Bài giảng Thuốc lợi tiểu

THUỐC LỢI TIỂU Đại học Quốc gia Hà Nội Khoa Y Dược MỤC TIÊU HỌC TẬP 1. Phân loại được các thuốc lợi niệu 2. Trình bày được tác dụng, cơ chế tác dụng, tác dụng không mong muốn, chỉ định, chống chỉ 2 dụng không mong muốn, chỉ định, chống chỉ định của các thuốc lợi niệu 3. Cho biết những ưu, nhược điểm của các thuốc lợi niệu trên Ca lâm sàng Một người đàn ông 65 tuổi được đưa đến khoa cấp cứu với triệu chứng khó thở. Bệnh nhân có bệnh sử cao huyết áp nhưng chưa bao giờ có các triệu chứng trên, vì vậy bệnh nhân không uống thuốc hạ huyết áp. Tháng trước, ông có biểu hiện bị phù nề mắt cá chân, giảm khả năng vận động và khi nằm xuống hơi khó chịu, khó ngủ, nhưng không có cơn đau vùng ngực. Hiện có biểu hiện phù nề đến đầu gối và khi nằm rất khó chịu. Các chỉ số của bệnh nhân gồm huyết áp 190140 mmHg, nhịp tim 120 bpm, và nhịp hô hấp 20phút. Bệnh nhân còn có thêm biểu hiện suy tim và phù nề phổi. Bệnh nhân được tiêm tĩnh mạch một thuốc lợi tiểu. Thuốc lợi tiểu nào thích hợp nhất đối với người đàn ông này? Độc tính có thể liên quan đến điều trị này là gì? Ñònh nghóa thuoác lôïi tieåu • Thuoác lôïi tieåu laø thuoác taùc ñoäng treân chöùc naêng ñieàu hoøa nöôùc vaø chaát ñieän giaûi cuûa thaän, daãn ñeán : Taêng thaûi natri Taêng löôïng nöôùc tieåu 4 Sinh lý thận • 300g – dài 12cm • Đơn vị chức năng: nephron – Cầu thận – Ống thận 5 – Ống thận • pH nước tiểu 56 Sinh lý thận • Tái hấp thu – Hoàn toàn: Glucose – Hầu hết: H 2O (99%), Kali (98%), Phosphat (95%), bicarbonat (>90%), các aa 8 (95%), bicarbonat (>90%), các aa – Phần lớn: Na+, Cl – Một phần: Ure, Vit C • Thuốc lợi tiểu: – Tăng lọc – Giảm tái hấp thu Chöùc naêng vaø giaûi phaãu hoïc nephron (ñôn vò caàu thaän) • Aldo : Aldosteron • ADH : anti diureùtic hormone 9 hormone TL : Opie LH. Drugs for the heart. WB Saunders 6th ed 2005, p. 84 Döôïc ñoäng hoïc lôïi tieåu • Phoái hôïp thuoác toát nhaát : lôïi tieåu quai, thiazide, lôïi tieåu giöõ kali 10 kali TL : Opie LH. Drugs for the heart. WB Saunders 6th ed 2005, p. 85 Phân loại thuốc lợi tiểu Nhóm Thuốc TLT thẩm thấu Mannitiol, Ure, Glycerin TLT ức chế men CA Acetazolamid, Diclorphenamid, Methazolamid 12 Methazolamid TLT thiazid Hydroclorothiazid, Clorthalidon, Indapamid TLT quai Acid ethacrynic, Furosemid, Torasemid TLT tiết kiệm kali Spironolacton, Triamteren, Amilorid 1.1. Khái niệm thuốc lợi niệu? • Tăng khối lượng nước tiểu • Chủ yếu: tăng thải Na+ và H 2O ở dịch ngoại bào  Hậu quả?  CĐ của thuốc lợi niệu? ĐẠI CƯƠNG điều trị phù và tăng huyết áp làm  V dịch ngoại bào và V huyết tương 13 1.2. Cơ chế hình thành nước tiểu? • Lọc ở cầu thận • Tái hấp thu ở ống thận • Bài xuất ở ống thận điều trị phù và tăng huyết áp Tái hấp thu các chất ở ống thận Ống lượn gần Ống lượn xa Cầu thận Ống góp Na+ Aldosterone (CA) CA Lợi niệu thiazid Lợi niệu khángaldosteron HCO 3 Quai Henle 14 Cầu thận Ống góp Lợi niệuquai Na+ H+ + HCO 3 H 2CO3 HCO 3 + H+ H 2CO3 Dịch kẽ Tế bào ÔLG Ống thận ATP Na+ K+ Na+ 15 H 2CO3 CO 2 + H2O ClBaseH 2CO3 H 2O + CO2 CA Tái hấp thu Na+ ở ống lượn gần Phân loại thuốc lợi niệu  Lợi niệu giảm Kali  Thuốc ức chế enzym CA: acetazolamid  Lợi niệu quai: furosemid Phân loại thuốc lợi niệu 16  Lợi niệu quai: furosemid  Lợi niệu Thiazid: hydrochlorothiazid, indapamid  Lợi niệu giữ Kali: spironolacton, amilorid, triamteren  Lợi niệu thẩm thấu: mannitol, isosorbid CÁC THUỐC LỢI NIỆU LỢI NIỆU GIẢM K+ MÁU  Thuốc ức chế enzym CA: acetazolamid  Lợi niệu quai: furosemid 17  Lợi niệu Thiazid: hydrochlorothiazid, indapamid () CA?  THT HCO 3  bài tiết H+  THT Na+ Thuốc ức chế enzym CA: ACETAZOLAMID Na+ H+ + HCO 3 H CO HCO 3 + H+ Dịch kẽ Tế bào ÔLG Ống thận ATP Na+ K+ • Tác dụng và cơ chế Tái hấp thu các chất ở ÔLG 18 dự trữ kiềm Toan chuyển hóa  thải K+ bù trừ Lợi niệu Giảm K+ máu  thải Na+ H 2CO3 CO 2 + H2O ClBaseH 2CO3 H 2O + CO2 CA Tlt ức chế CA acetazolamid • Chỉ định – Ít dùng làm TLT – Tăng nhãn áp (thường) – Trị nhiễm kiềm chuyển hóa – Chống động kinh (ít, gây dung nạp thuốc nhanh) 19 – Chống động kinh (ít, gây dung nạp thuốc nhanh) • Tác dụng phụ: ít trầm trọng – Nhiễm acid chuyển hóa CCĐ??? – Sỏi thận do pH nước tiểu??? – Giảm kali huyết, mệt mỏi – Nhiễm độc khi dùng chung digitalis… • Chống chỉ định: suy gan… Tlt ức chế CA acetazolamid • Dược động học – Hấp thu qua PO – Phân bố mô có nhiều CA: hồng cầu, vỏ thận – Đào thải hoàn toàn qua thận trong 24h do??? 20 – Đào thải hoàn toàn qua thận trong 24h do??? • Cơ chế: ức chế CA – Trên thận: tăng đào thải HCO3, Na+ và K+  pH nước tiểu ??? – Trên mắt: giảm tạo thủy dịch  ??? – TKTW: ức chế động kinh, giảm tạo dịch não tủy Tác dụng • Tác dụng lợi niệu: Cơ chế? Vị trí? Tác dụng? Mức độ? • Tác dụng khác: Tác dụng KMM • RL nước, điện giải? Thuốc ức chế enzym CA: ACETAZOLAMID  K+ máu 21 • RL nước, điện giải? • RL kiềm toan? • Tác dụng KMM khác? Chỉ định • Phù? • Chỉ định khác? Tăng nhãn áp, động kinh, nhiễm kiềm chuyển hóa  K+ máu Toan chuyển hóa RL TKTW, sỏi thận, dị ứng Ít dùng Tlt quai furosemid • TLT rất mạnh • Cơ chế: – Ức chế tái hấp thu Na+ K+ 2Cl ở quai Henle – Tăng đào thải Ca2+ ngược TLT thiazid 22 – Tăng đào thải Ca2+ ngược TLT thiazid • Chỉ định: – Trị tăng huyết áp kém thiazid do t12 ngắn – Dùng cấp cứu: trị phù rất hiệu quả hơn – Trị tăng Ca huyết Tlt quai furosemid • Tác dụng phụ – Hạ HA, mệt, chuột rút – Tăng glucose, acid uric huyết – Độc với TK VIII, gây điếc  ??? 23 – Độc với TK VIII, gây điếc  ??? – Giảm thải trừ Li • Chống chỉ định – Lái xe, vận hành máy – BN tiểu đường, gout – … Nhánh lên quai Henle Ống thận Dịch kẽ Na+ K+ 2ClATP Na+ K+ Na+ K+ 2ClLợi niệu  K+ máu Thuốc lợi niệu quai : FUROSEMID • Tác dụng và cơ chế () 24 2Cl K+ Mg++ Ca++ Điện thế (+) K+ Tái hấp thu các chất ở quai Henle 2Cl THT HCO 3 để cân bằng điện tích  Nhiễm kiềm chuyển hóa  Mg++, Ca++ máu  K+ Mg++ Ca++ Điện thế (+) K+ Cl Tác dụng • Tác dụng lợi niệu: Cơ chế? Vị trí? Tác dụng? Mức độ? • Tác dụng khác: Tác dụng KMM • RL nước, điện giải? Thuốc lợi niệu quai : FUROSEMID Na+, K+, Ca++, Mg++ máu, HA 25 • RL nước, điện giải? • RL kiềm toan? • RL chuyển hóa? • Tác dụng KMM khác? Chỉ định • Phù? • Ca++ máu cao Nhiễm kiềm chuyển hóa Độc với thính giác, RL tiêu hóa, RL tạo máu, RL ganthận, dị ứng a.uric; đường huyết; lipid huyết • Suy tim trái? • Suy thận ure huyết cao? Một số chế phẩm và liều dùng Thuốc lợi niệu quai : FUROSEMID 26 Liều dùng: Là thuốc lợi niệu trần cao TB: 20 40mgngày, có thể tăng 80mgngày nếu phù dai dẳng 27 Thiểu niệu (MLCT < 20mLphút): Truyền TMC 250mg1h (liều 1) Nếu kO đáp ứng tốt  Truyền TMC 500mg1h (liều 2) Nếu vẫn kO đáp ứng  Truyền TMC 1000mg1h (liều 3) Nếu vẫn kO đáp ứng sau liều 3  phải thẩm phân phúc mạc Lôïi tieåu quai Lieàu duøng Khôûi phaùt taùc duïng tmax Thôøi gian taùc duïng Lieàu duøng trong ngaøy Cao HA Suy tim Furosemid (Lasix) 3060 phuùt 1 2 giôø 46 giôø 4080mg PO x2 laàn 4080mg (Lasix) x2 laàn PO x23 laàn Bumetanid (Burimex) 3060 phuùt 1 2 giờ 46 giôø 0,52mg PO 23mg PO, IV Torsemid 60 phuùt PO 10 phuùt IV 1 2 giôø PO 68 giôø PO 510mgx1 laàn PO, IV 1020mg x 1 laàn IV, PO 28 Chæ ñònh söû duïng lôïi tieåu quai  Suy tim naëng  Phuø phoåi caáp Beänh taêng huyeát aùp 29  Beänh taêng huyeát aùp  Côn taêng huyeát aùp  Suy thaän naëng Taùc duïng phuï lôïi tieåu quai  Giaûm kali huyeát  Giaûm khoái löôïng tuaàn hoaøn  Taêng acid uric huyeát  Taêng ñöôøng huyeát  Roái loaïn lipid huyeát  Ñieác tai : 30  Ñieác tai : – Lieàu >240mggiôø IV – Lieàu thaáp, phoái hôïp aminoglycosid  Khaéc phuïc : truyeàn furosemid ≤ 4mgphuùt hoaëc uoáng 90%), aa – Phần lớn: Na+, Cl– Một phần: Ure, Vit C • Thuốc lợi tiểu: – Tăng lọc – Giảm tái hấp thu Chức giải phẫu học nephron (đơn vị cầu thận) • Aldo : Aldosteron • ADH : anti diurétic hormone TL : Opie LH Drugs for the heart WB Saunders 6th ed 2005, p 84 Dược động học lợi tiểu • Phối hợp thuốc tốt : lợi tiểu quai quai,, thiazide, lợi tiểu giữ kali TL : Opie LH Drugs for the heart WB Saunders 6th ed 2005, p 85 10 Khác biệt furosemid thiazid  Thiazides : * tác dụng kéo dài * vị trí tác dụng : ống lượn xa * lowlow-ceiling diuretics (lợi tiểu trần thấp : hiệu không tăng theo liều lượng) * Giảm hiệu suy thận TL : Opie LH Drugs for the heart WB Saunders 6th ed 2005, p 87 40 Tlt tiết kiệm kali • Thuốc đối lập aldosteron Spironolacton • Thuốc khơng đối lập aldosteron Amilorid Triamteren 41 Tlt tiết kiệm kali - spironolacton • Cơ chế Đối kháng cạnh tranh với aldosteron ở…  hạ HA • Dược động học Chất chuyển hóa có hoạt tính: - α - thiomethyl spironolacton canrenon • Chỉ định – Trị cao huyết áp phù phối hợp TLT Kali do… – Điều trị tăng aldosteron (thường) 42 Tlt tiết kiệm kali – Triamteren, amilorid • Chỉ định – Điều hịa Kali huyết phối hợp LT kali • Tác dụng phụ – Tăng kali huyết  ??? – Buồn nôn, nôn, vọp bẻ – Thiếu máu hồng cầu to – Sỏi thận 43 Lợi niệu giữ Kali máu Thuốc kháng Aldosteron: Spironolacton Ống lượn gần Ống lượn xa Na+ Kháng aldosterone Aldosterone K+ Na+ Cầu thận Ống góp Quai Henle 44 THUỐC KHÁNG ALDOSTERON: Spironolacton Tác dụng • Tác dụng lợi niệu: Cơ chế? Vị trí? Tác dụng? Mức độ? Tác dụng KMM • RL nước, điện giải?  K+ máu • RL kiềm- toan? Nhiễm toan chuyển hóa • Tác dụng KMM khác? RL nội tiết, RL tiêu hóa, dị ứng Chỉ định • Phù, THA: phối hợp với thuốc lợi niệu giảm K+ máu • Tăng aldosteron tiên phát thứ phát (suy tim, xơ gan) 45 Lợi niệu giữ Kali máu Chế phẩm liều dùng Spironolacton viên 25, 50, 100mg Tác dụng chậm, xuất sau 12-24h, tác dụng tối đa sau 2-3 ngày trì thêm 2- ngày sau ngừng thuốc Có CK gan-ruột Chất chuyển hóa canrenone cịn hoạt tính Liều lượng: • Phù: TB 50- 200mg/ngày,   400mg/ngày phù dai dẳng • Aldosterone tiên phát: 100-400mg/ngày trước phẫu thuật • Bổ trợ suy tim nặng: 25mg/ngày 46 Lợi niệu giữ Kali máu Loại không kháng Aldosteron: Amilorid, triamteren Ống lượn gần Ống lượn xa Na+ Na+ Cầu thận Cl- Na+ Ống góp Quai Henle 47 So sánh spironolacton với triamteren amilorid Spironolacton Triamteren /Amilorid Cơ chế Tác dụng Tác dụng KMM Chỉ định 48 Lựa chọn tlt theo bệnh Bệnh Mục đích Sử dụng TLT Suy tim sung huyết Trị phù suy tim -Digitalis ăn hạn chế Na+ -TLT Thiazid (±TLT tiết kiệm K) -TLT mạnh Cao huyết áp Giảm lưu lượng tim (đầu) Giãn mạch (duy trì) TLT Thiazid + ăn hạn chế Na+ Xơ gan Loại trừ dịch cổ trướng TLT Thiazid + ăn hạn chế Na+ Phù phổi Rút dịch phù kẻ mô TLT quai (tiêm) Phù thận hư Giảm phù, protein TLT Thiazid (± TLT tiết kiệm K) hay TLT quai Tăng áp suất sọ não Giảm áp suất TLT thẩm thấu Suy thận mạn TLT quai liều cao, cách quãng Suy thận cấp Tránh thận dừng hđộng Phù tiền kinh nguyệt Loại dịch estrogen giữ nước TLT Thiazid Phù thai kỳ TLT thẩm thấu (Mannitiol IV) Không dùng TLT 49 Tlt thẩm thấu - mannitol • Cơ chế Đường  thẩm thấu  giảm tái hấp thu nước Natri  ??? • Chỉ định – Phịng điều trị suy thận cấp – Giảm nhãn áp  PT mắt • Tác dụng phụ – Giảm Natri huyết (nhức đầu, buồn nôn, nôn) – Suy tim, phù phổi vô niệu • Chống định – Vơ niệu suy thận nặng – Suy gan 50 Lợi tiểu thẩm thấu: mannitol, ureâ, glycerin, isosorbid     TD: - Mannitol đường carbon nên có tính thẩm thấu: không THT qua ống thận => THT Na+ nước ống uốn gần quai Henlé - Do có lòng mạch #ASTT nên rút nước từ não mắt vào máu  trị phù não tăng nhãn áp - Mannitol đào thải chủ yếu nước nên tác dụng ca ứ Na+ CĐ: - Phòng ngừa điều trị suy thận cấp - Làm giảm áp suất thể tích dịch não tủy phẫu thuật thần kinh - Làm giảm nhãn áp phẫu thuật mắt - Trị hội chứng cân thẩm phân TDP: - Bành trướng tạm thời dịch ngoại bào # suy tim, phù phổi (vô niệu) - Nhức đầu, buồn nôn, ói mửa CCĐ: Vô niệu suy thận nặng, bệnh gan, chảy máu não, nước nhiều, suy tim tiến triển, phù phổi 51 Các vấn đề cần quan tâm sử dụng thuốc lợi tiểu  Kháng lợi tiểu : TLT dần hiệu lực sau thời gian dài sử dụng : • Bệnh nhân ăn nhiều muối natri • Thuốc không đến vị trí tác dụng rối loạn cớ chế tiết chủ động qua ống thận • Bệnh nhân dùng liều lớn để đạt tác dụng mong muốn tác dụng phụ : Furosemid gây điếc • Cơ chế bù gây tái hấp thu Na+ ống uốn gần phối hợp thuốc lợi tiểu • Kháng chậm : phì đại tế bào ống uốn xa làm tăng tái hấp thu ống uốn xa (xảy với furosemid furosemid)) • Kháng sớm: Ngay liều đầu thuốc lợi tiểu thể tích lòng mạch giảm 52 Các vấn đề cần quan tâm sử dụng thuốc lợi tiểu  Lợi tiểu mức giảm thể tích lòng mạch, giảm đổ đầy thấát, cung lượng tim giảm, giảm tưới máu mô - Triệu chứng : mệt, bứt rứt - Hậu : Suy tim mạn dù nhẹ - Điều chỉnh chế độ dùng  Hạ K+ - Triệu chứng: buồn ngủ, kích thích, lẫn, cảm giác, yếu cơ, loạn nhịp tim - Khắc phục : bổ sung K+ bằngKCl, thức ăn giàu 53 K+ TĨM LẠI • Thuốc lợi niệu thuốc làm tăng thải Na+ H2O khỏi dịch ngoại bào   V dịch ngoại bào &  V huyết tương  điều trị phù, tăng huyết áp • Có loại thuốc lợi niệu là: lợi niệu giảm K+ máu (thiazid > furosemid) & lợi niệu giữ K+ máu (spironolacton) • Nguy giảm K+: loạn nhịp thất, xoắn đỉnh,  dung nạp đường  đái tháo đường* • Tác dụng KMM TLN giảm K+: RL điện giải (Na+,K+, Mg+2, Ca+2), kiềm chuyển hóa, acid uric, glucose, lipid huyết Các tác dụng KMM phụ thuộc vào liều • Spironolacton có tác dụng lợi niệu yếu khơng làm K+ Ngồi ra, spironolacton đặc biệt có hiệu trường hợp tăng aldosteron tiên phát thứ phát 54 * Drug for the heart, sixth edition, pg 86,91