Chuyển Hóa Hemoglobin

CHUYỂN HÓA HEMOGLOBIN GV ĐỖ THANH SỮU BỘ MÔN SINH HOÁ I TỔNG HỢP HEMOGLOBIN 1 Tổng hợp hem: Hem gồm protoporphyrin liên kết với Fe++ - Nguyên liệu : sucinyl CoA, glycin, Fe++ - Succinyl CoA là chất trung gian của chu trình Krebs hoặc được tạo thành từ metylmalonyl CoA - Fe++ có thể được cung cấp từ thức ăn, hoặc từ sản phẩm thoái hóa của hem hay các enzym chứa sắt Tạo Succinyl CoA từ Malonyl CoA O C~SCoA CH COOH O Metyl malonyl isomerase CH3 Metyl malonyl CoA CoE B12 C~SCoA CH2 CH2 COOH Succinyl CoA 1.1.Tạo acid δ aminolevulinic (ALA)    Glycin được hoạt hóa bởi pyridoxal phosphat để có thể kết hợp với nhóm carbonyl của succinyl CoA tạo thành acid α amino β ceto adipic, chất này nhanh chóng khử nhóm carbonxyl để thành acid δ aminolevulinic (ALA) Enzym xúc tác: ALA Synthetase Phản ứng tổng hợp ALA xảy ra trong ty thể Thiếu acid pantothenic (Vitamin B5 trong CoA) hoặc pyridoxal phosphat (vitamin B6) thì bước đầu tổng hợp hem bị ngăn chặn và đưa đến bệnh thiếu máu Sæû taûo thaình acid aminolevulinic COOH COOH CH2 CoASH CH2 CH2 + CH2 NH2 C O S CoA O C NH2 COOH Succinyl CoA Glycin CH2 B6 C H CH2 CO2 CH2 COOH COOH Acid amino ceto adipic C H O C NH2 H Acid aminolevulinic (ALA) 1.2 Tạo porphobilinogen Hai phân tử ALA ngưng tụ, loại nước, đóng vòng tạo thành porphobilinogen Xúc tác: ALA dehydratase: 1.3.Tạo uroporphyrinogen   Porphobilinogen rời ty thể vào bào tương tiếp tục chuyển hóa: 4 phân tử porphobilinogen kết hợp loại 3 phân tử NH3, sau đó khép vòng, loại tiếp NH3, hình thành cầu nối Methenyl tạo thành uroporphyrinogen I Enzym xúc tác uroporphyrinongen I synthetase Uroporphyrinogen I đồng phân hóa thành uroporphyrinogen III Enzym xúc tác uroporphyrinogen III cosynthetase Sự tạo thành Uroporphyrinogen III A CH 2 P NH A 3NH 3 P NH A - CH 2 P NH P A - CH2- A - CH2NH P NH NH 2 Tetrapyrol mạch thẳng  Uroporphyrinogen I synthetase   Uroporphyrinogen I NH3  Uroporphyrinogen III Tạo coproporphyrinogen III  Urophyrinogen III chuyển thành coproporphyrinogen III - Các gốc acetat (A) bị khử carboxyl tạo thành gốc methyl (M) - Enzym: uroporphyrinogen decarboxylase xúc tác  Uroporphyrinogen III Coproporphyrinogen III Uroporphyrinogen III Decarboxylase  Coproporphyrinogen III Protoporphyrinogen IX Protoporphyrinogen IX Protoporphyrin IX Coproporphyrinogen III Decarboxylase, oxydase  Protoporphyrinogen IX oxydase  Protoporphyrin IX Hem Ferrochelatase SỰ tạo thành biliverdin và bilirubin 2 Thoái hóa từ bilirubin đến urobilin và stercobilin Bilirubin tự do liên hợp với acid glucoronic thành bilirubin diglucuronat và một ít bilirubin monoglucuronat  Enzym xúc tác glucuronyl transferase  Bilirubin liên hợp tan trong nước và phản ứng diazo nhanh nên còn gọi là bilirubin trực tiếp  Sự liên hợp bilirubin: Ở gan, một phần ở thận và ở ruột:  Sự liên hợp Bilirubin Bilirubin Uridin diphosphat glucurona (UDP glucuronat) Glucuronyltransferase Bilirubin diglucurunat UDP Sự chuyển hoá của Bilirubin ở ruột     Bilirubin liên hợp ở gan được đưa vào mật, bilirubin là sắc tố mật chủ yếu của người, biliverdin ở dạng vết, sắc tố mật chiếm 15-20% trọng lượng khô của mật Bilirubin lại theo mật đổ vào ruột, ở ruột bilirubin liên hợp bị thủy phân giải phóng bilirubin tự do bilirubin tự do Ở đại tràng dưới tác dụng của vi khuẩn phần lớn bị khử rồi thủy phân lần lượt cho urobilinogen và stecobilinogen (không màu) Urobilinogen và stercobilinogen được tái hấp thụ về gan theo tĩnh mạch cửa, còn một phần đào thải theo phân tạo sắc tố cho phân Chuyển hoá mesobilirubinogen và stercobilinogen (tiếp)  Phần urobilirubinogen và stercobilinogen về gan oxy hoá trở lại thành bilirubin rồi lại qua mật đến ruột (chu trình ruột gan)  Một phần nhỏ lại theo máu đến thận và đào thải theo nước tiểu, ở nước tiểu urobilinogen oxy hóa bởi oxy của khí trời tạo thành urobilin có màu vàng sẩm Hemoglobin MAÏU bë oxy hoïa Verdoglobin Fe2+ Globin Biliverdin +2H GAN Bilirubin tæû do GAN-MÁÛT: Bilirubin liãn håüp (Bilirubin diglucurunat) THÁÛN Urobilinogen Urobilin MAÏU +4H RUÄÜT Mesobilirubinogen (Urobilinogen) (khäng máöu) PHÁN Urobilin (maìu náu) +4H Stercobilinogen (khäng máöu) PHÁN Stercobilin (maìu náu) Hçnh 6.9: Så âäö chuyãøn hoaï Hb vaì quaï trçnh biãún âäøi sàõc täú máût III SỰ RỐI LOẠN CHUYỂN HÓA Hb 1 Sự rối loạn trong quá trình tổng hợp hem    Sự thiếu hụt gen của các enzym chính trong quá trình sinh tổng hợp từ glycin và succinylCoA đến porphyrin gây ra sự ứ đọng của các tiền chất của porphyrin trong hồng cầu, trong các dịch của cơ thể và trong gan, dẫn đến bệnh porphyrin niệu: Ứ đọng uroporphyrin I làm nước tiểu có màu đỏ, dẫn đến thiếu uroporphyrinogen III gây thiếu máu Ứ đọng porphobilinogen trong gan gây rối loạn về thần kinh 2 Sự rối loạn trong quá trình sinh tổng hợp globin  Sự tổng hợp 4 chuổi của sợi globin theo cơ chế chung của quá trình tổng hợp protein và được qui định bởi các gen Trong một số trường hợp có sự tổng hợp sai lạc  Vd: Vị trí thứ 6 của chuỏi β globin là glutamat được thay bằng valin dẫn đến biến dạng cấu trúc phân tử Hb và hồng cầu (hình lưỡi liềm) gây tan máu 3 Sự rối loạn trong quá trình thoái hoá dẫn đến bệnh lý liên quan đến vàng da   Bình thường bilirubin trong máu: - Dạng tự do 0,3 - 0,8 mg% (5 -17µmol/l) - Bilirubin liên hợp dạng vết - Nước tiểu bình thường không có bilirubin Trong trường hợp bệnh lý bilirubin tăng cao 1,5 3 mg% (25-50 µmol/l) hay hơn nữa, sẽ vượt quá khả năng kết hợp với protein, lượng dư khuếch tán vào các mô gây vàng da - Nước tiểu chứa 1 – 4 mg urobilinogen/ ngày - Phân chứa 40 – 280 mg stercobilinogen/ ngày 3.1 Vàng da do nguyên nhân trước gan     Khi một lượng lớn hồng cầu bị phá vỡ làm tăng bilirubin tự do trong máu, do gan không liên hợp hết nên bilirubin tự do trong máu tăng và chiếm 80% bilirubin toàn phần - Bilirubin tự do không tan trong nước do đó không có bilirubin trong nước tiểu - Sắc tố mật tăng nên bài xuất nhiều urobilinogen và stercobilinogen trong phân và trong nước tiểu - Bilirubin cũng tăng hội chứng vàng da sinh lý ở trẻ em và vàng da do di truyền vì thiếu enym glucuronyl transferase Vàng da do nguyên nhân trước gan (tiếp)    Như vậy, trong viêm gan, bilirubin toàn phần tăng cao cả tự do và liên hợp Nước tiểu có sắc tố mật, urobilinogen có thể tăng Stecobilinogen trong phân sẽ bị giảm - Viêm gan cấp: do nhu mô gan bị tổn thương kèm theo hội chứng tắc mật nên bilirubin liên hợp tăng chủ yếu - Viêm gan mãn: bilirubin liên hợp tăng, và do khả năng liên hợp kém nên bilirubin tự do cũng tăng trong máu 3.2 Vàng da do nguyên nhân tại gan  - Trong trường hợp viêm gan, đặc biệt viêm gan virus, do tổn thương tế bào nhu mô gan làm cho chức năng gan bị giảm, trong đó có chức năng liên hợp bilirubin, làm bilirubin tự do trong máu tăng  - Khi viêm gan các nhu mô gan bị phù nề gây chèn ép các vi quản mật gây tắc mật, bilirubin liên hợp không xuống ruột, tràn vào máu gây tăng cả bilirubin liên hợp 3.2 Vàng da do nguyên nhân sau gan     Quá trình tan huyết bình thường, chức năng gan bình thường nhưng mật không đổ xuống ruột được gây nên vàng da - Do đường dẫn mật bị tắc do sỏi mật, u đầu tụy, bilirubibin liên hợp không xuống được ruột, bị ứ đọng ở gan tràn vào máu và tăng cao chiếm 80% bilirubin toàn phần - Bilirubin liên hợp tan trong nước nên qua cầu thận và đào thải qua nước tiểu, urobilinogen có thể tăng do ứ trong gan và tràn vào máu xuất hiện nhiều trong nước tiểu - Do tắc mật bilirubin qua ruột giảm, stercobilinogen và urobilinogen giảm, phân bạc màu 3 Các XN sinh hoá giúp chẩn đoán bệnh vàng da liên quan đến rối loạn chuyển hoá Hb  * Trong máu:  * Trong nước tiểu:  * Trong phân: - Bilirubin toàn phần - Bilirubin tự do - Bilirubin liên hợp - (+ Transaminase) - Bilirubin liên hợp - Muối mật - Urobilinogen - Urobilinogen - Stercobilinogen Nghiên cứu trường hợp sau:  Bệnh nhân bị vàng da Xét nghiệm men gan không tăng, bilirubin trực tiếp (Liên hợp) không tăng trong máu  Dựa vào kết quả các xét nghiệm trên , anh (chị) hãy biện luận để có thể chẩn đoán bệnh nhân bị bênh lý gì? ... thối hóa  Hemoglobin bị phân hủy giải phóng globin hem  Globin chuyển hóa theo đường protein nội bào, hem tiếp tục thối hóa 1 Thối hóa từ hem đến bilirubin:   - Tạo verdoglobin: oxy hóa mở... Enzym xúc tác coproporphyrinogen III decarboxylase oxydase Protoporphyrinogen IX tiếp tục oxy hóa chuyển cầu nối metylen (-CH2-) thành cầu nối methenyl (-CH=) tạo thành Protoporphyrin IX Enzym... Coproporphyrinogen III rời bào tương vào ty thể bị khử gốc propionat (P) vị trí 2, tạo gốc ethyl (E) oxy hóa tiếp chuyển thành gốc vinyl để tạo thành Protoporphyrinogen IX Protoporphyrinogen IX CH3 CH CH2