BÀI GIẢNG DƯỢC LỰC HỌC

Thụ thể liên kết men tyrosine kinases tt Chất tín hiệu gắn vào TT  chuyển dạng & sự hoạt hóa thụ thể  hoạt hóa thuộc tính men kinase  Thụ thể đã hoạt hóa  tự phosphoryl hóa   p

Mục tiêu học tập

1 Trình bày khái niệm & tầm quan trọng của Dược lực học

trong trị liệu bằng thuốc.

2 Trình bày khái niệm về các đích tác động & phương thức

hoạt động của thuốc trong cơ thể

3 Trình bày khái niệm về thụ thể thuốc và phân loại cơ bản

4 Trình bày sự tương tác giữa thuốc và thụ thể cấp độ phân

tử

5 Trình bày khái niệm và ý nghĩa của các mối tương quan

giữa liều lượng và đáp ứng thuốc

6 Liệt kê và trình bày các thông số dược lực học cơ bản:

Bố cục bài giảng

ThS BS Phạm Phương Phi

3

I Phần mở đầu

II Khái niệm & tầm quan trọng

III Các khái niệm nền tảng & thiết yếu

IV Phương thức tác động của thuốc & sự

tương tác với thụ thể

V Phần kết

Phần mở đầu

2 Thuốc tác động lên cơ thể bằng cách nào?

3 Sự tương tác giữa thuốc và đích tác động

diễn ra như thế nào? Những yếu tố nào

quyết định tương tác đó?

4 Sự tương tác mang tính chất ngẫu nhiên hay

đặc hiệu tuyệt đối?

5 Tại sao cần hiểu biết những vấn đề này?

Khái niệm & tầm quan trọng

ThS BSCK1 Phạm Phương Phi

7

“What the drug does to the body”

Khái niệm & Tầm quan trọng

 Ngành học  sự tác động của thuốc/ cơ thể

Các khái niệm cơ bản

10 Liều hiệu quả trung vị (ED50)

11 Thời gian tác dụng của thuốc

Phân loại thụ thể

Kênh ion được hoạt hóa bởi chất tín hiệu

ThS BSCK1 Phạm Phương Phi

15

 Thụ thể hướng ion: protein

xuyên màng  ion đi qua có

chọn lọc

 Kênh ion hoạt động theo cơ chế

thụ thể

 Gắn kết & tương tác với một

chất tín hiệu  hoạt hóa

Kênh ion được hoạt hóa bởi chất tín hiệu (tt)

 Đáp ứng rất nhanh & tồn tại rất

Thụ thể liên kết với protein G (GPCRs)

 Một vùng chức năng nội bào 

tương tác đặc biệt với protein G

 Cơ chế hoạt động của hầu hết các

thuốc trị liệu/ lâm sàng

 Thời gian đáp ứng: vài s - vài m

Thụ thể liên kết men tyrosine kinases

ThS BS Phạm Phương Phi

19

 Thụ thể liên kết hoạt tính

men, thuộc họ protein kinases

 Chi phối hoạt động: YT tăng

trưởng thượng bì, YT tăng

trưởng có nguồn gốc từ tiểu

cầu, YT thải natri có nguồn gốc

từ nhĩ, insulin,…

Thụ thể liên kết men tyrosine kinases (tt)

 Chất tín hiệu gắn vào TT  chuyển

dạng & sự hoạt hóa thụ thể  hoạt

hóa thuộc tính men kinase

 Thụ thể đã hoạt hóa  tự phosphoryl

hóa 

 phosphoryl hóa protein chức năng đặc

hiệu khác tại aa tyrosine

 thay đổi cấu trúc 3D của protein

 thay đổi thuộc tính sinh học

Thụ thể nội bào/trong nhân

ThS BSCK1 Phạm Phương Phi

21

 Phân bố bên trong tế bào 

 Chất tín hiệu phải có khả năng

qua màng bào tương

 Chất tín hiệu thường qua màng

bằng sự khuếch tán

Thụ thể nội bào/trong nhân (tt)

 Thường hiện diện/ bào tương, hoặc

Kênh ion được hoạt hóa bởi chất tín hiệu

Thụ thể liên kết với protein G

Thụ thể liên kết

men tyrosine kinases

Thụ thể nội bào

Vị trí phân bố Màng bào

tương

Màng bào tương

Màng bào tương

Trong bào tương hoặc trong nhân

Bộ phận đáp ứng Kênh i-on Kênh hoặc men

sinh học

Men chuyển gốc phosphate cho protein tại

vị trí tyrosine

Các yếu tố phiên mã gen

Ví dụ minh họa

Thụ thể acetylcholine nhóm

nicotinic; Thụ thể GABAA

Thụ thể acetylcholine nhóm

muscarinic;

Thụ thể giao cảm vận hành bởi adrenaline

2 K d (Equilibrium dissociation constant)

 Hằng số phân ly của thuốc/

trạng thái cân bằng:

thuốc gắn được với 50 % TT

 Thông số đại diện cho ái lực

gắn kết của thuốc & thụ thể

3 Ái lực giữa thuốc & thụ thể

3 Ái lực giữa thuốc & thụ thể (tt)

 Trên đường cong D-R  mức tiệm

cận của đường cong với trục tung

 Càng gần trục tung thì ái lực càng

lớn & ngược lại

 Trên đường cong D-B: Ái lực được

đánh giá bằng giá trị K d tương ứng

 K d càng nhỏ thì ái lực với thụ thể

càng lớn & ngược lại

ThS BSCK1 Phạm Phương Phi

29

6 Chất tín hiệu thứ cấp (2 nd messenger)

 Các phân tử đáp ứng: cAMP,

IP3, Ca 2+ & DAG

 Làm trung gian giữa chất tín

hiệu 1 st và hiệu ứng sau

cùng/ TB

 Khuếch đại tín hiệu trong TB

7 Đường cong tương quan

Liều - Đáp ứng

ThS BSCK1 Phạm Phương Phi

31

 Biểu diễn sự tương quan giữa

nồng độ thuốc tại vị trí thụ thể &

cường độ đáp ứng tế bào.

 Tùy vào mục đích nghiên cứu,

có 2 loại tương quan:

1 Đáp ứng tăng dần (liên tục)

2 Đáp ứng tích lũy (tất cả hoặc

không)

Tương quan liều - đáp ứng kiểu tăng dần

 Tương quan thuận giữa liều

lượng, khả năng gắn kết TT &

cường độ đáp ứng

 Đáp ứng của mỗi mức liều được

biểu thị bằng tỉ lệ % so với E max

 Đối tượng là cá nhân , tính chất

định lượng

Tương quan liều - đáp ứng kiểu tăng dần (tt)

Tương quan liều - đáp ứng kiểu tích lũy

 Tương quan giữa mỗi mức

liều lượng với mức đáp ứng

theo kiểu “tất cả hoặc

Tương quan liều - đáp ứng kiểu tích lũy (tt)

 liều hiệu quả trung vị (ED50) ,

 liều gây độc trung vị (TD50),

 liều gây chết trung vị (LD50)

 Quan tâm: có hay không có

đáp ứng, không quan tâm mức

độ đáp ứng là bao nhiêu

8 Hiệu lực thuốc (Potency)

 Nồng độ cần để một thuốc tạo được một mức đáp ứng

 Nồng độ này càng thấp  hiệu lực thuốc càng

mạnh

8 Hiệu lực thuốc (tt)

37 ThS BSCK1 Phạm Phương Phi

 Các yếu tố quyết định:

1 Số lượng TT khả dụng

2 Số lượng thuốc tới vị trí TT

3 Ái lực thuốc với TT

EC 50

9 Hiệu năng thuốc (Efficacy = E max )

 Còn gọi là hoạt tính nội tại: khả năng tạo được đáp ứng sinh học khi tương tác với TT

 E max : đáp ứng sinh học tối đa mà một chất đồng vận tạo

ra, ứng với liều dùng ở mức cao nhất có thể dung nạp

được.

9 Hiệu năng thuốc (Efficacy = E max )

3 Khả năng hoạt hóa TT

4 Trạng thái của tế bào hoặc

cơ quan đích.

Ứng dụng: So sánh & chọn lựa thuốc

 Thuốc thường hiện diện trong

một nhóm nhiều thuốc với nhiều

thế hệ

 Các thuốc có thể khác nhau về

các yếu tố dược động, dược

lực

ThS BSCK1 Phạm Phương Phi

41

 Khi nói một thuốc A có

hoạt tính cao hơn thuốc

 Với các thuốc tác động trên

cùng một thụ thể với cùng cơ

chế  Khi nói một thuốc A

mạnh hơn thuốc B: tức là

muốn so sánh về hiệu lực

 Với liều tương đương, các

thuốc trong từng nhóm có hiệu

lực lâm sàng tương tự nhau

Ứng dụng: So sánh & chọn lựa thuốc

ThS BSCK1 Phạm Phương Phi

43

 Việc chọn lựa thuốc thường

dựa vào nhiều yếu tố

 Nhận thức đúng về các yếu

tố này là mấu chốt cho một

kết quả điều trị an toàn –

hiệu quả - kinh tế

Ứng dụng: So sánh & chọn lựa thuốc

 Là giá trị nồng độ hay liều lượng

đặc trưng của một thuốc

 Có ý nghĩa khác nhau tùy kiểu

tương quan liều – đáp ứng:

 Kiểu tăng dần: tương ứng với mức

11 Thời gian tác dụng của thuốc

ThS BSCK1 Phạm Phương Phi

45

 Khoảng thời gian  hiệu quả thuốc vẫn còn, bất chấp

có sự hiện diện, tương tác giữa thuốc và thụ thể hay không

 Phụ thuộc vào nhiều yếu tố và cơ chế khác nhau,

không chỉ nồng độ thuốc, sự hiện diện thuốc trong cơ thể và tại vị trí thụ thể.

 Cần phân biệt thời gian tác dụng của thuốc với thời

gian bán hủy của thuốc (xem thêm T 1/2 )

Phương thức tác động của thuốc

& sự tương tác với thụ thể

Phương thức tác động chung

ThS BSCK1 Phạm Phương Phi

47

1 Thay thế hay hoạt động như

chất thay thế: chất nội sinh bị

thiếu hụt hoặc khiếm khuyết

2 Tăng cường hoặc kích thích

hoạt động tế bào

3 Giảm thiểu hoặc ức chế hoạt

động tế bào

4 Can thiệp vào chức năng của

các tế bào lạ  kiềm hãm hoặc

tiêu diệt

1 Thay thế/hoạt động như chất thay thế

2 Tăng cường hoạt động tế bào

ThS BS Phạm Phương Phi

49

3 Ức chế hoạt động tế bào

4 Gây độc có chọn lọc trên TB

ThS BSCK1 Phạm Phương Phi

51

 Kiểu tác động của thuốc hóa trị (kháng

vi sinh - ký sinh, kháng ung thư)

 Đích tác động là các men/cấu trúc đặc

hiệu ở tế bào của vi sinh hoặc tế bào

ác tính

 Tính đặc hiệu không tuyệt đối, nhất

là thuốc hóa trị liệu ung thư  những

tác dụng phụ nặng nề như thiếu máu,

rụng tóc,…

Sự tương tác giữa thuốc và thụ thể

 Không có chất đồng vận: R* hiện diện ít

 Có chất tín hiệu hiện diện & gắn kết: R* hiện diện cao hơn

& ổn định về mặt cấu trúc

Sự tương tác giữa thuốc & thụ thể (tt)

ThS BSCK1 Phạm Phương Phi

55

 Sự gắn kết bằng các liên kết

yếu: hydro, i-on, van der

waals, tương tác kị nước 

Sự tương tác giữa thuốc & thụ thể (tt)

Sự tương tác giữa thuốc & thụ thể (tt)

ThS BSCK1 Phạm Phương Phi

57

với thụ thể, tức là:

 Mô & tế bào nào có thụ thể đều

có khả năng đáp ứng với thuốc

 Cơ sở cho các tác dụng ngoại ý

của thuốc

Sự tương tác giữa thuốc – men

sinh học

 Tác động lên các hệ thống men

xúc tác các phản ứng sinh hóa/

cơ thể  ngăn trở hay xúc tiến

cho chuỗi các phản ứng liên

hoàn.

 Ví dụ: Thuốc UCMC (ACEI);

NSAIDs (COX-1 & 2 inhibitors)

Phần kết

ThS BS Phạm Phương Phi

59

Thông điệp quan trọng

lên cơ thể - “What the drug does to the body”

phối hợp thuốc, cũng như những hiểu biết ứng dụng

về tương tác & độc tính của thuốc trong điều trị

Thông điệp quan trọng

ThS BS Phạm Phương Phi

61

3 Trừ một số ngoại lệ, thuốc tạo hiệu quả chỉ khi có sự gắn

kết và tương tác đặc hiệu với một đích tác động  một ý thức quan trọng trong việc quyết định dùng thuốc

4 Thuốc là một công cụ và hiểu biết về thuốc & cách sử

dụng chúng là vô hạn

5 Nhưng, bất cứ ai muốn sử dụng thuốc với mục đích điều

trị đều phải có trách nhiệm tìm hiểu rõ về nó, nếu

không sẽ dễ gây hại cho người dùng.

Thông điệp quan trọng

6 Các thuốc trong từng nhóm có thể khác nhau về các yếu

tố dược động, dược lực, nhưng với liều tương đương, chúng có hiệu lực tương tự nhau trên lâm sàng

7 Việc chọn lựa thuốc thường dựa vào nhiều yếu tố, nhưng

cần nhận thức rõ lí do và những cân nhắc lợi hại chứ

không chỉ đơn thuần vì đây là thuốc mới, đắt tiền!

8 Nhận thức đúng về các yếu tố chọn lựa thuốc là mấu chốt

cho một kết quả điều trị an toàn – hiệu quả - kinh tế!

Tài liệu tham khảo

ThS BSCK1 Phạm Phương Phi

63

1 Clinical pharmacology -Toronto Notes 2014

2 Katzung & Trevor's Pharmacology Examination & Board Review 10th

2013 McGraw-Hill

3 Lippincott's Illustrated Reviews-Pharmacology 5th 2011

4 Medical Pharmacology at a Glance, 7th 2012 Wiley

5 Pharmacology 4th 2013 Mosby (Student Consult)

6 Pharmacology - An Illustrated Review 2012 Thieme

7 Pharmacology Lecture Notes - Kaplan USMLE-1 2013

8 Pocket Atlas of Pharmacology 4th 2011 Thieme

9 Rang and Dale’s Pharmacology 7th 2012 Mosby (Student Consult)

10 USMLE step 1 - Pharmocology Lecture Note 2014

Cảm ơn sự quan tâm theo dõi!