MỤC TIÊU HỌC TẬP 1. Trình bày được ưu nhược điểm của các vị trí hấp thu thuốc. Giải thích được vì sao ruột non là nơi hấp thu thuốc tốt nhất qua đường uống? 2. Phân tích được các yếu tố ảnh hưởng đến hấp thu thuốc. Làm thế nào để tăng khả năng hấp thu của dược chất? Các thông số thể hiện khả năng hấp thu dược chất? 3. Trình bày được ý nghĩa của liên kết thuốc – protein huyết tương. Các yếu tố ảnh hưởng đến liên kết thuốc – protein huyết tương và ứng dụng trong điều trị? 4. Ý nghĩa của thể tích phân bố? Ứng dụng của thể tích phân bố trong tính toán liều dùng 5. Trình bày được ý nghĩa của chuyển hóa thuốc tại gan? Ví dụ và ý nghĩa của hiện tượng cảm ứng ức chế enzym chuyển hóa thuốc? 6. Tính đa hình di truyền CYP450 ảnh hưởng thế nào tới chuyển hóa thuốc? Cho ví dụ? 7. Các yếu tố ảnh hưởng đến thải trừ thuốc qua thận? Làm thế nào để tăng thải trừ các thuốc có bản chất acid yếu qua thận ? 8. Phân loại suy thận dựa vào độ thanh thải creatinin? • Dược động học là gì? – Là môn học nghiên cứu về sự tiếp nhận của cơ thể đối với thuốc – Trả lời câu hỏi: What the body does to the drug? • Các cấu thành của môn dược động học? – Hấp thu (Absorption) – Phân bố (Distribution) – Chuyển hóa (Metabolism) – Thải trừ (Elimination) ADME • Định nghĩa: – Là quá trình xâm nhập của thuốc vào vòng tuần hoàn chung của cơ thể • Hàng rào sinh học – Màng tế bào Các hình thức vận chuyển thuốc qua màng Khuyếch tán thụ động và định luật Fick dQ = dt e S(C1C2) dQ: biến thiên về lượng thuốc dt: biến thiên về thời gian K: hệ số phân bố lipidnước của chất khuyếch tán D: hệ số khuyếch tán của chất khuyếch tán S: diện tích bề mặt của màng e: bề dày của màng (C1C2): chênh lệch nồng độ giữa 2 bên màng thuốc như thế nào thì dễ khuyếch tán qua màng? tan nhiều trong mỡ ít bị ion hoá có nồng độ cao ở bề mặt màng • Phụ thuộc vào pKa (hằng số tốc độ phân ly) và pH môi trường • Phương trình Henderson – Hasselbach – Đối với acid yếu pKa = pH + log – Đối với base yếu dạng phân tử dạng ion pKa = pH + log dạng ion dạng phân tử Phụ thuộc vào pKa (hằng số tốc độ phân ly) và pH môi trường pH nôi haáp thu: Ña soá caùc thuoác laø acid yeáu hoaëc base yeáu, deã phaân ly thaønh daïng ion hoaù vaø khoâng ion hoaù. Tyû leä khoâng ion hoaù ion hoaù cuûa thuoác phuï thuoäc vaøo haèng soá phaân ly cuûa thuoác vaø pH cuûa moâi tröôøng, baèng phöông trình Henderson Hasselbalch: pH = pKa + log Noàng ñoä khoâng ion hoaù Noàng ñoä ion hoaù A Ñoái vôùi caùc acid: pH = pKa + log HA B Ñoái vôùi caùc base: pH = pKa + log BH+ Đường uống Đặt dưới lưỡi Đặt niêm mạc má Đặt trực tràng Các yếu tố ảnh hưởng đến hấp thu thuốc • Các yếu tố thuộc về thuốc – Kích thước tiểu phân – Hệ số phân bố lipidnước – Mức độ ion hóa • Thuộc về cơ thể (vị trí hấp thu) – Lưu lượng tuần hoàn – Diện tích bề mặt hấp thu – pH môi trường – Hệ thống chất mang (PGlycoprotein) • Các yếu tố khác – Thời gian tiếp xúc với bề mặt hấp thu Caùc yeáu toá khaùc aûnh höôûng ñeán söï haáp thu thuoác: Thöùc aên. Tuoåi taùc. Beänh lyù. Töông taùc thuoác. Daïng thuoác. Thaønh phaàn, coâng thöùc cuûa cheá phaåm. 13 ÑÒNH NGHÓA: Hieäu öùng vöôït qua laàn ñaàu (Firstpass effect) laø söï maát ñi moät löôïng thuoác do caùc enzym cuûa moät cô quan chuyeån hoaù thuoác ngay ñaàu tieân khi thuoác tieáp xuùc vôùi cô quan naøy. Thaønh phaàn thuoác bò bieán ñoåi ñöôïc goïi laø chaát chuyeån hoaù. II.1. Hieäu öùng vöôït qua laàn ñaàu ôû ruoät. II.2. Hieäu öùng vöôït qua laàn ñaàu ôû gan. II.3. Hieäu öùng vöôït qua laàn ñaàu ôû phoåi. 14 Höôùng veà tuaàn hoaøn Maùu ñoäng Ñöôøng IA Ñöôøng SC, IM Ñöôøng IV Maùu tónh maïch Tónh maïch cöûa gan maïch Thaûi qua phaân CHO THUOÁC BAÈNG ÑÖÔØNG UOÁNG 15 • Sinh khả dụng (Bioavailability – BA) • Tương đương sinh học (Bioequivalence – BE) • Tương đương điều trị (Therapeutic equivalence) – Hai thuốc gọi là tương đương điều trị nếu chúng là những thuốc tương đương bào chế và có cùng hiệu quả điều trị và độ an toàn trên lâm sàng • Sinh khả dụng (Bioavailability – BA) – Là mức độ và tốc độ xâm nhập của thuốc vào vòng tuần hoàn chung ở dạng còn hoạt tính so với liều dùng – Ký hiệu: F (Fraction of the dose) – Sinh khả dụng đường tiêm tĩnh mạch: F = 1 – Sinh khả dụng đường khác: F < 1 • Sinh khả dụng tuyệt đối − Là tỷ lệ giữa sinh khả dụng của các đường dùng khác (thường là đường uống) so với sinh khả dụng đường tiêm tĩnh mạch của cùng một thuốc AUC đường uống Sinh khả dụng = × 100 AUC tiêm TM • AUC (Area Under the Curve – Diện tích dưới đường cong) – Là diện tích nằm dưới đường cong của đồ thị biểu diễn sự biến thiên của nồng độ thuốc trong huyết tương theo thời gian Cmax: maximum concentration; Tmax: time to Cmax; AUC: area under the curve; MEC: minimum effective concentration; MTC: maximum tolerated concentration Sinh khả dụng và tương đương sinh học THÔNG TƯ 082010TTBYT (ngày 2642010) HƯỚNG DẪN BÁO CÁO SỐ LIỆU NGHIÊN CỨU SINH KHẢ DỤNGTƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC TRONG ĐĂNG KÝ THUỐC • Tương đương sinh học (Bioequivalence – BE): – Hai thuốc được coi là tương đương sinh học nếu chúng là những thuốc tương đương bào chế hay là thế phẩm bào chế, và sinh khả dụng của chúng sau khi dùng cùng một mức liều trong cùng điều kiện thử nghiệm là tương tự nhau dẫn đến hiệu quả điều trị của chúng về cơ bản được coi là sẽ tương đương nhau • Tương đương bào chế: – Những thuốc được coi là tương đương bào chế nếu chúng có chứa cùng loại dược chất với cùng hàm lượng trong cùng dạng bào chế, có cùng đường dùng và đạt cùng một tiêu chuẩn chất lượng • Thế phẩm bào chế: – Là những thuốc có chứa cùng loại dược chất nhưng khác nhau về dạng hóa học của dược chất (base, muối hay ester…) hay khác nhau về hàm lượng hoặc dạng bào chế Sinh khả dụng và tương đương sinh học Nhận dạng thuốc tham chiếu: Dược chất? Hàm lượng? Dạng bào chế? Đường dùng? Tương đương bào chế? Thế phẩm bào chế? PHÂN BỐ • Sau khi hấp thu, thuốc được phân bố tới các tế bào, hoặc các mô của cơ thể • Ở dạng liên kết, thuốc không đi qua được thành mao mạch đến các tổ chức không có tác dụng là dạng dự trữ thuốc trong cơ thể (Ý nghĩa) Thuốc + Protein Thuốc Protein • Dạng liên kết không vượt qua hàng rào sinh học nên: – Không có tác dụng – Ở lại trong máu – Không bị chuyển hóa – Không bị thải trừ – Là dạng dự trữ thuốc – Ảnh hưởng đến thời gian tác dụng – Ảnh hưởng đến tương tác Các yếu tố ảnh hưởng • Các yếu tố ảnh hưởng đến gắn thuốc vào protein huyết tương: – Ái lực gắn – Số lượng và chất lượng protein huyết tương – Mức độ bão hòa của protein huyết tương – Cạnh tranh gắn với protein huyết tương Vận dụng: • Chế độ liều? • Điều chỉnh liều trong các trường hợp đặc biệt: bỏng, suy dinh dưỡng, bệnh gan, thận …. ? • Vấn đề phối hợp thuốc? Phân bố thuốc đến các tổ chức • Phân bố thuốc qua hàng rào máu não • Phân bố thuốc qua nhau thai • Là thể tích giả định của các dịch cơ thể mà thuốc có trong cơ thể phân bố với nồng độ bằng nồng độ thuốc trong huyết tương Vd = Vd = Lượng thuốc trong cơ thể Nồng độ thuốc trong huyết tương D F Cp Vd = 5L Vd = 500L Thể tích phân bố tỷ lệ nghịch với nồng độ thuốc trong huyết tương, tỷ lệ thuận với nồng độ thuốc trong tổ chức • Ý nghĩa: – Giúp tính toán liều dùng D F Vd = Cp Vd Cp D = F – Ví dụ: Một bệnh nhân được chỉ định điều trị bằng theophyllin đường tĩnh mạch để chữa hen phế quản. Biết Vd của theophyllin là 35L. Tính liều cần thiết để đạt được nồng độ theophyllin trong huyết tương là 15 mgL? ĐS: 525mg • Ý nghĩa: – Giúp ước đoán nồng độ thuốc đạt được so với liều khuyến cáo – Ví dụ: Thể tích phân bố của theophyllin là 35L. Nồng độ điều trị của theophyllin trong huyết tương là 820 mgL? Bệnh nhân được chỉ định dùng theophyllin 600mg theo đường tĩnh mạch. – Hỏi: Với mức liều trên có đảm bảo được nồng độ điều trị đối với hen phế quản không? ĐS: Có, vì Cp = 17mgL đạt yc • Chuyển hóa thuốc là gì? – Là quá trình biến đổi của thuốc trong cơ thể dưới ảnh hưởng của các enzym chuyển hóa để tạo ra những chất ít nhiều khác với chất mẹ (gọi là chất chuyển hóa) • Ý nghĩa của chuyển hóa thuốc? – Phần lớn, sau chuyển hóa, thuốc giảm hoặc mất tác dụng, trở nên phân cực hơn và dễ thải ra ngoài – Một số sau chuyển hóa vẫn giữ nguyên tác dụng – Số khác sau chuyển hóa mới có tác dụng – Một số sau chuyển hóa lại tăng tác dụng vàhoặc độc tính Đưa ví dụ….. • Các phản ứng chuyển hóa thuốc? Liên hợp với: Acid glucuronic Acid acetic Acid sulfuric Glycin ……….. Caùc phaûn öùng giai ñoaïn I hay phaûn öùng khoâng lieân hôïp. Caùc phaûn öùng chính cuûa pha I goàm: Phaûn öùng oxy hoaù: laø phaûn öùng raát thöôøng gaëp, ñöôïc xuùc taùc bôûi caùc phöùc chaát taïo bôûi nhieàu enzym cuûa microsome gan goïi laø monooxygenase. Enzym cuoái cuøng cuûa heä thoáng laø Cytochrom P450 seõ hydroxyl hoaù thuoác. Phaûn öùng khöû: khöû nhoùm nitro (chloramphenicol), azo (prontosil), carbonyl (methadon) bôûi caùc enzym nitroreductase, azoreductase, dehydrogenase. Phaûn öùng thuûy phaân: thuûy giaûi nhoùm ester (aspirin, procain), nhoùm amid (lidocain, indomethacin) bôûi caùc enzym esterase, amidase. 32 NADP+ NADPH Flavoprotein (daïng khöû) Flavoprotein (daïng oxy hoaù) Chu kyø cytochrom P450 trong söï oxy hoaù thuoác Oxy hóa thuốc tại Cytochrom P450 Các dưới nhóm của Cytochrome P450 Caùc phaûn öùng giai ñoaïn II hay phaûn öùng lieân hôïp. Caùc phaûn öùng naøy taïo ra chaát keát hôïp laø saûn phaåm lieân hôïp giöõa thuoác nguyeân traïng ban ñaàu hay caùc chaát chuyeån hoaù cuûa thuoác sau giai ñoaïn 1 vôùi caùc chaát noäi sinh trong cô theå taïo thaønh phöùc deã hoaø tan trong nöôùc. Thöôøng caùc saûn phaåm lieân hôïp naøy coù tính chaát lyù hoaù thay ñoåi, hoaït tính döôïc lyù khoâng coøn hoaëc yeáu ñi nhieàu, ñöôïc ñaøo thaûi nhanh choùng qua ñöôøng tieåu hay ñöôøng maät. Caùc chaát noäi sinh trong cô theå thöôøng tham gia lieân hôïp laø: acid glucuronic, glycin, glutamin, glutathion, sulfat, goác acetyl, goác methyl,…. Caùc phaûn öùng lieân hôïp naøy caàn ñöôïc xuùc taùc laø caùc transferase (coù trong microsom hay dòch baøo töông cuûa teá baøo gan), caùc phaân töû coù troïng löôïng cao (Uridin diphosphat, Sacylcoenzym A, 3 ’ phosphaadenosin 5’ phosphosulfat). 36 Caùc phaûn öùng giai ñoaïn II hay phaûn öùng lieân hôïp. PHAÛN ÖÙNG CHAÁT NOÄI SINH TRANSFERASE CÔ CHAÁT THUOÁC Glucuronid hoùa UDPacid Glucuronid UDPGlucuronyl transferase Phenol, alcol, acid carboxylic Morphim Digoxin... Acetyl hoùa Acetyl coenzym A Nacetyl transferase Caùc amin INH, dapson sulfonamid Sulfat hoùa Phosphoadenosyl phosphosulfat Sulfotransferase Phenol, alcol, amin voøng thôm Adrenalin NSAID Glutathion Glutathion GlutathioneS transferase Epoxid, nhoùm nitô hydroxylamin Paracetamol Glycin hoùa Glycin AcylCoA AcylCoA cuûa acid carboxylic Acid salicylic a.nicotinic Methyl hoùa Sadenosyl methionin methyl transferase Catecholamin Phenol, amin Levodopa morphin 37 THUOÁC KHOÂNG HOAÏT TÍNH THUOÁC COÙ HOAÏT TÍNH CHAÁT CHUYEÅN HOAÙ COÙ HOAÏT TÍNH CHAÁT ÑOÄC Imipramin Amitriptylin Diazepam Desmethylimipramin Nortriptylin nordiazepam oxazepam Morphin Procaiamid Iproniazid Morphin6Glucuronid Nacetyl procaiamid Isoniazid Cortison Prednison Chloral hydrat Enalapril Hydrocortison Prednisolon Trichloroethanol Enalaprilat Halothan Sulfonamid Primaquin Paracetamol Acid trifluoroacetic Daãn xuaát acetyl hoaù 5hydroxy primaquin Nacetylbenzoquinoneimin Caùc yeáu toá di truyeàn. Tuoåi taùc. Giôùi tính.
Đại học Quốc gia Hà Nội Khoa Y Dược DƯỢC ĐỘNG HỌC TS Bùi Thanh Tùng Bộ môn Dược lý – Dược lâm sàng MỤC TIÊU HỌC TẬP Trình bày ưu nhược điểm vị trí hấp thu thuốc Giải thích ruột non nơi hấp thu thuốc tốt qua đường uống? Phân tích yếu tố ảnh hưởng đến hấp thu thuốc Làm để tăng khả hấp thu dược chất? Các thông số thể khả hấp thu dược chất? Trình bày ý nghĩa liên kết thuốc – protein huyết tương Các yếu tố ảnh hưởng đến liên kết thuốc – protein huyết tương ứng dụng điều trị? Ý nghĩa thể tích phân bố? Ứng dụng thể tích phân bố tính tốn liều dùng Trình bày ý nghĩa chuyển hóa thuốc gan? Ví dụ ý nghĩa tượng cảm ứng/ ức chế enzym chuyển hóa thuốc? Tính đa hình di truyền CYP450 ảnh hưởng tới chuyển hóa thuốc? Cho ví dụ? Các yếu tố ảnh hưởng đến thải trừ thuốc qua thận? Làm để tăng thải trừ thuốc có chất acid yếu qua thận ? Phân loại suy thận dựa vào độ thải creatinin? Đại cương • Dược động học gì? – Là mơn học nghiên cứu tiếp nhận thể thuốc – Trả lời câu hỏi: What the body does to the drug? Dược động học THUỐC CƠ THỂ Đại cương • Các cấu thành môn dược động học? – Hấp thu (Absorption) – Phân bố (Distribution) – Chuyển hóa (Metabolism) – Thải trừ (Elimination) ADME HẤP THU • Định nghĩa: – Là q trình xâm nhập thuốc vào vịng tuần hồn chung thể • Hàng rào sinh học – Màng tế bào Các hình thức vận chuyển thuốc qua màng Khuyếch tán thụ động Xuôi bậc thang nồng độ Không cần chất mang Không cần lượng Khuyếch tán thuận lợi Xuôi bậc thang nồng độ Cần chất mang (có tính đặc hiệu, bão hịa, cạnh tranh) Khơng cần lượng Vận chuyển tích cực Lọc Ngược bậc thang nồng độ Các chất tan nước, phân tử lượng nhỏ (100-200) Cần chất mang (có tính đặc hiệu, bão hòa, cạnh tranh) Phụ thuộc chênh lệch Ptt, đường kính số lượng ống dẫn nước xuyên qua màng Là hình thức vận chuyển đặc Cần lượng trưng cầu thận Khuyếch tán thụ động định luật Fick K*D dQ = S*(C1-C2) e dt dQ: biến thiên lượng thuốc dt: biến thiên thời gian K: hệ số phân bố lipid/nước chất khuyếch tán D: hệ số khuyếch tán chất khuyếch tán S: diện tích bề mặt màng e: bề dày màng (C1-C2): chênh lệch nồng độ bên màng thuốc dễ khuyếch tán qua màng? tan nhiều mỡ bị ion hố có nồng độ cao bề mặt màng Mức độ khuyếch tán • Phụ thuộc vào pKa (hằng số tốc độ phân ly) pH mơi trường • Phương trình Henderson – Hasselbach – Đối với acid yếu pKa = pH + log [dạng phân tử] [dạng ion] – Đối với base yếu [dạng ion] pKa = pH + log [dạng phân tử] Mức độ khuyếch tán Phụ thuộc vào pKa (hằng số tốc độ phân ly) pH môi trường pH nơi hấp thu: Đa số thuốc acid yếu base yếu, dễ phân ly thành dạng ion hoá không ion hoá Tỷ lệ không ion hoá/ ion hoá thuốc phụ thuộc vào số phân ly thuốc pH môi trường, phương trình HendersonHasselbalch: pH = pKa + log [Nồng độ không ion hoá] [Nồng độ ion hoá] Đối với acid: pH = pKa + log [A-] [HA] [B] Đối với base: pH = pKa + log [BH+] Các đường đưa thuốc vào thể Tiêm da Đường uống Đặt lưỡi Tiêm bắp Tiêm TM Đặt niêm mạc má Dán da Cấy da Đặt trực tràng THẢI TRỪ THUỐC • Sau q trình chuyển hóa, thuốc trở nên phân cực hơn, dễ tan nước dễ thải trừ qua thận • Với thuốc khơng phân cực, có xu hướng thải trừ qua mật có chu kỳ gan – ruột Thải trừ thuốc qua thận • Lọc cầu thận: – Dạng tự do, không liên kết – Tan nước – Trọng lượng phân tử nhỏ • Tái hấp thu ống lượn gần: – Khuyếch tán thụ động – Tan lipid – Khơng ion hóa • Bài tiết ống thận: – Vận chuyển chủ động, cần lượng, cần chất mang cạnh tranh thải trừ Thải trừ thuốc qua đường tiêu hóa • Qua mật: – Các chất tan lipid, trọng lượng phân tử lớn (>300) – Chu kỳ gan-ruột • Bài tiết qua nước bọt: – Alcaloids: quinin, atropin, strychnin – Khác: spiramycin, tetracyclin, penicilin, sulfamid… Thải trừ qua đường hô hấp • Các chất khí, chất lỏng bay – Rượu, cồn, ether, cloroform… – Dẫn chất alkylthiocyanat (có hành, tỏi) – Natri benzoat – …… SỰ ĐÀO THẢI THUỐC Thời gian bán thải (Half-life, t1/2) ĐỊNH NGHĨA: Thời gian bán thải thời gian cần thiết để nồng độ thuốc huyết tương giảm nửa giai đoạn thải trừ thời gian cần để nửa lượng thuốc đào thải khỏi thể Khái niệm t1/2 biểu thị theo nghóa: t1/2 α hay t1/2 hấp thu: Nếu thuốc đưa đường IV hay IM pha không đáng kể t1/2 β hay t1/2 xuất: gọi thời gian bán thải, thường dùng thực hành điều trị 46 SỰ ĐÀO THẢI THUỐC Thời gian bán thải (Half-life, t1/2) Gian II Gian I Cơ quan tưới máu nhiều: Tim, thận, gan, não, phổi MƠ HÌNH MỘT NGĂN Gian III Huyết tương Cơ quan tưới máu ít: Mô mở, da, C (mg/L) Cmax THUỐC K t tmax Sự biến đổi Cp không theo đường tónh mạch : pha hấp thu : pha thải trừ K: số tốc độ thải trừ 47 SỰ ĐÀO THẢI THUỐC Thời gian bán thải (Half-life, t1/2) A B C (mg/L) lnC 100 100 80 50 50% 50% 25% 60 25% 40 6,25% 0 6,25% 3,13% 12,5% 20 12,5% 10 10 12 14 16 1,56% t (h) 0,78% 10 12 14 16 t(h) Đường biễu diễn Cp thuốc theo đường IV (A: Theo tỷ lệ thường; B: Theo thang bán logarithm) Từ mức 100 50, có t tương ứng 2, t1/2 = Từ mức 50 25, có t tương ứng 4, t1/2 = t1/2 không phụ thuộc vào nồng độ thuốc máu 48 SỰ ĐÀO THẢI THUỐC Thời gian bán thải (Half-life, t1/2) Ý NGHĨA: Số lần t1/2 Lượng thuốc thải trừ (%) 50 thuốc Đây thông số dược động 75 học biết đến sử dụng nhiều 88 nhaát 94 97 98 99 Thời gian bán thải dùng để xác định nhịp (số lần) sử dụng thuốc hay khoảng cách lần dùng Thuốc coi đào thải hoàn toàn khỏi thể sau x t1/2 49 SỰ ĐÀO THẢI THUỐC Thời gian bán thải (Half-life, t1/2) Ý NGHĨA: Như Cần lần t1/2 để khoảng 95% thuốc bị loại trừ khỏi thể Nếu thời gian bán thải ngắn, t1/2 < 6h: Nếu thuốc độc, cho liều cao để kéo dài nồng độ hữu hiệu huyết tương Trường hợp không cho liều cao truyền tónh mạch liên tục sử dụng dạng bào chế giải phóng hoạt chất chậm Nếu t1/2 = 6-24h: thường dùng liều thuốc với khoảng cách t1/2 Nếu t1/2>24h: dùng liều lần ngày 50 SỰ ĐÀO THẢI THUỐC Hệ số lọc (Clearance, CL) ĐỊNH NGHĨA: CL biểu thị khả quan thể (thường gan thận) lọc thuốc khỏi huyết tương máu tuần hoàn qua quan CL tính ml/phút, số ml huyết tương quan lọc thuốc thời gian phút ν CL = (ml/min) Cp Với: ν tốc độ xuất thuốc qua quan (gan, thận, )(mg/min) Cp nồng độ thuốc huyết tương (mg/l) 51 Độ thải (thanh lọc) - Clearance • Là thể tích (tưởng tượng) máu huyết tương thể (thường gan thận) loại bỏ hoàn toàn thuốc đơn vị thời gian Cl toàn phần = Cl thận + Cl gan + Cl quan khác Cl thận + Cl gan Độ thải (thanh lọc) - Clearance ĐỊNH NGHĨA: CL tính theo công thức: F.D CL = AUCo∞ CL thuốc qua quan tùy thuộc vào lưu lượng máu [Q] hệ số ly trích [ER] quan ñoù CL = Q x ER hay CL = C i - Co Ci Với: Ci: nồng độ thuốc vào quan Co: nồng độ thuốc khỏi quan 53 SỰ ĐÀO THẢI THUỐC Hệ số lọc (Clearance, CL) Ý NGHĨA CỦA CLEARANCE: CL có ích cho dược động học lâm sàng Từ CL, tính tốc độ đưa thuốc vào thể, liều dùng, tốc độ đào thải thuốc, Tính tốc độ đào thải thuốc khỏi thể (ν): ν = CL x Cp (mg/phút) Từ Css ([C] steady-state), tính tốc độ truyền (Vt): Vt = CL x Css (mg/ml) Liều trì (D) tính theo công thức: D= CL x Css x t F Sự liên quan t1/2 CL,Vd: Với t: Khoảng cách liều t1/2 = 0.693 x Vd CL 54 Độ lọc thận (Clthận) • Q: Tốc độ tiết nước tiểu • Cu: nồng độ thuốc nước tiểu • Cp: nồng độ thuốc huyết tương Q.Cu Cl thận = Cp • Phân loại suy thận dựa vào độ lọc creatinin thận (Clcreatinin) • Clcreatinin : chức thận bình thường • Clcreatinin > 50mL/phút: suy thận nhẹ • Clcreatinin = 15-50mL/phút: suy thận trung bình • Clcreatinin < 15mL/phút: suy thận nặng 56 ... indomethacin) enzym esterase, amidase 32 NADPH NADP+ Flavoprotein (dạng khử) Flavoprotein (dạng oxy hoa? ?) e- RH - P450(Fe3+) RH - e- O H2O RH - P450(Fe3+) P450(Fe3+) RH - THUỐC P450(Fe2+) R-OH THUỐC... Acetyl hóa Acetyl coenzym A N-acetyl transferase Các amin INH, dapson sulfonamid Sulfat hoùa Phosphoadenosyl phosphosulfat Sulfotransferase Phenol, alcol, amin vòng thơm Adrenalin NSAID Glutathion