Chuyển Hóa Hemoglobin

Tổng hợp hem: Hem gồm protoporphyrin liên kết với Fe++ - Nguyên liệu : sucinyl CoA, glycin, Fe++ - Succinyl CoA là chất trung gian của chu trình Krebs hoặc được tạo thành từ metylmalony

I TỔNG HỢP HEMOGLOBIN

1 Tổng hợp hem:

Hem gồm protoporphyrin liên kết với Fe++

- Nguyên liệu : sucinyl CoA, glycin, Fe++

- Succinyl CoA là chất trung gian của chu trình Krebs hoặc được tạo thành từ metylmalonyl CoA

- Fe++ có thể được cung cấp từ thức ăn, hoặc

từ sản phẩm thoái hóa của hem hay các enzym chứa sắt

Tạo Succinyl CoA từ Malonyl CoA

Metyl malonyl CoA Succinyl CoA

1.1.Tạo acid  aminolevulinic (ALA)

 Glycin được hoạt hóa bởi pyridoxal phosphat để

có thể kết hợp với nhóm carbonyl của succinyl CoA tạo thành acid  amino  ceto adipic, chất này nhanh chóng khử nhóm carbonxyl để thành

acid  aminolevulinic (ALA)

 Enzym xúc tác: ALA Synthetase

 Phản ứng tổng hợp ALA xảy ra trong ty thể

Thiếu acid pantothenic (Vitamin B5 trong CoA) hoặc pyridoxal phosphat (vitamin B6) thì bước đầu tổng hợp hem bị ngăn chặn và đưa đến bệnh thiếu máu

Sỉû tảo thaình acid aminolevulinic

1.2 Tạo porphobilinogen

Hai phân tử ALA ngưng tụ, loại nước, đóng vòng

tạo thành porphobilinogenXúc tác: ALA dehydratase:

1.3.Tạo uroporphyrinogen

Porphobilinogen rời ty thể vào bào tương tiếp tục chuyển hóa:

 4 phân tử porphobilinogen kết hợp loại 3 phân tử

NH3, sau đó khép vòng, loại tiếp NH3, hình thành cầu nối Methenyl tạo thành uroporphyrinogen I

Enzym xúc tác uroporphyrinongen I synthetase

 Uroporphyrinogen I đồng phân hóa thành uroporphyrinogen III

Enzym xúc tác uroporphyrinogen III cosynthetase

Sự tạo thành Uroporphyrinogen III

Tạo coproporphyrinogen III

 Urophyrinogen III chuyển thành

 Uroporphyrinogen III Coproporphyrinogen III

Uroporphyrinogen III Decarboxylase

 Coproporphyrinogen III Protoporphyrinogen IX

Coproporphyrinogen III Decarboxylase, oxydase

1.4 Tạo proto porphyrin IX

 Enzym xúc tác là coproporphyrinogen III decarboxylase và oxydase

 Protoporphyrinogen IX tiếp tục oxy hóa chuyển cầu nối metylen (-CH2-) thành cầu nối methenyl (-CH=) và tạo thành Protoporphyrin IX

Enzym Protoporphyrin IX oxydase xúc tác

 Coproporphyrinogen III rời bào tương vào ty thể

và bị khử ở gốc propionat (P) ở vị trí 2, 4 tạo gốc

ethyl (E) rồi oxy hóa tiếp chuyển thành gốc vinyl

để tạo thành Protoporphyrinogen IX

CH3

CH2

CH2COOH

CH3

CH2

1.5 Tạo hem

Protoporphyrin IX kết hợp Fe++ tạo Hem

Hem synthetase xúc tác (ferrochelatase)

Điều hòa tổng hợp Hb

Hem đóng vai trò ức chế di lập thể tác động lên enzym

dị lập thể ALA synthetase làm giảm sự gắn glycin vào succinyl CoA trong giai đoạn đầu

 Glycin + Succinyl CoA (-)  ALA synthetase

2 TổNG HợP GLOBIN VÀ Sự KếT HợP

GLOBIN VớI HEM

 Globin được tổng hợp theo cơ chế tổng hợp của protein

 Hem tổng hợp xong rời ty thể ra bào tương

 Hem kết hợp với globin qua liên kết phối trí giữa

Fe++ và nitơ của nhân imidazol trong histidin Quá trình tổng hợp Hb chủ yếu xảy ra ở cơ quan tạo huyết như tủy xương, hồng cầu non

II SỰ THOÁI HÓA Hb VÀ SỰ HÌNH THÀNH SẮC TỐ MẬT

 Hồng cầu sống trung bình 120 ngày, khi hồng cầu chết thì Hb cũng thoái hóa

 Hemoglobin bị phân hủy giải phóng globin và hem

 Globin chuyển hóa theo đường protein nội bào, hem tiếp tục thoái hóa

1 Thoái hóa từ hem đến bilirubin:

- Tạo verdoglobin: oxy hóa mở vòng porphyrin của hem giữa gốc pyrol I và II, loại C tạo verdoglobin

- Tạo biliverdin: verdoglobin tách Fe và globin tạo biliverdin

- Tạo bilirubin: biliverdin (màu xanh) bị khử bởi enzym biliverdin reductase tạo thành bilirubin (màu vàng)

 - Bilirubin được tạo ở hệ vỏng nội mô rồi chuyển vào

máu, ở máu bilirubin liên kết lỏng lẻo với albumin, một phần với 1 globulin để vận chuyển đến gan

dung môi hữu cơ cho phản ứng diazo chậm nên còn gọi là bilirubin gián tiếp

SỰ tạo thành biliverdin và bilirubin

2 Thoái hóa từ bilirubin đến urobilin và

stercobilin

 Bilirubin tự do liên hợp với acid glucoronic thành bilirubin diglucuronat và một ít bilirubin monoglucuronat

Enzym xúc tác glucuronyl transferase.

 Bilirubin liên hợp tan trong nước và phản ứng diazo nhanh nên còn gọi là bilirubin trực tiếp

Sự liên hợp bilirubin : Ở gan, một phần ở thận và ở ruột:

Sự chuyển hoá của Bilirubin ở ruột

là sắc tố mật chủ yếu của người, biliverdin ở dạng vết, sắc tố mật chiếm 15-20% trọng lượng khô của mật

bilirubin tự do

Chuyển hoá mesobilirubinogen và

stercobilinogen (tiếp)

 Phần urobilirubinogen và stercobilinogen về gan oxy hoá trở lại thành bilirubin rồi lại qua mật đến ruột ( chu trình ruột gan )

 Một phần nhỏ lại theo máu đến thận và đào

thải theo nước tiểu, ở nước tiểu urobilinogen

PHÂN MÁU

Hình 6.9: Sơ đồ chuyển hoá Hb và quá trình biến đổi sắc tố mật

III SỰ RỐI LOẠN CHUYỂN HÓA Hb

1 Sự rối loạn trong quá trình tổng hợp hem

 Sự thiếu hụt gen của các enzym chính trong quá trình sinh tổng hợp từ glycin và succinylCoA đến porphyrin gây ra sự ứ đọng của các tiền chất của porphyrin trong hồng cầu, trong các dịch của

cơ thể và trong gan, dẫn đến bệnh porphyrin niệu:

 Ứ đọng uroporphyrin I làm nước tiểu có màu

đỏ, dẫn đến thiếu uroporphyrinogen III gây thiếu máu

 Ứ đọng porphobilinogen trong gan gây rối loạn về thần kinh

2 Sự rối loạn trong quá trình sinh tổng

hợp globin

 Sự tổng hợp 4 chuổi của sợi globin theo cơ chế chung của quá trình tổng hợp protein và được qui định bởi các gen Trong một số trường hợp có

sự tổng hợp sai lạc

 Vd: Vị trí thứ 6 của chuỏi  globin là glutamat

được thay bằng valin dẫn đến biến dạng cấu trúc phân tử Hb và hồng cầu (hình lưỡi liềm) gây tan máu

3 Sự rối loạn trong quá trình thoái hoá dẫn đến bệnh lý liên quan đến vàng da

 Bình thường bilirubin trong máu:

 Trong trường hợp bệnh lý bilirubin tăng cao 1,5 - 3

năng kết hợp với protein, lượng dư khuếch tán vào các mô gây vàng da

- Nước tiểu chứa 1 – 4 mg urobilinogen/ ngày

- Phân chứa 40 – 280 mg stercobilinogen/ ngày

3.1 Vàng da do nguyên nhân trước

gan

 Khi một lượng lớn hồng cầu bị phá vỡ làm tăng bilirubin tự do trong máu, do gan không liên hợp hết nên bilirubin tự do trong máu tăng và chiếm 80% bilirubin toàn phần

 - Bilirubin tự do không tan trong nước do đó

không có bilirubin trong nước tiểu

 - Sắc tố mật tăng nên bài xuất nhiều urobilinogen

và stercobilinogen trong phân và trong nước tiểu

 - Bilirubin cũng tăng hội chứng vàng da sinh lý ở trẻ em và vàng da do di truyền vì thiếu enym glucuronyl transferase

Vàng da do nguyên nhân trước gan

(tiếp)

 Như vậy, trong viêm gan, bilirubin toàn phần tăng cao cả tự do và liên hợp Nước tiểu có sắc tố mật, urobilinogen có thể tăng Stecobilinogen trong phân sẽ bị giảm

 - Viêm gan cấp: do nhu mô gan bị tổn thương kèm theo hội chứng tắc mật nên bilirubin liên hợp tăng chủ yếu

 - Viêm gan mãn: bilirubin liên hợp tăng, và do khả năng liên hợp kém nên bilirubin tự do cũng tăng trong máu

3.2 Vàng da do nguyên nhân tại gan

- Trong trường hợp viêm gan, đặc biệt viêm gan virus, do tổn thương tế bào nhu mô gan làm cho chức năng gan bị giảm, trong đó

có chức năng liên hợp bilirubin, làm bilirubin tự do trong máu tăng

- Khi viêm gan các nhu mô gan bị phù nề gây chèn ép các vi quản mật gây tắc mật, bilirubin liên hợp không xuống ruột, tràn vào máu gây tăng cả bilirubin liên hợp

3.2 Vàng da do nguyên nhân sau gan

 Quá trình tan huyết bình thường, chức năng gan bình thường nhưng mật không đổ xuống ruột được gây nên vàng da

 - Do đường dẫn mật bị tắc do sỏi mật, u đầu tụy,

ở gan tràn vào máu và tăng cao chiếm 80% bilirubin toàn phần

và đào thải qua nước tiểu, urobilinogen có thể tăng do

ứ trong gan và tràn vào máu xuất hiện nhiều trong nước tiểu

 - Do tắc mật bilirubin qua ruột giảm, stercobilinogen

và urobilinogen giảm, phân bạc màu

3 Các XN sinh hoá giúp chẩn đoán bệnh vàng da liên quan đến rối loạn

Nghiên cứu trường hợp sau:

men gan không tăng, bilirubin trực tiếp (Liên hợp) không tăng trong máu.

anh (chị) hãy biện luận để có thể chẩn đoán bệnh nhân bị bênh lý gì?