 G IẤ Y C H Ú N G N H Ậ N T H ự C H À N H T ố T SẢN X U Â T T H U Ố C CỦA CỤC Q U Ả N LÝ DƯỢC VIỆT N A M CÂP CH O CÁC PH Â N XƯỞ NG SẢN X U Ấ T T H U Ố C K H Á N G SINH N H Ó M PENIC ILIN B Ộ T TIÊ M VÀ VIÊN-XÍ N G H IÊ P Dươc PH Ẩ M trung ương I Cộng Hòa X ã Hỏi Chủ N ghĩa V iệ t Nam Socialist Republic of Vietnam Sò: 08/200Ũ/CN-QLD B ộ Y Tè' - C ụ c Q u n lý D ợ c N /ìét N u m Ministry of Health - Drug Administration of Vietnam GIẤY CHỨNG IMHẬN THựC HÀNH rỐT SẢIM X U Ấ T THUỐC C E R T IF IC A T E O F GOOD M ANUFACTURING P R A C T IC E (GMP) Cục trư ỏ n g Cục Quản lý Dưạlc V iệ t N am Director General of the Drug Administration of Vietnam Cần cu chúc năng, nhiẻm vu V3 quyẻn hạn cũa Cục Quản lỳ Dưoc Việt Nam Based on the function, responsibility and authority of the Drug Administration of Vietnam Cần cú biẻn kiểm tra co sỏ sàn xuât dưọc phẩm 29 Thăng 06 nẳm 2000 va báo cao cùa co sỏ Based on the minutes of inspection to the pharmaceutical factory on Ju ne 29 th,2000 and factory ‘s reports CH Ử NG IMHẬN CERTIFIES XÍ NGHIỆP DƯỢC PHẨM TRUNG ƯƠNG Central Pharmaceutical Factory No.1 (Pharbaco) 160 Tôn Đức Thẳng - Quận Đống Đa - Thành phổ Há Nói 160 Ton Due Thang Road - Dong Da District - Ha Noi City dạt yèu cầu Thực hành tốt sản xuất thuốc Asean cho dạng thành phấm sau: conforms to Asean GMP's requirements for the following dosage forms : Thuỗc Dốt ĩièm nhom F^enic.llin P ow der for Injection containing P enicillins G iáv cliứ ng nhộn có trị tro n g hai n ả m uể tứ n g àv UýThis certificate is valid for two years from the date of approval Há Nòi, ngay-2ii ĩiiăr.g ';8 riărri 2000 Cue trUỏng Cue Quàn tý Dưdc V ìe t Nam Director General of the Drug Administration ot Vietnam TS N g uyễn Vi fJirih Cộng hòa xầ hội chủ n g h ĩa V iẬ t N a m ả|o7^001/CN-QLD Socialist Republic of Vietnam Bộ Y tế - C ụ c Q uần lý Dược V if t Nam Ministry of Health - Drug Administration of Vietnam G IẤ Y CHỨNG NHẬN THựC HÀNH TỐT SẢN XUẤT THUỐC C E R T IF IC A T E O F GOOD M A N U FA C TU R IN G P R A C T IC E (GMP) C ục tnidng C ụ c Quản lý Dược Viột Nam Director General of the Drug Adminisưation of Vietnam Căn chức năng, nhiệm vụ hạn Cục Quản lý Dược Việt Nam '‘•s'.''.' Based on the function, responsibility and authority of ttie Drug Administration of Vietnam Căn biỗn kiểm tra sỏ sán xuất dược phẩm ngày 31/5/2001 Based on the minutes of inspection to the pharmaceutical factory on May 31 o i CHỨ NG NH ÂN y ir t -Í r ■> ' -Í ‘’’“ S í í Ị lie i i E ' "* • •>»^ ■ 'Cho ^ | d j | | p i i n h c h ứ iị^ í^ n g sippậịỊhóm sau: conform# to Good Manufacturing Practices’s requirements for the following pharmaceuticals dosage forms containing Penicillins ; Thuốc viên nốn, viôn nén bao viên nang cứng Uncoated Tablets, Coated Tablets and Hard Capsules G iấ y chứng nhộn n ảy có g iá t r ị tro n g hai nám k ể tử n gáy ký This certifìcate is valid for two years from the date of approval Hà Nội, ngáy £ ] tháng năm 2001 C ục lý Dược Viột Nam Director Gộtìẹtal óf the Drự^^\dministratlon of Vietnam ịỉl i Ninh ■ ‘lill PH Ụ LỤC SỐ 11 C Ô N G V Ă N C Ủ A X N D PT W I VỀ VIỆC ĐỀ LUẬN V Ă N TH Ạ C SỸ nghị cho phép bảo vệ Dược HỌC Đ Ề TÀI: ^^NGHIÊN cứu VÀ ỨNG D Ụ N G M Ộ T S Ố G IẢ I P H Á P K Ỹ T H U Ậ T N H Ằ M H O À N TH IỆN P H Â N X Ư Ở N G S Ả N X U Ấ T T H U Ố C B Ộ T T IÊ M K H Á N G S IN H N H Ó M P E N IC IL IN Đ Ạ T T IÊ U C H U Ẩ n THỰC h n h T Ố T s ả n X U Ấ T T H U Ố C (G M P-ASEAN) T A I X N D P T W r TỔNG CÔNG TY Dược VIỆT NAM XÍ NGHIỆP DPTW I HÀ NỘI Số: tvfi) /C V -X N I Vlv: đê nghị cho phép hảo vệ C ỉiiận văn Thạc sĩ Dược học CỘNG HOÀ XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM Độc iập-Tự do- Hạnh phúc H nội, ngày 5~ thủng 2002 Kính gỉrì: - Bộ Giáo dục Đào tạo - Trường Đại học Dược Hà nội Xí nghiệp Dược Đào tạo, Trường Hấn-cán nội bảo vệ phẩm Trung n g I Hà nội kính đề nghị với Bộ Giáo dục Đại học Dược Hà nội xem xét cho phép Dược sĩ Đinh Xn Xí nghiệp, học viên khố Cao học trường Đại học Dược Hà luận văn tốt nghiệp Tliạc sĩ Dược học đề tài: ‘Wí>/?/ổ/7 cứu ứn^ dụng s ố qiải pháp kỹ thuật nhằm hoàn thiện phân xưởng sản xuất tlìiíốc hột tiêm khán^ sinh nhóm penicilin-Xí nohiệp Dược phẩm Trung ươníỊ ỉ đạt tiêu clniẩn GMP-ASEAN^' Chúng xin trân trọng cảm ơn Nơi nhân: - Như - GIÁM ĐỐC Lưu Xí nghiệp r^l DUƠC PHẦ/^ f *r TRỤNG t r u n g yON Ự Ơ N é ĩl^ i'-)'' rcNO cỘìk: n' j oi ; ' f