NGUYÊN TẮC, TIÊU CHUẨN THỰC HÀNH TỐT SẢN XUẤT NGUYÊN LIỆU LÀM THUỐC LÀ TÁ DƯỢC CỦA TỔ CHỨC Y TẾ THẾ GIỚI

PHỤ LỤC IIa NGUYÊN TẮC, TIÊU CHUẨN THỰC HÀNH TỐT SẢN XUẤT NGUYÊN LIỆU LÀM THUỐC LÀ TÁ DƯỢC CỦA TỔ CHỨC Y TẾ THẾ GIỚI (Ban hành kèm theo Thông tư số 35/2018/TT-BYT ngày 22 tháng 11 năm 2018 Bộ trưởng Bộ Y tế) MỤC LỤC Những vấn đề chung Giải thích thuật ngữ Tự kiểm tra chất lượng Máy móc thiết bị 4.1 Việc sử dụng máy móc thiết bị .7 4.2 Chương trình làm vệ sinh 4.2.1 Quy trình làm vệ sinh chi tiết 4.2.2 Kế hoạch lấy mấu 4.2.3 Phương pháp phân tích/giới hạn vệ sinh Nguyên vật liệu 5.1 Quy định chung 5.2 Nguyên liệu ban đầu .8 5.3 Nguyên vật liệu bị loại thu hồi .9 5.4 Tá dược bị trả lại 5.5 Thực hành bảo quản Hồ sơ tài liệu .9 6.1 Quy định chung 6.2 Tiêu chuẩn 10 6.3 Hồ sơ lô sản xuất .10 6.4 Những tài liệu khác .11 Thực hành tốt sản xuất kiểm tra chất lượng 11 7.1 Kiểm soát thay đổi thẩm định quy trình .11 7.2 Thực hành tốt sản xuất 12 Khoản bổ sung theo quy định điểm e khoản Điều Thơng tư số 29/2020/TT-BYT, có hiệu lực từ ngày 01 tháng 01 năm 2021 7.2.1 Để phòng nhiễm chéo 12 7.2.2 Gom trộn trình sản xuất 12 7.2.3 Kiểm soát nhiễm vi sinh .13 7.2.4 Hệ thống nước/ chất lượng nước 14 7.2.5 Các thao tác đóng gói 15 7.2.6 Giao hàng 15 7.3 Thực hành tốt kiểm tra chất lượng 15 7.3.1 Quy định chung 15 7.3.2 Kiểm tra chất lượng nguyên liệu ban đầu 15 7.3.3 Kiểm nghiệm trình sản xuất 16 7.3.4 Hồ sơ chất lượng mẫu lưu 16 7.3.5 Nghiên cứu độ ổn định 16 7.3.6 Ngày hết hạn/ngày kiểm nghiệm lại .17 7.3.7 Hiệu chuẩn thiết bị thử nghiệm đo lường 17 Những vấn đề chung Hướng dẫn tập trung vào khía cạnh thực hành tốt sản xuất (GMP) áp dụng cụ thể cho tá dược, hỗ trợ thêm cho hướng dẫn GMP chung dược phẩm WHO phát hành Hướng dẫn kết hợp số khái niệm hệ thống quản lý chất lượng Tổ chức Tiêu chuẩn Quốc tế (ISO) quy định Tá dược có ảnh hưởng lớn đến chất lượng thành phẩm, số trường hợp cịn tạo nên gần tồn sản phẩm Nhiều tá dược sử dụng ngành công nghiệp khác với số lượng lớn nhiều, ví dụ cơng nghiệp thực phẩm, mỹ phẩm hố chất cơng nghiệp Sự đồng mức nghiêm ngặt tiêu chuẩn sản phẩm ngành cơng nghiệp khơng quan trọng ngành dược phẩm, nhiều tá dược sử dụng ngành dược có tính biến đổi cao Vì cần phải có chương trình theo dõi tá dược đảm bảo chúng đạt thông số chất lượng để dùng quy trình sản xuất dược phẩm Mục tiêu tài liệu đặt số tiêu chí áp dụng để đạt mức độ bảo đảm Nhà sản xuất thành phẩm dược phụ thuộc nhiều vào nhà sản xuất tá dược việc cung cấp tá dược đồng đặc tính hố lý Điều đặc biệt quan trọng trình xét duyệt sản phẩm, có so sánh tương đương sinh học sản phẩm lô tương đương sinh học lâm sàng ("lô sinh học") với sản phẩm lô thương mại Để có chứng đảm bảo đầy đủ hoạt lực thuốc người, tá dược sử dụng sản xuất lô thương mại không khác đáng kể so với tá dược sử dụng cho lơ sinh học Trường hợp dự kiến có khác biệt đáng kể, nhà sản xuất thành phẩm cần phải thực thêm thử nghiệm để xác lập tương đương sinh học cho thành phẩm Vấn đề không quan trọng phải đảm bảo tương đương sinh học lô thương mại sau phép lưu hành không bị ảnh hưởng bất lợi theo thời gian Nhìn chung, tá dược sử dụng mua, không tinh chế hay tinh lọc thêm Kết tạp chất có mặt tá dược đem sang dạng thành phẩm Trong nhà sản xuất dạng thành phẩm kiểm soát mức hạn chế chất lượng tá dược (bằng cách lấy phiếu kiểm nghiệm kiểm tra mẫu đại diện), nhà sản xuất tá dược lại có khả kiểm sốt lớn đặc tính vật lý, chất lượng tạp chất diện mức tìm thấy tá dược Nhà sản xuất tá dược cần thực phép phân tích xu hướng hiệu quy trình, bên mua nguyên vật liệu cần thực phân tích xu hướng kiểm nghiệm tá dược nhận hàng Trong sản xuất tá dược, điều kiện môi trường, máy móc thiết bị thao tác áp dụng mang tính chất ngành cơng nghiệp hố chất không ngành công nghiệp sản xuất thành phẩm dược Trong số quy trình, chế hố học hố sinh khơng mơ tả đặc điểm đầy đủ; phương pháp quy trình sản xuất số tá dược thường khác với quy trình sản xuất thành phẩm Nhiều quy trình sản xuất hố chất thực hệ thống kín tránh tạp nhiễm, bồn phản ứng không đặt nhà Tuy nhiên, điều không loại bỏ nguy xâm nhập yếu tố tạp nhiễm có từ máy móc thiết bị, nguyên vật liệu dùng để bảo vệ máy móc thiết bị, chất ăn mòn, chất làm vệ sinh từ nhân viên Một số quy trình sản xuất tá dược đòi hỏi phải thực quy định GMP áp dụng cho sản xuất thành phẩm hoạt chất mục đích sử dụng tá dược Tuy nhiên, nhiều quy trình, đặc biệt quy trình chế biến giai đoạn đầu, việc không khả thi không cần thiết Yêu cầu tăng lên với tiến trình chế biến Trong số bước chế biến theo trình tự, thường trước cơng đoạn hồn thiện cuối cùng, cần phải áp dụng nguyên tắc GMP trì hết trình Để xác định công đoạn chế biến cần áp dụng GMP, cần phải có khả đánh giá tốt kiến thức tồn diện quy trình Sơ đồ q trình chế biến phải rõ thao tác đơn lẻ, máy móc thiết bị sử dụng, cơng đoạn cần thêm chất, bước chủ yếu trình, thông số quan trọng (thời gian, nhiệt độ, áp suất, ) điểm kiểm soát Nhà sản xuất tá dược phải có khả xác định điểm quan trọng chủ yếu trình chế biến cần phải lấy mẫu chọn lọc kiểm nghiệm bán thành phẩm với mục đích để theo dõi việc thực quy trình Ở giai đoạn cuối quy trình, hồ sơ lại địi hỏi cẩn thận chi tiết Nhà sản xuất phải xác định rõ bước chế biến quan trọng, cần thiết để đảm bảo sản xuất tá dược đạt tiêu hoá học vật lý định Những bước bao gồm số thao tác quy trình đơn lẻ Các thao tác bao gồm bước chế biến vật lý cần đến chuyển giao lượng khơng có thay đổi mặt hố học phân tử Quy trình bước chế biến phân tử trải qua thay đổi mặt hoá học Các bước chế biến quan trọng gồm có khơng bước sau: - Thay đổi pha với tham gia phân tử mong muốn, dung môi chất vận chuyển trơ (ví dụ hồ tan, kết tinh, bay hơi, sấy khô, thăng hoa, chưng cất hấp thu) - Tách pha (ví dụ: lọc ly tâm) - Thay đổi hoá học với tham gia phân tử mong muốn (ví dụ loại thêm nước thủy hợp, acetyl hoá, tạo thành muối) - Điều chỉnh dung dịch có chứa phân tử (ví dụ điều chỉnh độ pH) - Đo lường xác thành phần tá dược thêm vào, dung dịch chế biến, nguyên liệu tái sử dụng (ví dụ cân, đo thể tích) - Trộn lẫn nhiều thành phần - Thay đổi xảy bề mặt, kích thước tiểu phân độ đồng lơ (ví dụ nghiền, kết tụ trộn) Các biện pháp kiểm tra quy trình thiết bị chế biến tự động thường sử dụng nhà máy sản xuất tá dược nhà máy sản xuất thành phẩm Việc sử dụng máy móc thiết bị tự động phù hợp thực đủ quy trình kiểm tra, hiệu chuẩn bảo dưỡng Các máy móc thiết bị thao tác sản xuất khác tuỳ thuộc vào loại tá dược sản xuất, quy mơ sản xuất, loại thao tác (ví dụ: sản xuất theo lô so với sản xuất liên tục) Các nhà sản xuất thành phẩm nước Hoa Kỳ, Châu Âu Nhật Bản ngày đòi hỏi nhà sản xuất tá dược phải có "chứng chỉ" ISO Việc thực Tiêu chuẩn Quốc tế ISO 9000, cụ thể ISO 9002, đảm bảo khả nhà cung cấp tá dược chấp nhận thị trường giới Ngoài việc áp dụng nguyên tắc ISO 9000 sản xuất tá dược cịn có số lợi ích khác nữa, lẽ biện pháp hệ thống chất lượng giúp tăng cường GMP Những vấn đề cân nhắc nói ISO đáp ứng quy định cụ thể khách hàng, mua nguyên liệu kỹ thuật thống kê, có lợi cho khách hàng mua tá dược lẫn nhà sản xuất, tăng cường mối quan hệ hai bên Vì nhà sản xuất tá dược nên thiết lập thực sách chất lượng có quy mơ tồn cơng ty Giới lãnh đạo cơng ty cần phải có cam kết sách định nhân viên phù hợp công ty chịu trách nhiệm việc điều phối thực hệ thống chất lượng Giới lãnh đạo cần tham gia vào việc phát triển sách chất lượng cơng ty cung cấp nguồn lực cần thiết cho việc phát triển, trì rà sốt theo định kỳ sách hệ thống chất lượng Bất kỳ thay đổi đáng kể quy trình phải thẩm định mặt tác dụng tá dược Người ta khuyến nghị tất nhà sản xuất dược phẩm kể đại lý nội địa phải thông báo thay đổi Các nhà sản xuất tá dược tốt không nên gia công công đoạn quy trình chế biến loại tá dược không hiểu rõ việc nhà sản xuất dược phẩm sử dụng loại tá dược Nhà sản xuất tá dược cần có hướng dẫn an toàn nhằm đảm bảo khách hàng trang bị đầy đủ tiếp xúc với loại ngun liệu Hướng dẫn bao gồm thơng tin độc tính nguyên liệu biện pháp xử lý tình cờ tiếp xúc Cần nêu rõ quy định trang thiết bị để quản lý thích hợp ngun liệu có liên quan Giải thích thuật ngữ Các định nghĩa áp dụng cho thuật ngữ dùng hướng dẫn Trong văn khác chúng mang ý nghĩa khác * Trộn lẫn Việc trộn lẫn nguyên vật liệu mang sang từ cấp độ tá dược vào với cấp độ tá dược khác, thường quy trình liên tục * Hồ sơ thuốc gốc (Khái niệm áp dụng riêng cho quy chế Hoa Kỳ) Thông tin chi tiết sở, quy trình hay sản phẩm cụ thể nộp cho quan quản lý dược, phần hồ sơ xin phép lưu hành * Sản phẩm mẫu Một sản phẩm dùng làm mẫu điển hình cho nhóm sản phẩm tương tự * Dung dịch mẹ Một dung dịch nồng độ cao từ thu sản phẩm sau cho bay hơi, đông lạnh hay kết tinh * Tá dược Những chất hoạt chất đánh giá thích đáng độ an toàn đưa vào hệ thống phân bố thuốc để: - Hỗ trợ việc tạo thành hệ thống phân bố thuốc; - Bảo vệ, hỗ trợ tăng cường độ ổn định, sinh khả dụng khả dung nạp thuốc bệnh nhân; - Hỗ trợ việc định tính sản phẩm; - Tăng cường thuộc tính an tồn hiệu lực tồn diện thuốc trình bảo quản sử dụng Tự kiểm tra chất lượng Nhóm kiểm tra bao gồm nhân viên phù hợp (ví dụ kiểm tra viên, kỹ sư, chuyên viên phân tích, nhân viên mua hàng, chuyên gia máy tính ) thực đợt kiểm tra Cần đánh giá hạn chế thao tác sản xuất việc thẩm định bước chế biến quan trọng trình sản xuất nhằm đảm bảo nhà sản xuất có bước thích hợp để kiểm tra xem quy trình có hoạt động đồng hay khơng Mục đích sử dụng cuối tá dược cần phải xác định cân nhắc kiểm tra nhà sản xuất tá dược Vấn đề đặc biệt quan trọng phải xác định tá dược thành phần trực tiếp hay gián tiếp thành phẩm; tá dược có sử dụng chế biến dạng bào chế vô trùng không; tá dược có đóng gói khơng chứa pyrogen/nội độc tố khơng Nhà sản xuất tá dược phải có trách nhiệm đảm bảo tá dược không chứa pyrogen tuyên bố tiêu chuẩn, nhãn hồ sơ gốc thuốc Một lần kiểm tra nhà máy sản xuất tá dược nên bắt đầu với xuất phát điểm việc xem xét lĩnh vực sau: - Sản phẩm khơng đạt, ví dụ lơ bị loại khơng đạt tiêu chuẩn, sản phẩm bị khách hàng trả về, hay sản phẩm bị thu hồi Nhà sản xuất cần xác định lý không đạt, chuẩn bị báo cáo kết qua điều tra, nêu biện pháp khắc phục triển khai sau lưu hồ sơ Hồ sơ tài liệu cần xem xét để đảm bảo tượng khơng đạt khơng phải quy trình khơng đồng xây dựng - Hồ sơ khiếu nại Khách hàng báo cáo số mặt thuộc tính sản phẩm khơng hồn tồn phù hợp với mục đích sử dụng chúng Những vấn đề tạp chất tính khơng đồng trình sản xuất tá dược - Hồ sơ tài liệu theo dõi thay đổi - Công thức gốc hồ sơ sản xuất lô Việc sửa đổi tài liệu thường xuyên gợi ý q trình sản xuất có vấn đề - Tiêu chuẩn diện sản phẩm trung gian khơng phản ứng dung mơi cịn dư tá dược thành phẩm - Khu vực bảo quản sản phẩm bị loại Khi đánh giá thích hợp biện pháp đề phịng tạp nhiễm nguyên vật liệu trình sản xuất, cần cân nhắc yếu tố sau: - Loại hệ thống sản xuất (ví dụ: kín hay hở) Những hệ thống “kín” nhà máy hố chất thường khơng đóng kín thêm thành phần vào lấy thành phẩm Cũng vậy, bồn phản ứng sử dụng cho loại phản ứng khác - Dạng nguyên liệu (ví dụ: ướt hay khô) - Công đoạn chế biến việc sử dụng máy móc thiết bị và/hoặc khu vực (ví dụ đa hay chuyên dụng) Các yếu tố khác cần cân nhắc đánh giá nhà máy sản xuất tá dược là: - Mức độ phơi nhiễm nguyên liệu điều kiện môi trường không thuận lợi - Mức độ dễ dàng tương đối tính toàn diện làm vệ sinh - Các thao tác vô trùng thao tác không vô trùng Máy móc thiết bị 4.1 Việc sử dụng máy móc thiết bị Nhiều tá dược sản xuất thiết bị đa Các bể lên men, thùng phản ứng, máy sấy, máy nghiền, máy ly tâm, loại thiết bị khác thường sử dụng vận dụng cho nhiều sản phẩm khác Trừ số trường hợp ngoại lệ, việc sử dụng cho nhiều mục đích chấp nhận được, với điều kiện máy móc thiết bị làm vệ sinh thoả đáng theo quy trình văn Máy móc thiết bị có chứa chất dư tích tụ chất kết dính khó rửa sạch, nên dùng chuyên dụng cho sản phẩm Một số bể lên men, thùng phản ứng, máy móc thiết bị khác khơng đặt nhà số công đoạn chế biến đáng kể xảy ngồi trời Việc chế biến chấp nhận với điều kiện xảy hệ thống kín Trong trường hợp việc kiểm sốt nhiệt độ quan trọng, cần sử dụng thiết bị ghi nhiệt độ biểu đồ phải lưu lại hồ sơ lơ 4.2 Chương trình làm vệ sinh Nếu sử dụng máy móc thiết bị đa năng, vấn đề quan trọng điều tra nhiễm chéo hay nguy nhiễm chéo, phải xác định việc sử dụng máy móc trước Nhật ký sử dụng làm vệ sinh thiết bị biện pháp để xác định mục đích sử dụng trước đó, nên có Bất kỳ hồ sơ tài liệu nhận dạng rõ ràng lô sản xuất trước máy móc thiết bị làm vệ sinh chấp nhận Đối với thao tác chất chế biến nhiều cấp độ khác nhau, cần phải có hồ sơ rõ cấp độ trước lấy Cần phải có số liệu thẩm định chứng minh quy trình làm vệ sinh chấp nhận Phải khẳng định việc làm vệ sinh máy móc thiết bị đa Nhà sản xuất phải xác định hiệu quy trình làm vệ sinh cho loại tá dược hay hoá chất trung gian sử dụng qua thiết bị cụ thể Quy định số liệu thẩm định tùy thuộc vào loại nguyên liệu sản xuất thiết bị đa ảnh hưởng yếu tố gây tạp nhiễm phát tính an tồn hiệu thuốc Các số liệu thẩm định cần chứng minh quy trình làm vệ sinh loại bỏ chất dư mức chấp nhận Để làm ví dụ, chương trình làm vệ sinh máy móc thiết bị bao gồm không giới hạn nội dung sau: 4.2.1 Quy trình làm vệ sinh chi tiết Cần có quy trình làm vệ sinh máy móc văn nêu chi tiết việc cần làm chất tẩy rửa nên dùng Một số nhà sản xuất cịn liệt kê danh mục dung mơi dùng cho loại tá dược sản phẩm trung gian 4.2.2 Kế hoạch lấy mẫu Nên có kiểm tra định kỳ sau làm vệ sinh nhằm mục đích đảm bảo bề mặt thiết bị làm tới mức quy định Một phương pháp phổ biến phân tích nước xả cuối dung mơi rửa cuối để tìm chất trước sử dụng máy Trong số trường hợp, kiểm tra mắt thường Thường khơng có sẵn phương pháp phân tích đặc hiệu cho việc xác định dư chất, có phương pháp phải ưu tiên sử dụng Việc cần có phương pháp phân tích nên dựa sở ảnh hưởng bất lợi có chất lượng, hiệu độ an toàn sản phẩm Nếu độ an toàn sản phẩm mối quan tâm nên có phương pháp phân tích đặc biệt để tìm chất dư 4.2.3 Phương pháp phân tích/giới hạn vệ sinh Độc tính nguyên vật liệu dư cần cân nhắc định phương pháp phân tích phù hợp giới hạn vệ sinh chất dư Giới hạn chất dư thiết lập loại máy móc dụng cụ phải mang tính thực tiễn, đạt xác minh Nhà sản xuất phải chứng minh số liệu, mức chất dư cho phép xây dựng dựa khoa học Một yếu tố cần cân nhắc việc phân bố không đồng chất dư Mức chất dư phát qua lấy mẫu ngẫu nhiên, ví dụ lấy gạc lau khu vực nhỏ máy, không thiết đại diện cho mức tạp nhiễm cao Nguyên vật liệu 5.1 Quy định chung Đối với sản phẩm khơng bền nhạy cảm với yếu tố môi trường khơng khí, ánh sáng, nước, nóng hay lạnh, cần phải áp dụng điều kiện sản xuất bảo quản phù hợp để đảm bảo chất lượng sản phẩm suốt trình 5.2 Nguyên liệu ban đầu Nhà sản xuất tá dược phải xác minh công ty cung cấp nguyên liệu ban đầu thành phần khác đáp ứng quy định thống Việc này, cần, địi hỏi phải có kiểm tra định kỳ nhà máy bên bán Những thỏa thuận mua bán phải có số liệu mơ tả rõ sản phẩm đặt mua, phù hợp bao gồm chi tiết sau: - Tên, loại, phẩm chất, quy cách, cấp độ, mã số mặt hàng dấu hiệu nhận dạng xác khác, phù hợp - Hình vẽ, quy định quy trình, hướng dẫn kiểm tra số liệu kỹ thuật có liên quan khác, kể quy định duyệt xác minh sản phẩm, quy trình, máy móc nhân Ngun liệu ban đầu, kể dung môi dung môi thu hồi, bảo quản xilơ thùng chứa lớn, khó tách biệt xác lơ Việc sử dụng nguyên vật liệu cần phải chứng minh với xác hợp lý thơng qua thẻ kho hồ sơ khác Khi dung môi mua thu hồi hoà lẫn, cần phải chứng minh tính phù hợp dung mơi thu hồi thơng qua việc thẩm định kiểm nghiệm thực tế Nguyên vật liệu mua phải đạt tiêu chuẩn hành Bảo quản ngun liệu ban đầu ngồi trời (ví dụ acid, chất ăn mịn, chất gây nổ) chấp nhận thùng chứa bảo vệ thích hợp chất đựng bên trong, nhãn phân biệt phải rõ ràng thùng chứa làm vệ sinh thích đáng trước mở sử dụng 5.3 Nguyên vật liệu bị loại thu hồi Nguyên liệu ban đầu, sản phẩm trung gian tá dược thành phẩm không đạt tiêu chuẩn phải phân biệt rõ tách riêng đề phòng bị dùng nhầm hay xuất nhầm bán Cần lưu giữ hồ sơ lô không đạt Tất trường hợp không đạt phải điều tra để tìm nguyên nhân Những ngun vật liệu có thể: - Tái chế/chế biến lại cho đạt tiêu chuẩn định; - Xác định lại phẩm chất để dùng cho mục đích khác; - Loại hủy Việc tái chế tá dược chấp nhận Tuy nhiên, dựa vào kết kiểm nghiệm cuối tá dược tái chế đạt tiêu chuẩn Chất lượng nguyên vật liệu tái chế phải đánh giá lập hồ sơ việc đánh giá cho thấy có điều tra minh chứng đầy đủ tá dược tái chế tương đương với tá dược chấp nhận khác Nếu việc tái chế diễn thường xuyên, dấu hiệu cho thấy quy trình chế biến, hướng dẫn làm việc đào tạo không phù hợp, cần phải điều chỉnh hay củng cố lại 5.4 Tá dược bị trả lại Tá dược bị trả lại cần phải phân biệt rõ bảo quản riêng Nếu điều kiện bảo quản vận chuyển sản phẩm, điều kiện thân thùng hàng gây nghi ngờ an toàn, chất lượng độ tinh khiết tá dược, sản phẩm cần phải huỷ, trừ có kiểm tra, kiểm nghiệm biện pháp điều tra toàn diện khác cho thấy sản phẩm đạt tiêu chuẩn phù hợp định Nếu thùng chứa tá dược bị trả sử dụng lại, tất nhãn cũ phải gỡ bỏ xoá Nếu thùng hàng dùng lại nhiều lần đựng loại tá dược số lơ tồn nhãn cũ phải bỏ xoá 5.5 Thực hành bảo quản Tá dược phải bảo quản điều kiện nhà sản xuất quy định dựa số liệu nghiên cứu độ ổn định Cần lưu giữ hồ sơ việc phân phối lô tá dược để tạo thuận lợi cho việc thu hồi lô cần theo quy trình văn Hồ sơ tài liệu 6.1 Quy định chung Nhà sản xuất tá dược phải có hệ thống bao quát tất hồ sơ tài liệu số liệu có liên quan đến yêu cầu hệ thống quản lý chất lượng Hồ sơ tài liệu thay đổi sau hồ sơ phải nhân viên giao nhiệm vụ rà soát lại phê duyệt trước phát cho lĩnh vực liên quan nêu hồ sơ Cần lưu giữ hồ sơ việc tài liệu để đâu Những yêu cầu tối thiểu hồ sơ tài liệu gồm có: - Để quy định số lơ cho lô tá dược xuất và/hoặc chứng nhận - Để chuẩn bị hồ sơ lô - Để chứng minh lô sản xuất điều kiện đạt GMP kể từ công đoạn chế biến bắt đầu áp dụng GMP cho tá dược - Để chứng minh lô đồng theo tiêu chuẩn nhà sản xuất Điều khơng địi hỏi phải có cơng đoạn trộn cuối cho ngun liệu chế biến liên tục, kiểm tra trình sản xuất chứng minh sản phẩm đạt tiêu chuẩn cho lô - Để chứng minh lơ khơng bị trộn lẫn với ngun liệu lơ khác mục đích giấu giếm pha lỗng chất khơng đạt tiêu chuẩn - Để chứng minh lô lấy mẫu theo kế hoạch lấy mẫu đảm bảo lấy mẫu đại điện - Để chứng minh lô phân tích phép thử phương pháp có khoa học, thiết kế để đảm bảo sản phẩm đạt tiêu chuẩn chấp nhận chất lượng, định tính độ tinh khiết - Để chứng minh lơ có đủ số liệu nghiên cứu độ ổn định cho thời gian sử dụng dự kiến; số liệu rút từ nghiên cứu thực tế tá dược cụ thể từ nghiên cứu độ ổn định "sản phẩm mẫu" có đủ để áp dụng tương tự cho tá dược 6.2 Tiêu chuẩn Cần xây dựng tiêu chuẩn nguyên liệu ban đầu để tách biệt phép thử thường quy phép thử tiến hành không thường xuyên áp dụng cho nhà cung cấp Các chuyên luận dược điển, có, dùng làm sở cho việc xây dựng tiêu chuẩn nội nhà sản xuất Cần xây dựng phép thử định tính dương tính áp dụng cho tá dược thông qua công nghệ phân tích, ví dụ phương pháp phổ hồng ngoại phương pháp sắc ký Vấn đề quan trọng nhà sản xuất phải xác định tạp chất đặt giới hạn phù hợp cho tạp chất Các giới hạn phải dựa số liệu độc tính phù hợp giới hạn mơ tả dược điển quốc gia Quy trình sản xuất phải kiểm soát đầy đủ để đảm bảo lượng tạp chất không vượt mức giới hạn tiêu chuẩn Nhiều tá dược chiết xuất từ tinh lọc cách sử dụng dung môi hữu Những dung môi thường loại bỏ cách sấy khơ tá dược ướt Do độc tính khác đơi cịn chưa biết đến dung môi, vấn đề quan trọng tiêu chuẩn tá dược phải bao gồm phép thử giới hạn dư chất dung môi chất phản ứng khác Phải xác định tiêu chuẩn thùng chứa tá dược để đảm bảo tính đồng việc bảo vệ sản phẩm trình vận chuyển từ nhà sản xuất tá dược đến sở sản xuất dược phẩm Các tiêu chuẩn không đảm bảo cho thùng chứa có đủ khả trì độ ổn định sản phẩm, mà phải đạt yêu cầu bảo vệ vận chuyển tàu biển, chống xâm nhập trùng, q trình xử lý 6.3 Hồ sơ lô sản xuất Các hệ thống máy tính ngày sử dụng để triển khai, theo dõi, điều chỉnh kiểm soát quy trình sản xuất Những hoạt động hệ thống máy tính thường 10 kèm với biểu đồ theo dõi thơng số chủ yếu (ví dụ nhiệt độ) khoảng thời gian phù hợp, chí liên tục, suốt trình sản xuất Trong trường hợp khác, phép đo lường chủ yếu (ví dụ độ pH) hiển thị tạm thời hình không xuất biểu đồ in Hồ sơ ghi nhận việc cho thêm thành phần trình chế biến, thao tác thực tế thực người xác nhận được, thông tin khác thường thấy hồ sơ truyền thống, bị thất lạc Khi sử dụng máy tính thiết bị tinh vi khác cần trọng vấn đề sau: - Hệ thống quy trình cho thấy thiết bị phần mềm thực tế hoạt động dự kiến; - Kiểm tra hiệu chuẩn máy móc thiết bị theo định kỳ phù hợp; - Lưu giữ hệ thống lưu trữ thích hợp, ví dụ chương trình file liệu, băng vi phim; - Đảm bảo thay đổi chương trình người có thẩm quyền thực hiện, thay đổi ghi hồ sơ rõ ràng thẩm định 6.4 Những tài liệu khác Cần có quy định việc bảo quản vận chuyển để đảm bảo sản phẩm đến nhà sản xuất giữ thuộc tính phù hợp chất lượng Vấn đề thường thống bên bán bên mua xác định từ trước sản phẩm chuyển Cần thiết lập thực quy trình văn cho việc bảo dưỡng máy móc thiết bị Tất hoạt động bảo dưỡng tiến hành phải ghi hồ sơ; dạng sổ nhật ký, sở liệu máy tính hồ sơ tài liệu phù hợp khác, với điều kiện phải xác định người chịu trách nhiệm thực công việc Thực hành tốt sản xuất kiểm tra chất lượng 7.1 Kiểm soát thay đổi thẩm định quy trình Những thay đổi quy trình sản xuất dẫn tới thay đổi đặc tính vốn có sản phẩm Nhà sản xuất phải có hệ thống kiểm sốt thay đổi thức, với quy trình thao tác chuẩn văn cho thay đổi Trách nhiệm quản lý hệ thống kiểm soát thay đổi cần giao cho phận chất lượng độc lập chịu trách nhiệm có quyền hạn phê duyệt cuối thay đổi quy trình sản xuất Nhà sản xuất tá dược thường sản xuất lơ thí nghiệm lơ thí điểm Việc mở rộng quy mơ để sản xuất thương phẩm phải qua nhiều bước cần rà soát lại số liệu để chứng minh tính phù hợp quy trình quy mơ mở rộng Việc mở rộng quy mơ dẫn đến vấn đề lớn đồng lơ Các lơ thí điểm nên coi sở để xác lập nên tiêu chuẩn độ tinh khiết bán thành phẩm trình sản xuất thành phẩm Nhà sản xuất lập báo cáo bàn luận việc xây dựng quy trình hạn chế quy trình Cần phải rà sốt tóm tắt báo cáo để xác định xem nhà máy có đủ lực sản xuất loại tá dược khơng Các báo cáo sở cho 11 việc thẩm định quy trình sản xuất kiểm tra chất lượng, hồ sơ tài liệu chứng minh quy trình cho hiệu đồng nhất.  Cần thiết lập hồ sơ chứa số liệu mở rộng quy mô mô tả phản ứng q trình sản xuất, thơng số thao tác, bước tinh khiết hóa, tạp chất phép thử chủ yếu khác cần thiết để kiểm sốt quy trình Việc phân tích hồi quy số liệu lịch sử (thơng qua số liệu thống kê phép phân tích số liệu lực quy trình) hồ sơ tài liệu trước làm sở tốt cho việc thẩm định 7.2 Thực hành tốt sản xuất 7.2.1 Đề phòng nhiễm chéo Cần cân nhắc nguy nhiễm chéo thiết kế quy trình sở sản xuất Mức độ nhiễm chéo có hạn chế tới mức tối thiểu hay không tuỳ thuộc vào độ an tồn mục đích sử dụng tá dược Những biện pháp thận trọng nhằm hạn chế tới mức tối thiểu nguy nhiễm chéo phải phù hợp với điều kiện sở sản xuất phải tính đến phạm vi nguyên liệu sản xuất Khi tá dược bắt đầu thu hồi lúc ban đầu, việc phải tiến hành môi truờng tá dược không tiếp xúc với yếu tố gây tạp nhiễm không khí, ví dụ bụi từ tá dược khác hố chất cơng nghiệp Ví dụ sản phẩm ướt chuyển vào thùng có nắp đậy vận chuyến sấy khô tiến hành công đoạn Những hoạt động công đoạn sau phải thực khu vực riêng điều kiện kiểm soát, lẽ sấy khơ, tá dược có nhiều khả gây nhiễm môi trường hơn, kể gây nhiễm cho sản phẩm xung quanh Điều cần lưu ý trước hết nhà xưởng máy móc thiết bị khơng góp phần vào việc gây tạp nhiễm thực tế hay sau cho tá dược Hệ thống xử lý khơng khí địa điểm sản xuất phải thiết kế cho ngăn ngừa nhiễm chéo Trong khu vực chuyên biệt chế biến loại tá dược, cho lưu thơng trở lại phần khí thải khu vực Việc hệ thống xử lý khơng khí có phù hợp cho khu vực đa hay không, đặc biệt nhiều sản phẩm chế biến đồng thời, cần phân tích thấu đáo Trong khu vực đa nhiều sản phẩm giữ hoàn toàn thùng kín hệ thống ống dẫn, chấp nhận việc lọc khơng khí đầu vào (hỗn hợp khơng khí khơng khí lưu thơng lại) điều kiện thống với quy chế hành (ví dụ quy định an tồn, mơi trường) Ở khu vực nơi tá dược cịn dạng ướt ẩm, ví dụ thùng lọc bình ly tâm, tiếp xúc với khơng khí phịng, hiệu suất lọc hệ thống cung cấp khí mức khoảng 85% đủ Trong khu vực có nhiều sản phẩm chế biến dạng khơ, hiệu suất lọc khơng đủ để tránh nhiễm chéo Trong trường hơp, nhà sản xuất phải chứng minh tính phù hợp hệ thống xử lý khơng khí Nhà sản xuất tá dược cần phải có chương trình văn xác định rõ tất chất diệt côn trùng, chất diệt chuột chất diệt cỏ sử dụng địa điểm sản xuất Cần có biện pháp thích đáng để ngăn ngừa chất nhiễm vào tá dược 7.2.2 Gom trộn trình sản xuất Một số quy trình sản xuất địi hỏi phải có bước gom trộn Có thể chấp nhận điều với điều kiện phải ghi đầy đủ hồ sơ lô Một số ví dụ: 12 - Bước tập hợp nhiều lơ lơ tích lũy liên tục thời điểm cuối xác định vào thùng chứa (có sô lô mới) - Thu hồi lại nguyên vật liệu lô để dùng lô - Lặp lại bước kết tinh cho dung dịch mẹ để đạt hiệu suất tốt - Dồn nhiều đợt điều chế ly tâm vào máy sấy/trộn Mang sang ngẫu nhiên dạng khác gom trộn trình sản xuất thường hay xảy Ví dụ: - Chất dư bám vào thành máy tán sau nghiền mịn tá dược thành phẩm - Lớp tinh thể ẩm dư lại lịng bình ly tâm sau xả tinh thể bán thành phẩm lơ trước - Dịch, tinh thể tiểu phân khơng xả hết hồn tồn khỏi bồn pha chế chuyển sang công đoạn quy trình sản xuất Những chất dư bám lại thường chấp nhận sản xuất khơng cần phải làm vệ sinh tồn lô liên tiếp tá dược Tuy nhiên, trường hợp đơn vị sản xuất không chuyên biệt, cần áp dụng quy trình làm vệ sinh toàn diện đổi từ sản xuất loại tá dược sang sản xuất loại khác để ngăn ngừa tạp nhiễm làm thay đổi chất lượng tá dược Khi kiểm tra hiệu quy trình làm vệ sinh phải sử dụng phép phân tích chất có liên quan Ngược lại với việc gom trộn mang sang sản xuất nói trên, thao tác trộn khác dùng để đạt độ đồng lô tá dược thành phẩm Ba khu vực chế biến lô thành phẩm tá dược cần kiểm tra kỹ chặt chẽ là: - Thao tác trộn lần cuối để lô thành phẩm; - Tại thời điểm trình đặt số lơ; - Quy trình lấy mẫu dùng để làm mẫu đại diện cho lô Trộn lô tá dược để tận dụng nguyên vật liệu không đạt tiêu chuẩn việc làm không chấp nhận Trộn dung dịch mẹ có chứa lượng tá dược thu hồi thường tái sử dụng Quy trình thu hồi thứ cấp cho tá dược chấp nhận tá dược thu hồi đạt tiêu chuẩn quy trình thu hồi nêu rõ hồ sơ sản xuất lơ Quy trình thu hồi thứ cấp chất phản ứng sản phẩm trung gian chấp nhận với điều kiện nguyên vật liệu thu hồi đạt tiêu chuẩn phù hợp 7.2.3 Kiểm soát nhiễm vi sinh Việc sản xuất tá dược vô trùng để sử dụng chế biến vô trùng thách thức kỹ thuật Vấn đề cần sử dụng nhân viên có trình độ đào tạo thích hợp để giám sát thực quy trình liên quan đến sản xuất tá dược vô trùng Môi trường thực quy trình thân nhân viên vận hành nguồn gây tạp nhiễm tiềm tàng quan trọng thao tác vô trùng Cần thiết kế quy trình cho hạn chế tối đa tiếp xúc tá dược với môi trường với nhân viên vận hành Đối với thao tác chế biến vơ trùng địi hỏi nhiều can thiệp nhân viên vận hành cần phải có biện pháp kiểm sốt thích đáng Những vấn 13 đề chủ yếu có nguy cao gồm có thao tác vơ trùng dỡ tá dược khỏi bình ly tâm, chuyển tay vào khay sấy nghiền, thiếu khả vô trùng cho máy sấy Không phải tất máy móc thiết bị sử dụng vô trùng Nhà sản xuất tá dược phải lưu hồ sơ việc làm vệ sinh máy móc chế biến quan trọng, máy ly tâm máy sấy Bất thao tác xử lý tay tá dược sau vô trùng phải thực quy trình vơ trùng thẩm định Điều đặc biệt quan trọng tá dược không qua bước vô trùng trước đóng gói vào bao bì ngồi Trong số trường hợp, chuyên luận dược điển quy định cụ thể tá dược khơng đạt tiêu chuẩn cấp thuốc tiêm phải dán nhãn ghi rõ không phù hợp dùng cho sản xuất thuốc tiêm Một số nhà sản xuất tá dược không vô trùng sử dụng nhiệt, tia gamma phương pháp khác để làm giảm lượng vi sinh vật Những phương pháp chấp nhận với điều kiện nhà sản xuất chứng minh sản phẩm đạt quy định vi sinh vật quy trình kiểm sốt đạt tiêu chuẩn nhà sản xuất Bất kỳ quy trình phải thẩm định theo tiêu chuẩn quốc tế thừa nhận để chứng minh quy trình cho kết mong muốn Không sử dụng phương pháp xử lý tá dược sau sản xuất để thay cho việc kiểm sốt vi sinh vật q trình sản xuất Có thể cần thiết phải có mơi trường bảo vệ để tránh nhiễm vi sinh vật vào sản phẩm làm giảm phẩm chất sản phẩm tiếp xúc với nhiệt, khơng khí ánh sáng Mức độ bảo vệ cần thiết khác tuỳ thuộc vào công đoạn sản xuất Thường việc tiếp xúc trực tiếp nhân viên vận hành diễn đổ túi ly tâm nên cần thiết kế vòi dẫn (đặc biệt loại vòi dùng để chuyển bột), máy sấy, bơm máy móc thiết bị cho hạn chế tối đa khả bị tạp nhiễm Cần thẩm định thiết kế vệ sinh thiết bị truyền dẫn chế biến Những thiết bị có phần chuyển động cần phải đánh giá xem tem niêm phong bao bì đóng gói có tồn vẹn khơng để tránh tạp nhiễm cho sản phẩm Điều kiện môi trường đặc biệt quy định cho số quy trình sản xuất phải ln ln theo dõi để đảm bảo chất lượng sản phẩm (ví dụ bầu khí trơ, bảo vệ tránh ánh sáng) Nếu mơi trường đặc biệt bị gián đoạn, cần có đủ chứng cho thấy điều khơng ảnh hưởng tới chất lượng tá dược Những mối quan tâm môi trường trở nên quan trọng sau tá dược tinh khiết hóa Mơi trường mà tá dược tiếp xúc phải tương tự môi trường sử dụng sản xuất dạng thuốc thành phẩm Điều đặc biệt trường hợp tá dược dự kiến dùng sản xuất chế phẩm tiêm truyền Ví dụ, cần phải có khu vực kiểm sốt với cấp độ chất lượng khơng khí phù hợp Những khu vực phải lắp đặt hệ thống xử lý khơng khí phù hợp cần phải có chương trình giám sát mơi trường thích hợp Bất kỳ thao tác tay tá dược vô trùng sau vô trùng phải tiến hành quy trình sản xuất vơ trùng, sử dụng khơng khí Cấp 100 khí biện pháp kiểm sốt vơ trùng khác 7.2.4 Hệ thống nước/ chất lượng nước Trong nước uống dùng chế biến nhiều tá dược, nước tinh khiết sử dụng rộng rãi Vì người ta biết rõ đến khả sinh sôi vi sinh vật hệ thống khử ion siêu lọc hệ thống thẩm thấu ngược dùng sản xuất nước tinh khiết, hệ thống phải thẩm định kiểm tra thích đáng Các biện pháp kiểm sốt thích hợp bao gồm việc xác lập tiêu chuẩn chất lượng nước 14 mức hoạt động tương ứng, biện pháp khắc phục mức vi sinh vật vượt giới hạn, quy trình bảo dưỡng thích đáng ví dụ tái sinh, làm vệ sinh/vơ trùng Cần xác lập tiêu chuẩn phù hợp hoá học vi sinh chất lượng nước thực kiểm tra theo định kỳ Các tiêu chuẩn thay đổi tuỳ thuộc vào quy trình điểm quy trình dùng đến nước Ví dụ số trường hợp, nước dùng bước chế biến giai đoạn cuối, ví dụ rửa lần cuối bình lọc, tá dược kết tinh từ hệ thống sử dụng nước, tiêu chuẩn chất lượng phải cao so với tiêu chuẩn thông thường nước tinh khiết Điều đặc biệt quan trọng mục đích sử dụng dự kiến tá dược dùng cho dạng bào chế tiêm truyền Tần suất thử nghiệm vi sinh vật hoá học nước tinh khiết tuỳ thuộc nhiều yếu tố khác nhau, kể kết kiểm nghiệm thời điểm quy trình dùng nước (ví dụ rửa lần cuối máy ly tâm) Hầu hết hệ thống nước tinh khiết nước pha thuốc tiêm, kể hệ thống thẩm thấu ngược siêu lọc, có khả bị nhiễm nội độc tố Nếu tá dược thành phẩm khơng chứa chí nhiệt tố vơ trùng, dùng để sản xuất sản phẩm tiêm truyền, cần tiến hành thẩm định hệ thống kiểm sốt nội độc tố cần thực kiểm tra thường xuyên nội độc tố nước dùng để chế biến tá dược (tốt phương pháp LAL (limulus amoebocyte lysate) 7.2.5 Các thao tác đóng gói Khi xây dựng chương trình cho thao tác đóng gói, cần đặc biệt lưu ý giảm tối đa nguy nhiễm chéo, lẫn lộn bị đánh tráo Các sản phẩm khác khơng đóng gói gần nhau, trừ có vách ngăn học sử dụng hệ thống giám sát điện tử 7.2.6 Giao hàng Nhà sản xuất cần bố trí bảo vệ sản phẩm sau kiểm tra kiểm nghiệm lần cuối Nếu có thỏa thuận theo hợp đồng, việc bảo vệ phải thực giao hàng điểm cuối Cần lưu giữ hồ sơ phân phối 7.3 Thực hành tốt kiểm tra chất lượng 7.3.1 Quy định chung Bộ phận kiểm tra chất lượng, trách nhiệm quyền hạn phê duyệt loại tất thành phần, nguyên vật liệu trình sản xuất, nguyên vật liệu bao gói, tá dược thành phẩm, rà sốt lại hồ sơ sản xuất cịn phải chịu trách nhiệm phê duyệt loại tá dược cơng ty khác sản xuất, chế biến, đóng gói bảo quản theo hợp đồng, phê duyệt loại tất quy trình, tiêu chuẩn thay đổi quy trình sản xuất có ảnh hưởng tới chất lượng tá dược 7.3.2 Kiểm tra chất lượng nguyên liệu ban đầu Tất nguyên liệu ban đầu phải thử nghiệm kiểm tra trước sử dụng Việc kiểm tra phải bao gồm việc kiểm tra phiếu kiểm nghiệm nhà cung cấp, và, có thể, thử nghiệm định tính Cần phải có hướng dẫn rõ ràng quy trình thao tác chuẩn xây dựng để phê duyệt loại nguyên liệu ban đầu Nguyên liệu ban đầu thường thử nghiệm định tính thử nghiệm bổ sung để đảm bảo chúng đáp ứng tiêu chuẩn thích hợp Một số nguyên liệu ban đầu không nhà sản xuất kiểm nghiệm lại nguy số cân nhắc hợp lý khác Trong trường hợp vậy, hồ sơ cần có giấy chứng nhận 15 chất lượng cho lơ bên bán Thường nhà sản xuất tá dược phải cung cấp chứng việc thực phép định tính, kiểm tra mắt thường bao bì, kiểm tra nhãn ghi lại số lô nhãn 7.3.3 Kiểm nghiệm trình sản xuất Kiểm tra, kiểm nghiệm trình sản xuất phải thực cách theo dõi quy trình sản xuất cách phân tích mẫu thực tế địa điểm thời điểm xác định Kết phải đạt thông số quy trình thiết lập, nằm khoảng dung sai chấp nhận Bản hướng dẫn công việc phải mơ tả chi tiết quy trình cần thực cách sử dụng số liệu kiểm tra kiểm nghiệm để kiểm sốt quy trình sản xuất 7.3.4 Hồ sơ chất lượng mẫu lưu Nhà sản xuất cần lập trì quy trình nhận biết, thu thập, lập danh mục, lập hồ sơ, bảo quản, trì hồ sơ chất lượng để sẵn sàng có cần Hồ sơ chất lượng cần trì để minh chứng sản phẩm đạt chất lượng quy định hệ thống chất lượng hoạt động có hiệu Những số liệu bao gồm hồ sơ chất lượng bên hợp đồng có liên quan Tất hồ sơ chất lượng phải rõ ràng giúp nhận biết sản phẩm có liên quan Hồ sơ chất lượng phải bảo quản trì cho truy cập dễ dàng sở đảm bảo có mơi trường phù hợp nhằm hạn chế tối đa hư hỏng đề phòng mát Cần quy định lập hồ sơ thời gian lưu giữ hồ sơ chất lượng Khi thống theo hợp đồng, hồ sơ chất lượng phải sẵn sàng thời hạn thoả thuận để bên mua đại diện bên mua thẩm định Phải có tất hồ sơ phù hợp việc kiểm tra kiểm nghiệm để rà sốt Khi quy trình sản xuất theo dõi liên tục, cần phải có chứng nhận việc phải có kết theo dõi Mẫu lưu tá dược phép xuất phải lưu giữ đến năm sau hết hạn sau ngày kiểm nghiệm lại, năm sau phân phối hết lơ tá dược Cỡ mẫu phải gấp đơi lượng cần thiết để tiến hành kiểm nghiệm tiêu cho phép xuất 7.3.5 Nghiên cứu độ ổn định Nhiều sản phẩm tá dược ổn định, khơng cần thử nghiệm rộng rãi để kiểm tra độ ổn định Độ ổn định số tá dược bị ảnh hưởng thay đổi không phát tiêu chuẩn nguyên liệu ban đầu, thay đổi khó thấy quy trình sản xuất Các tá dược vận chuyển nhiều dạng bao bì khác nhau, ảnh hưởng tới độ ổn định chúng (ví dụ thùng, túi kim loại nhựa, chai nhựa thuỷ tinh, bồn chứa lớn) Một số tá dược tương tự cấu trúc hố học với tá dược khác, số lại hỗn hợp trộn với tá dược khác Những tá dược giống với tá dược khác nhóm sản phẩm Sự khác biệt đáng kể nhỏ định lượng số thành phần sản phẩm Đối với tá dược này, việc áp dụng "sản phẩm mẫu" đánh giá độ ổn định phù hợp Nghiên cứu độ ổn định loại sản phẩm bao gồm việc lựa chọn số "sản phẩm mẫu" với độ ổn định cho tiêu biểu cho nhóm sản phẩm đem đánh giá Việc lựa chọn phải dựa sở khoa học Các số liệu từ nghiên cứu độ ổn định 16 "sản phẩm mẫu" sử dụng để xác định độ ổn định lý thuyết sản phẩm tương tự Chương trình thử nghiệm độ ổn định đầy đủ, cần, thường có đặc điểm phải tính đến số liệu có tính lịch sử sau: - Chương trình phải xây dựng văn nghiên cứu tiến hành phải rà sốt lại hàng năm - Chương trình phải định kỳ đưa mẫu từ lơ thương phẩm vào nghiên cứu - Các mẫu nghiên cứu độ ổn định phải lưu bao bì tương đương với bao bì thương phẩm trực tiếp Khơng cần phải mơ tất dạng bao gói, trừ lý thuyết có lý độ ổn định chịu ảnh hưởng loại bao bì - Mẫu phải lưu điều kiện tương tự điều kiện khuyến nghị cho tá dược thương phẩm - Có thể lưu thêm mẫu điều kiện khắc nghiệt (ví dụ tăng nhiệt độ, ánh sáng, độ ẩm làm lạnh) có lý gặp phải điều kiện thực tế phân phối bảo quản - Cần sử dụng phương pháp thử nghiệm chứng minh độ ổn định - Khi độ ổn định tá dược vấn đề quan trọng sử dụng cho sản xuất dược phẩm, phải thực kiểm nghiệm bổ sung theo định kỳ tá dược cụ thể, với "sản phẩm mẫu" để đảm bảo độ ổn định dự đốn khơng có thay đổi lớn lơ sau Tần suất thử nghiệm xác định việc độ ổn định tá dược bị ảnh hưởng sử dụng 7.3.6 Ngày hết hạn/ngày kiểm nghiệm lại Thực chương trình nghiên cứu độ ổn định không thiết đồng nghĩa với việc phải áp dụng ngày hết hạn Khi nghiên cứu độ ổn định cho thấy tuổi thọ hạn chế, nhãn phải nêu ngày hết hạn nêu ngày cần thử nghiệm lại với khoảng thời gian phù hợp để đảm bảo chất lượng tá dược vào thời điểm sử dụng Nếu cần điều kiện bảo quản đặc biệt (bảo quản tránh ánh sáng, nhiệt), nêu yêu cầu nhãn 7.3.7 Hiệu chuẩn thiết bị thử nghiệm đo lường Tất thiết bị đo lường thử nghiệm xác định phần hệ thống chất lượng, phải hiệu chuẩn bảo dưỡng thích hợp Các thiết bị bao gồm tất dụng cụ sử dụng trình sản xuất xác định thiết bị chất lượng quan trọng, thiết bị kiểm nghiệm dùng phịng thí nghiệm Chương trình kiểm sốt phải bao gồm việc chuẩn hoá hiệu chuẩn thuốc thử, dụng cụ, thiết bị, máy đo, thiết bị ghi số liệu theo dịnh kỳ phù hợp, theo chương trình xác lập văn đo có dẫn, lịch trình, giới hạn độ xác độ đúng, biện pháp khắc phục trường hợp khơng đạt giới hạn độ xác/độ Thuốc thử, dụng cụ, thiết bị, máy đo thiết bị ghi số liệu không đạt tiêu chuẩn định không sử dụng Hệ thống máy tính dùng để xác minh sản phẩm đạt tiêu chuẩn phải kiểm tra để đảm bảo chúng hoạt động đạt u cầu phịng thí nghiệm 17 ... dưỡng Các m? ?y móc thiết bị thao tác sản xuất khác tuỳ thuộc vào loại tá dược sản xuất, quy mô sản xuất, loại thao tác (ví dụ: sản xuất theo lơ so với sản xuất liên tục) Các nhà sản xuất thành phẩm... dùng quy trình sản xuất dược phẩm Mục tiêu tài liệu đặt số tiêu chí áp dụng để đạt mức độ bảo đảm Nhà sản xuất thành phẩm dược phụ thuộc nhiều vào nhà sản xuất tá dược việc cung cấp tá dược đồng... nhận sản xuất khơng cần phải làm vệ sinh tồn lơ liên tiếp tá dược Tuy nhiên, trường hợp đơn vị sản xuất không chuyên biệt, cần áp dụng quy trình làm vệ sinh tồn diện đổi từ sản xuất loại tá dược