BÀI GIẢNG THUỐC GIẢM ĐAU

ĐƯỜNG DẪN TRUYỀN CẢM GIÁC ĐAU HƯỚNG LÊN đường đi khác biệt và có rất ít neuron trung gian trong nhân hướng tủy của thần kinh V... THỤ CẢM ĐAU Thụ cảm cảm giác thành 5 nhóm cơ bản:  1 M

Giảng viên: ThS.BS Đoàn Trúc Quỳnh

Bộ môn Dƣợc lý- Khoa Y- ĐHYD Tp.HCM

Bài giảng lý thuyết :

THUỐC GIẢM ĐAU

Mục tiêu học tập

1. Nắm được con đường dẫn truyền cảm giác đau

 Phương thức hoạt động của con đường dẫn truyền cảm giác đau

 Thụ cảm đau

 Hoạt động điều biến cảm giác đau

2. Biết được những nhóm thuốc có tác dụng giảm đau

3 Điện thế động từ kích thích đau luôn luôn được điều biến (modulation) ở nhiều tầng của đường dẫn truyền cảm giác đau (bó gai đồi thị bên - lateral spinothalamic tract)

4 Tất cả các phương thức điều biến đều hướng tới cứu cánh: điều chỉnh ngưỡng kích thích của điện thế động

5 Thuốc giảm đau là phương tiện điều biến ngoại lai

(exogenous modulator)

ĐAU

 Đau bao gồm 2 thành phần: cảm giác đau (sensation) và nhận thức đau (perception), giữa 2 trạng thái này là quá trình xử lý trung gian phức tạp liên quan đến nhiều yếu

tố, gọi là hiện tượng điều biến (modulation)

 Quá trình này phối hợp những yếu tố tưởng chừng như

độc lập như giấc ngủ, kí ức, tăng hoạt hệ thần kinh tự động và hoạt hoá thần kinh nội tiết; cần phải có sự tích hợp hoạt động của nhiều hệ thống mạch thần kinh,

đường thần kinh kích thích hướng lên (excitatory

ascending pathway), và hệ thống ức chế hướng xuống (inhibitory descending pathway)

ĐAU

 Ngoài ra thông tin về cảm giác đau còn được xử lý

trong một số tổ chức khác của hệ thần kinh trung ương như cấu trúc lưới (reticula formation), hệ viền (limbic system), thùy đảo (insula), hệ thần kinh tự động

(autonomous nervous system), và trung tâm hoạt động nội tiết trục hạ đồi-tuyến yên (hypothalamic-pituitary axis)

 Cảm giác đau đích thực là tiến trình phức tạp của sự thích ứng (Adaptation) nhằm tới cứu cánh là sự bình

ổn nội môi trường (homeostasis) trong điều kiện không như trước nữa (allostasis = allo: khác, stasis: trạng

thái)

5 GIAI ĐOẠN CỦA CẢM GIÁC ĐAU:

ĐƯỜNG DẪN TRUYỀN KÍCH THÍCH HƯỚNG LÊN &

ỨC CHẾ HƯỚNG XUỐNG

ĐƯỜNG DẪN TRUYỀN CẢM GIÁC ĐAU HƯỚNG LÊN

 Đường dẫn truyền cảm giác

đau về phương diện giải

phẫu là sợi trục không

myelin bắt đầu từ thụ cảm

đau và tận cùng ở vỏ não

cảm giác

 Đường thần kinh này còn

được gọi là đường hướng

tâm hay đường hoạt hoá

đau hướng lên gồm 3

neuron chính

ĐƯỜNG DẪN TRUYỀN CẢM GIÁC ĐAU:

Đường hoạt hoá đau hướng lên gồm 3 neuron chính:

 (1) Neuron sơ cấp bắt đầu từ thụ cảm đau ngoại biên và tận cùng trong lớp Rolando (Substantia gelatinosa- lớp

II&III) Tại sừng sau neuron này tiếp hợp với các neuron trung gian mà chất dẫn truyền chính được xác định là chất

P và glutamate, ATP là chất đồng dẫn truyền

(co-transmitter) tại vị trí này

ĐƯỜNG DẪN TRUYỀN CẢM GIÁC ĐAU HƯỚNG LÊN

 (2) Neuron thứ cấp : khởi

đầu từ sừng sau tủy bắt

chéo qua giao điểm xám

trước (anterior commisure)

của từng khoanh tủy đi lên

đồi não (Thalamus) tạo

thành bó Sống-Đồi não

trứơc bên (Antero-lateral

spino-thalamic tract)

ĐƯỜNG DẪN TRUYỀN CẢM GIÁC ĐAU HƯỚNG LÊN

đường đi khác biệt và có

rất ít neuron trung gian

trong nhân hướng tủy

của thần kinh V

ĐƯỜNG DẪN TRUYỀN CẢM GIÁC ĐAU HƯỚNG LÊN & HƯỚNG XUỐNG

ĐƯỜNG ỨC CHẾ HƯỚNG XUỐNG

 Đường ức chế hướng xuống có 2 vị trí xuất phát:

 (1) từ vỏ não với trạm tiếp vận ở trung não neurotransmitter chính là β-endorphine, neuron thứ 2

từ trung não và thứ 3 từ trung não đến sừng sau tủy sống dẫn truyền bằng Met-enkephalin

 (2) từ hạ đồi não tiếp vận ở chất xám quanh kênh tủy(periaqueductal gray matter- PAG) vùng bó dọc giữa (Medial longitudinal fasciculus), đường dẫn truyền ức chế này có neurotransmitters chính là Norepinephrine &serotonine Đường dẫn truyền từ

hạ đồi có tiếp vận ở nhân Rhaphe magnus, neuron phát xuất từ đây dẫn truyền bằng serotonine

 Cả 2 đường riêng biệt này đều tận cùng ở sừng sau tủy sống nhưng mỗi đường đều được vận hành bằng những chất dẫn truyền riêng

 Như vậy ở sừng sau tủy trong lamina II & III có enkephalin /leuenkephalin và NE/serotonine

THỤ CẢM ĐAU

Thụ cảm cảm giác thành 5 nhóm cơ bản:

 (1) Mechanoreceptors: phát hiện những kích thích cơ học như áp suất hay căng kéo tại thụ cảm hay mô chung quanh thụ cảm

 (2) Thermoreceptors: phát hiện thay đổi nhiệt độ gồm

những thụ cảm phát hiện nóng và lạnh riêng biệt ,các thụ cảm này được dẫn truyền trên sợi Aδ Thermoreceptor có chứa một thành phần có thể đáp ứng đa thể (multimodal

response) tương tự như thụ cảm đau (nociceptor)

 Các thermoreceptors đáp ứng đa thể này hiện diện rất nhiều

tại tủy răng và giác mạc điều này giúp giải thích ở tủy răng cũng như như giác mạc sự thay đổi nhiệt độ biến thành cảm giác đau hầu như tức khắc

THỤ CẢM ĐAU

 (3) Nociceptors: thụ cảm ghi nhận cảm giác đau phát hiện

kích thích là tác nhân vật ly hay hoá học gây sự phá hủy

mô ở mức độ nhỏ nhất, đây chính là loại thụ cảm đau

 Thụ cảm đau có thể ghi nhận nhiều loại tác nhân kích

thích khác nhau để cho một kết quả chung cuộc là nhận cảm đau nên còn được gọi là thụ cảm đáp ứng đa

thể(multimodal response) Tính chất này phân biệt thụ

cảm đau với tất cả các loại thụ cảm cảm giác khác vì các thụ cảm này chỉ đáp ứng đơn thể (monomodal response-phát biểu này không hoàn toàn phù hợp với hiểu biết hiện nay mặc dù là một tri thức có tính kinh điển)

 (4) Electromagnetic receptors hiện diện ở võng mạc

phát hiện sóng điện từ trong quang phổ nhìn thấy

được, loại thụ cảm này hoạt động kết hợp với retinol khi chum photon trong khoảng bước sóng thích hợp va chạm vào võng mạc biến retinol thành dạng toàn trans làm thay đổi cấu hình của thụ thể (rhodopsin)

 (5) Chemoreceptors: phát hiện vị giác, khứu giác, nồng

độ oxygen trong máu động mạch, CO2 trong máu tĩnh mạch, osmolality của thể dịch và các yếu tố khác tạo thành phần hoá học của cơ thể

THỤ CẢM ĐAU

Sự khác biệt giữa các loại thụ cảm cảm giác được tạo thành bởi 2 yếu tố chính:

 Sự biểu hiện gen của các thụ thể trên màng bào tương

 Nối kết với các loại sợi hướng tâm có kích thước khác nhau

Các thụ cảm cảm giác đều giảm đáp ứng với kích thích kéo dài biểu hiện bằng cách giảm tần số phát xung

TUY VẬY thụ cảm đau lại tăng tần số phát xung tương ứng với kích thích kéo dài

Thụ cảm đau

Chức năng chính của thụ cảm đau là biến tất cả các kích thích thành điên thế động

PERIPHERAL TRANSDUCTION

BiỂU HiỆN GENE CÁC THỤ THỂ CỦA CHẤT GÂY ĐAU

sự chuyển đổi tín hiệu: cơ hữu và hậu lập

 Vd:

Nav1.1&1.2 cơ hữu,

Nav1.7,1.8,1.9 hậu lập

 Các thụ cảm cảm giác khác nhau nối kết với những sợi thần kinh có kích thước khác nhau do lớp myelin có chiều dày khác nhau như vậy có vận tốc truyền luồng thần kinh khác nhau

 Người ta nhận thấy trên sợi C không có myelin các kênh ion Na+ và K+ phân bố đều với mật độ thấp trên suốt chiều dài của trục thần kinh (axon) điều này làm trên trục sợi C không có hiện tượng khuếch đại (amplification) sự khử

cực, trong khi trên những sợi nhiều myelin các kênh

Na+&K+ tập trung với mật độ dày đặc tại các nốt Ranvier điều này khiến cho sự khử cực xảy ra cực đại tại đây tạo nên hiện tượng dẫn truyền nhảy cóc (salutatory

transmission)

THUYẾT KIỂM SOÁT CỔNG

NEURON SƠ CẤP

Chất DTTK : chất P, Glutamate, ATP

NEURON TRUNG GIAN

 neuron trung gian trong lớp II&III(SG)

 Lưu ý những neuron trung gian tiếp hợp với các sợi hướng tâm (afferent) Aδ &C chiếm

tỷ lệ synapse rất lớn so với số lượng synapse trực tiếp đến neuron thứ cấp của đường cảm giác đau (spinothalamic transmission cell), ngoài ra còn tỷ lệ rất ít khoảng 2% neuron có thân trong lớp I (to spinothalamic tract) nhập thành bó lateral spinothalamic mà chức năng chưa được biết rõ

 Neuron trung gian tiếp hợp với sợi ức chế hướng xuống phóng thích chất P hoạt hoá

spinothalamic transmission cell,

 neuron trung gian này bị ức chế với serotonine &NE là chất dẫn truyền của những neuron

có soma từ vùng Hạ đồi

Chất xám tủy là một cấu trúc phức tạp theo Rexed chất xám tủy được chia thành những vùng như sau:

 Lớp I-VI là sừng sau,

 Lớp VII-IX là sừng trước

 Lớp X là vùng chất xám quanh kênh tủy (central canal)

chất dẫn truyền là NE& 5HT (serotonine) tận cùng trong lamina

II, từ đây nối kết với neuron thứ cấp qua neuron trung gian

(interneuron) Neuron trung gian này có synapse ức chế với

neuron thứ cấp như vậy nếu tăng cường độ dẫn truyền giữa

đường ức chế hướng xuống với neuron trung gian có nghĩa là tăng cường độ ức chế giữa neuron trung gian và neuron thứ cấp Nơi đây là vị trí tác động của thuốc chống trầm cảm 3 vòng

(tricyclic antidepressive) và ức chế sự tái hấp thu chọn lọc của serotonine (selective serotonin reuptake inhibitor) tại tủy

Đường ức chế đau hướng xuống

 Phát xuất từ vỏ não- hạ đồi; trạm trung chuyển của đường thần kinh này là chất xám quanh kênh (periaqueductal gray matter-PAG) Hầu hết các đường thần kinh này tận cùng ở sừng sau tủy, neurotransmitter của những neuron này là Enkephalin (Leu-enkephalin & Met-enkephalin) Một nhóm neuron có nguồn gốc từ Hạ đồi não có neurotransmitters là Norepinephrine và Serotonine là vị trí tác động của các thuốc chống trầm cảm 3 vòng (Tricyclic-antidepressive) và ức chế chọn lọc tái hấp thu serotonine (selective serotonine reuptake inhibitors-SSRI) bằng

cách tăng nồng độ của những neurotransmitters này ở đầu sùng sau tủy (lamina II&III)

 Tất cả các đường ức chế đau hướng xuống đều cùng bên (homolateral) với sừng sau tủy, cách phân bố này cho thấy não có thể xử lý thông tin nhanh và chính xác ngay tại điểm các thông tin đau nhập vào sừng sau tủy Dĩ nhiên để vỏ não đối bên (contralateral) nhận được thông tin các neuron liên hợp 2 bán cầu đại não phải nguyên vẹn, sự hiểu biết này giúp giải thích khi có thương tổn ở thể chai (Corpus callosum) là vùng tập trung các bó liên hợp 2 bán cầu đại não người bệnh có thể tăng cảm giác đau do mất cơ chế giảm đau từ đường ức chế hướng xuống cùng bên

Thần kinh V

 Trong nhân cảm giác của thần kinh V không có cấu trúc tương tự như SG,

do đó cường độ truyền của cảm giác đau trong vùng đầu mặt luôn luôn dữ dội

 Các nhánh cảm giác hướng tâm phần lớn có soma cư trú ở hạch gasser

nhưng có một tỷ lệ khoảng gần 30% các sợi hướng tâm này lại có soma cư trú trong nhân mesencephalic của thần kinh V Những neuron phân bố

trong các nhân khác nhau của thần kinh V có những neurotransmitter khác nhau do đó tốc độ dẫn truyền qua synapse cũng khác nhau và chịu sự chi phối bởi những yếu tố sinh học khác nhau

 Những neuron có neurotransmitters là chất P và cholecystokinin đi vào đoạn đuôi của nhân tủy sống (descending spinal nucleus), trong khi neuron vận hành do glutamate tìm thấy ở nhân cảm giác chính đặc biệt là không

có nhóm neuron nào của thần kinh v vận hành bằng enkephalin

 Chính sự vắng bóng của enkephalin và thụ thể của nó giải thích được vì sao những cảm giác đau trong vùng của thần kinh v hầu như không đáp ứng với thuốc phiện (codein và dextropropoxyphen đã bị loại trừ khỏi

danh mục các thuốc dùng trong migraine)

 Các mạch ngắn nối nhân cảm giác tủy (spinal nucleus) của thần kinh V với Locus coeruleus (nhân tổng hợp và phóng thích

Dopamine) cho neuron phóng lên vùng Hypothalamus giải thích được vì sao những cơn nhức đầu mạch sinh (vascular headache-

vasculogenic headache) thường gây rối loạn thần kinh nội tiết

(neuroendocrine), trường hợp này ảnh hưởng nổi bật nhất là trên ADH (arginine vasopressin) giúp người ta hiểu được vi sao trong cơn migraine bệnh nhân có thể tiểu ít và có thể tăng huyết áp trong một số trường hợp

giữa nhân cảm giác thần kinh V với nhân tiền đinh và trung tâm CTZ (chemoreceptor trigger zone) Điều nổi bật của những phát hiện mới này là phần lớn những thần kinh nhập phát xuất từ mạch máu có sự nối kết với nhân tiền đinh và CTZ

dữ dội nhưng hầu như không gây chóng mặt (vertigo) cũng như buồn nôn và nôn (nausea & vomitting), điều này giải thích vì sao migraine có thể gây chóng mặt và nôn trong khi tic douleureux thì không, tương tự như vậy đau đầu do xoang cũng không gây chóng mặt và nôn vì thụ cảm đau phát xuất từ niêm mạc trong lớp mô liên kết hơn là từ mạch máu

 Từ những dữ kiện thu thập đến nay người ta nhận ra một khác biệt rõ rệt giữa cách tổ chức dẫn truyền cảm giác đau giữa tủy sống và TKV là các thụ thể cảm giác ở vùng ngoài đầu mặt gắn với những sợi trục có kích thước khác nhau (Aαβδ; C)- một kiểu tổ chức ngoại biên- trong khi ở TKV các thụ cảm cảm giác nối với sợi trục không khác biệt về kích thước nhưng lại được phân phối tới những nhân xám khác nhau tùy điểm xuất phát của sợi thần kinh nhập Hiện hữu ở giữa và nối kết 2 đường dẫn truyền hướng tâm

(ascending excitatory pathway) & ly tâm (descending

inhibitory pathway) là vỏ não nơi tập trung xử ly tất cả

thông tin nhập vào hệ viền & vỏ não cảm giác sơ cấp

(primary cortical somatosensory)

CÁC BƯỚC HOẠT ĐỘNG TẠI MỘT SYNAPSE THẦN KINH

1) Điện thế động lan đến nút synapse

2) Sự khử cực nút synapse mở kênh calcium; các loại kênh calcium thường gặp ở vị trí này là loại N, P/Q

3) Dòng calcium nhập bào khởi phát sự phóng thích

neurotransmitter

4) Neurotransmitter gắn lên thụ thể biểu hiện tại màng sau synapse

5) Đóng mở một thụ thể hướng ion hậu synapse

6) Khởi động điện thế động trên neuron hậu synapse

7) Neurotransmitter bất hoạt do phân hủy hay tái hấp thu vào nút synapse

KÍCH THÍCH THỤ CẢM ĐAU SỢI C SỪNG SAU TỦY

ĐỒI NÃO

VỎ NÃO CẢM GIÁC

Điều biến Điều biến

CƠ CHẾ ĐiỆN HỌC CỦA TĂNG CẢM GIÁC ĐAU

ĐiỀU BiẾN Ở SỢI C & NEURON THỨ NHẤT CỦA

LATERAL SPINOTHALAMIC TRACT

A: tăng biểu hiện kênh Sodium ở tận cùng sợi C B: tăng hoạt trực giao cảm quanh sợi Aβ

trong rễ sau C: điều biến đa dạng ở neuron đầu tiên của LST

Pace maker

hóa thụ cảm

đau

N av 1.7,1.8,1.9 &N ax

TRỤC SỢI C TẬN CÙNG Ở SỪNG SAU & LÀ THÀNH PHẦN CỦA

CUNG PHẢN XẠ TRỰC GIAO CẢM

ĐAU PHÓNG CHIẾU

DƢỢC LÝ HỌC CÁC THUỐC GIẢM ĐAU

 Toàn thể đường dẫn truyền cảm giác đau là một mạch thần

kinh mà các trạm tiếp vận là những vị trí có thể tác động gây

điều biến sự dẫn truyền, thông qua sự điều chỉnh tần số hoạt

động của các kênh ion

 Toàn thể đường dẫn truyền cảm giác đau được xem là một

mạch thần kinh 1) thụ cảm đau; 2) sợi C; 3) đầu sùng sau tủy; 4) neuron thứ cấp của bó lateral spinothalamic (gai- sống bên); 5) thalamus(đồi thị); 6) vỏ não

ĐƯỜNG DẪN TRUYỀN HƯỚNG TÂM

1) Thụ cảm đau:

 NSAIDs bằng cách ngăn chận sự tổng hợp

prostaglandins do ức chế Cyclo-oxygenase I&II,

 Opioids bằng cách tác động lên thụ thể μ qua protein Gi/o làm giảm cAMP

 Các thuốc chống động kinh như diphenylhydantoin, carbamazepine, valproic acid hay valproate sodium

ngăn chận sự mở kênh sodium và kênh calcium loại

T, làm giảm thiểu sự khử cực hoặc ngân chận dòng f trên hiện tượng pacemaker hóa thụ cảm đau

ĐƯỜNG DẪN TRUYỀN HƯỚNG TÂM (t.t.)

2) Trên sợi C từ thụ cảm đau đến đầu sừng sau tủy :

 Thuốc tê

 Thuốc chống động kinh

 NSAIDs và opioids không có tác động rõ rệt trên trục của sợi C

ĐƯỜNG DẪN TRUYỀN HƯỚNG TÂM (t.t.)

3) Ở tại đầu sừng sau tủy sống :

• NSAIDs trên thụ thể Glycine α3 (α3GlyR)

• Opioids trên thụ thể μ

• Thuốc chống trầm cảm 3 vòng (tricyclic antidepressive

- TCA)

• Ức chế tái hấp thu chọn lọc serotonine (selective

serotonine reuptake inhibitor - SSRI)