Receptor và vai trò của receptor trong tác dụng của thuốc. Chất đối kháng và chất chủ vận. Các cách tác động của dược phẩm lên cơ thể sống. Các cơ chế tác dụng chung của thuốc. 2 Dược lý học gồm 2 phần chính: Dược lực học nghieân cöùu taùc duïng cuûa thuoác leân cô theå soáng, goàm coù: Töông taùc thuoác vôùi receptor. Lieân quan giöõa lieàu duøng vaø ñaùp öùng. Cơ chế cuûa taùc duïng trò lieäu vaø ñoäc tính. 3 Tñc dung cña phân l0n cñc thuéc lñ két quñ cña su tung tic giiia thuoc véi receptor (thé thu ct). fieceyfor let iiidi fiñiii yiñn ât I ifmig gfât linii Cell Signal Altered (2nd Messenger) Receptor Expression Gene Regulation Cellular Event Regulation of Protein Production CELL Receptor I.1. ÑÒNH NGHÓA: Receptor (hay thuï theå, nôi tieáp thu) laø nhöõng protein coù phaân töû löôïng lôùn, toàn taïi vôùi moät löôïng giôùi haïn trong caùc teá baøo ñích, coù khaû naêng nhaän bieát vaø gaén ñaëc hieäu vôùi moät soá phaân töû khaùc (ligand) ôû ngoaøi teá baøo ñích ñeå gaây ra taùc duïng sinh hoïc ñaëc hieäu. D + R DR R’ + D E D: Thuoác E: Taùc duïng sinh hoïc R: Receptor R’: Receptor hoaït hoaù 5 Quan hệ nồng độ thuốc tại vị trí receptor và tác dụng dược lý Đồ thị log liều thuốc – đáp ứng Relationship of drug concentration at the re6ceptor site to effect (as a percentage of maximal effect). SỰ DUNG NẠP THUỐC Demonstration of tolerance to drug effect with repeated dosing 7 SỰ DUNG NẠP THUỐC (Dung nhận thuốc): Là xu hướng tăng thu nhận của cơ thể đối với một thuốc mới tạo ra được một đáp ứng, mà trước đó chỉ cần một liều thấp hơn cũng đủ có một đáp ứng đối với dược phẩm như vậy. Tính chất: Chỉ xảy ra đối với một số tác động của thuốc. Gây hội chứng cai thuốc. 8 SỰ DUNG NẠP THUỐC (Dung nhận thuốc): 3.3.1. Sự dung nạp bẩm sinh: Có nguyên nhân từ yếu tố di truyền. 3.3.2. Sự dung nạp thâu nhận: Là trạng thái giảm đáp ứng với thuốc khi sử dụng thuốc nhiều lần, vì vậy cần tăng liều để đạt hiệu lực như lúc ban đầu. Cần phân biệt một số khái niệm: i. Sự lạm dụng thuốc (abuse). ii. Sự dùng sai thuốc (misuse). iii. Sự miễn dịch nhanh (Tachyphylaxis). iv. Sự lệ thuộc thuốc (Dependence). 9 Receptor Ligand: Laø nhöõng phaân töû noäi sinh (hormon, chaát daãn truyeàn thaàn kinh, autacoid) hoaëc taùc nhaân ngoaïi sinh (chaát höõu cô coù phaân töû nhoû, thuoác, moät vaøi ion). I.2. CAÁU TRUÙC PHAÂN TÖÛ CUÛA RECEPTOR: Traïng thaùi caáu truùc: Receptor coá ñònh treân maøng teá baøo. Receptor coù khaû naêng di chuyeån trong teá baøo. Caáu taïo: Protein ñieàu hoaø. Caùc enzym. Protein vaän chuyeån. Protein caáu truùc. 11 I.2. CAÁU TRUÙC PHAÂN TÖÛ CUÛA RECEPTOR: Hieän nay ñaõ phaùt hieän treân 20 loaïi receptor hoäi ñuû 4 ñieàu kieän sau: Coù tính choïn loïc cao ñoái vôùi chaát chuû vaän. Coù tính choïn loïc cao ñoái vôùi chaát ñoái vaän. Coù tính nhaïy caûm cao ñoái vôùi hieäu öùng sinh hoïc. Khoâng phaûi laø cô chaát cuûa men, hoaëc chaát caïnh tranh vôùi men. 12 I.3. VAI TROØ CUÛA CAÙC RECEPTOR: Nhaän bieát caùc phaân töû thoâng tin (ligand) baèng söï gaén ñaëc hieäu caùc phaân töû naøy vaøo receptor theo caùc lieân keát hoaù hoïc: Lieân keát thuaän nghòch: lieân keát ion, lieân keát hydro, lieân keát Van der waals . Lieân keát khoâng thuaän nghòch: lieân keát coäng hoaù trò. Chuyeån taùc duïng töông hoã giöõa Ligand – receptor thaønh moät tín hieäu ñeå gaây ra ñöôïc moät thay ñoåi trong chuyeån hoaù teá baøo. 13 Lieân keát coäng hoaù trò. Lieân keát hydro Lieân keát Van der waals Lieân keát ion 15 I.3. TÍNH CHAÁT CUÛA CAÙC RECEPTOR: Chòu traùch nhieäm veà tính choïn loïc trong söï taùc ñoäng cuûa thuoác Laø yeáu toá quyeát ñònh veà löôïng moái lieân heä giöõa lieàu duøng hay noàng ñoä thuoác vôùi hieäu öùng döôïc löïc sinh ra. Laøm trung gian cho hoaït ñoäng cuûa nhöõng chaát ñoái vaän döôïc lyù. 16 II.1. TÖÔNG TAÙC GIÖÕA THUOÁC VAØ RECEPTOR: K1 Thuoác + Receptor Phöùc hôïp Thuoácreceptor D R K2 DR K1 vaø K2 laø haèng soá phoái hôïp vaø phaân ly. Töông taùc giöõa thuoác vaø receptor xaûy ra qua 2 giai ñoaïn : Giai ñoaïn ñaàu: Laø töông taùc vaät lyù. Söï töông taùc naøy coù theå thuaän nghòch hoaëc khoâng thuaän nghòch. Giai ñoaïn sau: Laø giai ñoaïn töông taùc veà hoaù hoïc vaø phaùt sinh ñaùp öùng veà hieäu öùng döôïc lyù. 17 II.1. TÖÔNG TAÙC GIÖÕA THUOÁC VAØ RECEPTOR: Hoaït tính sinh hoïc cuûa thuoác phuï thuoäc vaøo: AÙi löïc cuûa döôïc phaåm treân receptor ñöôïc bieåu thò baèng haèng soá phaân ly KD, tính theo coâng thöùc: KD = DR DR Hoaït tính baûn theå α, laø khaû naêng phaùt sinh taùc ñoäng cuûa phöùc hôïp thuoác – receptor. α = 1: laø chaát chuû vaän. α < 1: laø chaát chuû vaän töøng phaàn. α = 0: laø chaát ñoái khaùng. 18 II.1. TÖÔNG TAÙC GIÖÕA THUOÁC VAØ RECEPTOR: Taïi receptor, thuoác coù theå taùc ñoäng vôùi caùc tö caùch : Chaát chuû vaän (Agonist): laø nhöõng chaát vöøa coù aùi löïc vôùi receptor taïo phöùc hôïp DR, vöøa gaây ra hoaït tính baûn theå. Chaát chuû vaän töøng phaàn (Partial Agonist): laø chaát coù aùi löïc vôùi receptor taïo phöùc hôïp DR vaø gaây ra hoaït tính baûn theå, nhöng khoâng ñaït ñöôïc möùc toái ña nhö chaát chuû vaän. Tuøy tröôøng hôïp, chaát chuû vaän töøng phaàn vöøa coù tính chaát cuûa chaát ñoái khaùng, vöøa coù tính chaát cuûa chaát chuû vaän. Chaát ñoái vaän hay chaát ñoái khaùng (Antagonist): laø nhöõng chaát gaén treân receptor, nhöng khoâng hoaït hoaù receptor vaø ngaên chaën chaát chuû vaän taïo ra hieäu öùng. 19 II.1. TÖÔNG TAÙC GIÖÕA THUOÁC VAØ RECEPTOR: Töông taùc ñoái khaùng coù theå gaëp caùc tröôøng hôïp sau: ÑOÁI KHAÙNG DÖÔÏC LYÙ: Chaát ñoái khaùng gaén cuøng receptor vôùi chaát chuû vaän nhöng khoâng hoaït hoaù receptor ñoù. Chaát ñoái khaùng caïnh tranh (competitive antagonist). Chaát ñoái khaùng khoâng caïnh tranh (noncompetitive antagonist). ÑOÁI KHAÙNG SINH LYÙ. Chaát ñoái khaùng gaén treân receptor khaùc vôùi receptor cuûa chaát chuû vaän vaø gaây taùc ñoäng ngöôïc laïi vôùi taùc ñoäng cuûa chaát chuû vaän. ÑOÁI KHAÙNG HOAÙ HOÏC. Chaát ñoái khaùng gaén tröïc tieáp leân chaát bò ñoái khaùng vaø ngaên chaát naøy tieán tôùi muïc tieâu taùc ñoäng.
Bùi Thanh Tùng MỤC TIÊU BÀI GIẢNG Receptor vai trò receptor tác dụng thuốc Chất đối kháng chất chủ vận Các cách tác động dược phẩm lên thể sống Các chế tác dụng chung thuốc PHÂN LOẠI Dược lý học gồm phần chính: Dược động học (Pharmacokinetic) Dược lực học (Pharmacodynamic) Hấp thu Phân bố Chuyển hóa Thải trừ Hiệu ứng dược lý Cơ chế tác động Dược lực học nghiên cứu tác dụng thuốc lên thể sống, gồm có: Tương tác thuốc với receptor Liên quan liều dùng đáp ứng Cơ chế tác dụng trị liệu độc tính - Tñc dung cña phân l0n cñc thuéc lñ két quñ cña su tung tic giiia thuoc véi receptor (thé thu ct) fieceyfor let iiidi f/iñii/i y/iñn ât I ifmig gfât linii Cell Signal (2nd Altered Messenger) Receptor Expression Cellular Event Gene Regulation Regulation of Protein Production CELL Receptor I KHÁI NIỆM VỀ RECEPTOR HAY THỤ THỂ I.1 ĐỊNH NGHĨA: Receptor (hay thụ thể, nơi tiếp thu) protein có phân tử lượng lớn, tồn với lượng giới hạn tế bào đích, có khả nhận biết gắn đặc hiệu với số phân tử khác (ligand) tế bào đích để gây tác dụng sinh học đặc hiệu D+ R DR R’ + D E D: Thuốc E: Tác dụng sinh học R: Receptor R’: Receptor hoạt hoá Quan hệ nồng độ thuốc vị trí receptor tác dụng dược lý Đồ thị log liều thuốc – đáp ứng Relationship of drug concentration at the re6ceptor site to effect (as a percentage of maximal effect) SỰ DUNG NẠP THUỐC Demonstration of tolerance to drug effect with repeated dosing NHỮNG HIỆN TƯỢNG DƯỢC LÝ XUẤT HIỆN TRONG QUÁ TRÌNH TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC LÊN CƠ THỂ SỰ DUNG NẠP THUỐC (Dung nhận thuốc): Là xu hướng tăng thu nhận thể thuốc tạo đáp ứng, mà trước cần liều thấp đủ có đáp ứng dược phẩm Tính chất: Chỉ xảy số tác động thuốc Gây hội chứng cai thuốc NHỮNG HIỆN TƯỢNG DƯỢC LÝ XUẤT HIỆN TRONG QUÁ TRÌNH TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC LÊN CƠ THỂ SỰ DUNG NẠP THUỐC (Dung nhận thuốc): 3.3.1 Sự dung nạp bẩm sinh: Có nguyên nhân từ yếu tố di truyền 3.3.2 Sự dung nạp thâu nhận: Là trạng thái giảm đáp ứng với thuốc sử dụng thuốc nhiều lần, cần tăng liều để đạt hiệu lực lúc ban đầu Cần phân biệt số khái niệm: i Sự lạm dụng thuốc (abuse) ii Sự dùng sai thuốc (misuse) iii Sự miễn dịch nhanh (Tachyphylaxis) iv Sự lệ thuộc thuốc (Dependence) III TÁC DỤNG CỦA THUỐC 3.6 Tác dụng tính chất vật lý hay hóa học thuốc (tác dụng khơng thơng qua receptor) 45 IV CÁC CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG TỔNG QUÁT CỦA THUỐC NHƯ CÁC CHẤT SINH LÝ NHƯ MỘT ENZYM VÀ KHÁNG ENZYM NGĂN CHẶN TIỀN CHẤT VƯT QUA MÀNG TẾ BÀO TẠO RA HIỆN TƯNG CẠNH TRANH PHÓNG THÍCH HOẶC NGĂN CHẶN CHẤT SINH LÝ TỪ NƠI DỰ TRỮ GIẢI PHÓNG CHẤT SINH LÝ RỜI KHỎI NƠI GẮN KẾT VỚI PROTEINTRONG HUYẾT TƯƠNG GÂY RỐI LOẠN ĐẶC BIỆT ĐẾN MỘT VÀI KHÂU TRONG DÂY CHUYỀN CHUYỂN HOÁ CỦA SINH VẬT TÁC ĐỘNG KHÔNG DỰA VÀO RECEPTOR CƠ CHẾ VẬT LÝ CƠ CHẾ HOÁ HỌC 46 IV CÁC CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG TỔNG QUÁT CỦA THUỐC NHƯ CÁC CHẤT SINH LÝ - Các hormon tổng hợp, adrenalin, Nor-adrenalin,… NHƯ MỘT ENZYM VÀ KHÁNG ENZYM - Enzym: Các men tiêu hoá, vitamin,… - Kháng enzym: IMAO ức chế enzym monoaminooxydase chuyển hoá catacholamin, nên có tác dụng hạ huyết áp, điều trị rối loạn tâm thần, bệnh parkinson NGĂN CHẶN TIỀN CHẤT VƯT QUA MÀNG TẾ BÀO - Thiouracin ngăn chặn iod vào tuyến giáp, làm giảm cường giáp TẠO RA HIỆN TƯNG CẠNH TRANH - Sulfamid ức chế cạnh tranh với PABA tổng hợp acid folic tế bào vi khuẩn - Aldomet tạo α–metyl noradrenalin chiếm chỗ receptor adrenalin 47 IV CÁC CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG TỔNG QUÁT CỦA THUỐC PHÓNG THÍCH HOẶC NGĂN CHẶN CHẤT SINH LÝ TỪ NƠI DỰ TRỮÙ - Ephedrine phóng thích adrenalin từ nơi dự trữ - Cocain ngăn chặn sụ phóng thích adrenalin GIẢI PHÓNG CHẤT SINH LÝ RỜI KHỎI NƠI GẮN KẾT VỚI PROTEIN TRONG HUYẾT TƯƠNG - Các Sulfamid hạ đường huyết có tác dụng giải phóng insulin khỏi gắn kết với protein huyết tương GÂY RỐI LOẠN ĐẶC BIỆT ĐẾN MỘT VÀI KHÂU TRONG DÂY CHUYỀN CHUYỂN HOÁ CỦA VI SINH VẬT - Penicillin ngăn chặn tổng hợp vách tế bào vi khuẩn - Chloramphenicol, Erythromycin ức chế tổng hợp protein tế bào vi khuẩn 48 V NHỮNG TRẠNG THÁI TÁC DỤNG ĐẶC BIỆT CỦA THUỐC PHẢN ỨNG CÓ HẠI CỦA THUỐC (ADVERSE DRUG REACTION-ADR): ADR thuốc phản ứng độc hại , không định trước xuất liều lượng thông thường Tai biến thuốc nhẹ, nặng; biểu sau dùng thuốc xuất sau thời gian, có lâu Các biểu là: sốc mẫn, gây tổn thương da niêm mạc, tổn thương nhẹ hệ qua hô hấp, thần kinh, tiết niệu, tim mạch, nội tiết, tiêu hóa,… Thơng thường thuốc dùng rộng rãi lại hay gây tai biến như: kháng sinh, sulfamid, thuốc chống lao, thuốc chống sốt rét, thuốc tim mạch, thuốc ngủ thần kinh, thuốc chống viên, giảm đau, hạ sốt… 49 V NHỮNG TRẠNG THÁI TÁC DỤNG ĐẶC BIỆT CỦA THUỐC PHẢN ỨNG CÓ HẠI CỦA THUỐC (ADVERSE DRUG REACTION-ADR): 50 V NHỮNG TRẠNG THÁI TÁC DỤNG ĐẶC BIỆT CỦA THUỐC PHẢN ỨNG DỊ ỨNG: Dị ứng thuốc AR Đây phản ứng kiểu kháng nguyên-kháng thể Do thuốc protein lạ, có phân tử lượng cao Cũng có trường hợp sản phẩm chuyển hóa thuốc gây dị ứng Các phản ứng dị ứng thuốc không liên quan đến liều lượng thuốc dùng, số lần dùng thường có dị ứng chéo TAI BIẾN THUỐC DO RỐI LOẠN DI TRUYỀN: Thường thiếu enzym bẩm sinh, mang tính di truyền gia đình hay chủng tộc Ví dụ: Thiếu men G6PD Glutathion reductase dễ bị thiếu máu tan huyết dùng primaquin, quinin, sulfamid, 51 NHỮNG HIỆN TƯỢNG DƯỢC LÝ XUẤT HIỆN TRONG QUÁ TRÌNH TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC LÊN CƠ THỂ SỰ LẠM DỤNG THUỐC: Là tình trạng bắt đầu sử dụng chất có tác dụng tâm thần, hành vi ngăn chặn SỰ LỆ THUỘC THUỐC (DEPENDENCE): Là tình trạng lạm dụng thuốc mức độ cao, với tính chất sau: Sử dụng thuốc nhiều lần liều cao bình thường bất chấp tác động có hại tâm lý thể xác Dung nạp thuốc rõ Có hội chứng cai thuốc ngừng thuốc đột ngột Không thể ngừng giảm liều để trì cảm giác khoan khối ngăn hội chứng cai thuốc 52 NHỮNG HIỆN TƯỢNG DƯỢC LÝ XUẤT HIỆN TRONG QUÁ TRÌNH TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC LÊN CƠ THỂ SỰ LỆ THUỘC THUỐC (DEPENDENCE) Trong lệ thuộc thuốc, chia ra: i Sự lệ thuộc tâm lý ii Sự lệ thuộc thân thể iii Sự quen thuốc (Habituation) iv Sự nghiện thuốc (Addiction) 53 NHỮNG HIỆN TƯỢNG DƯỢC LÝ XUẤT HIỆN TRONG QUÁ TRÌNH TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC LÊN CƠ THỂ SỰ LỆ THUỘC THUỐC (DEPENDENCE) a Sự quen thuốc: Là mức độ nhẹ lệ thuộc thuốc, với đặc trưng: Có thèm muốn khơng bắt buộc dùng thuốc Có lệ thuộc mặt tinh thần Ít khơng có ý định gia tăng liều dùng Hậu tai hại xảy ra, ảnh hưởng đến cá nhân 54 NHỮNG HIỆN TƯỢNG DƯỢC LÝ XUẤT HIỆN TRONG QUÁ TRÌNH TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC LÊN CƠ THỂ SỰ LỆ THUỘC THUỐC (DEPENDENCE) b Sự nghiện thuốc: Là mức độ nặng lệ thuộc thuốc, với đặc trưng: Có thèm muốn khơng thể nhịn được, bắt buộc phải dùng thuốc tìm cách kiếm cho thuốc phương tiện Có lệ thuộc tinh thần thể xác Có ý định gia tăng liều dùng rõ rệt Có thay đổi tư cách, có hại cho xã hội 55 NHỮNG HIỆN TƯỢNG DƯỢC LÝ XUẤT HIỆN TRONG QUÁ TRÌNH TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC LÊN CƠ THỂ SỰ KHƠNG DUNG NẠP THUỐC: Một số cá thể có phản ứng mạnh với thuốc, hiệu ứng dược lực xảy liều thấp nhiều so với liều điều trị Ở liều trị liệu người bình thường có biểu triệu chứng ngộ độc Sự không dung nạp thuốc bẩm sinh hay đặc ứng: Là đáp ứng bất thường sau sử dụng thuốc liều Sự không dung nạp thuốc thâu nhận hay mẫn: Là tăng dần tính nhạy cảm thuốc, phản ứng kháng nguyên kháng thể Dị ứng thuốc (Allergy) Sốc phản vệ (Anaphylaxis) 56 NHỮNG HIỆN TƯỢNG DƯỢC LÝ XUẤT HIỆN TRONG QUÁ TRÌNH TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC LÊN CƠ THỂ SỰ KHÁNG THUỐC: Là tượng xảy sau vi khuẩn, ký sinh trùng thể tiếp xúc lâu ngày với thuốc 57 NHỮNG HIỆN TƯỢNG DƯỢC LÝ XUẤT HIỆN TRONG QUÁ TRÌNH TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC LÊN CƠ THỂ SỰ NGỘ ĐỘC THUỐC: Là tình trạng hủy hoại thực thể sống, sau hấp thu thuốc hình thức Có hai hình thức: Ngộ độc cấp tính Ngộ độc mãn tính hay ngộ độc trường diễn 58 ... ĐỘNG CỦA THUỐC LÊN CƠ THỂ SỰ DUNG NẠP THUỐC (Dung nhận thuốc): 3.3 .1 Sự dung nạp bẩm sinh: Có nguyên nhân từ yếu tố di truyền 3.3 .2 Sự dung nạp thâu nhận: Là trạng thái giảm đáp ứng với thuốc... waals Liên kết không thuận nghịch: liên kết cộng hoá trị Chuyển tác dụng tương hỗ Ligand – receptor thành tín hiệu để gây thay đổi chuyển hoá tế bào 13 Liên kết cộng hoá trị Liên kết hydro Liên... phosphoinositid Những chất gây loạt phản ứng tế bào, dẫn tới thay đổi chuyển hố tế bào LIGAND HOẠT TÍNH LIGAND-RECEPTOR THAY ĐỔI NỒNG ĐỘ CHẤT TRUYỀN TIN THỨ NỘI BÀO HOẠT HOÁ G PROTEIN KÍCH THÍCH