HÓA SINH chuyển hóa hemoglobin cô chi

Trình bày được bệnh do rối loạn tổng hợp Hem và do sai sót tổng hợp globin MỤC TIÊU... Sự thoái hoá hemoglobin và ý nghĩa lâm sàng 1.1.. • Đời sống hồng cầu khoảng 120 ngày – Hồng cầu g

CHUYỂN HOÁ HEMOGLOBIN

ThS Trần Khánh Chi

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

BỘ MÔN HOÁ SINH

1 Trình bày được sơ đồ thoái hoá hemoglobin và

giải thích được các hiện tượng vàng da

2 Trình bày được bệnh do rối loạn tổng hợp Hem

và do sai sót tổng hợp globin

MỤC TIÊU

1 Sự thoái hoá hemoglobin và ý nghĩa lâm sàng 1.1 Sự thoái hoá hemoglobin

MỞ ĐẦU

• Hb chiếm 34% lượng protein hồng cầu.

• Đời sống hồng cầu khoảng 120 ngày

– Hồng cầu già bị phá hủy ở hệ thống võng nội mô giải phóng Hb

– Hb thủy phân thành Hem và Globin

– Hem thoái hóa thành bilirubin

– Globin thoái hóa thành acid amin

• Tổng hợp Hb là sự tổng hợp Hem và globin

– Tổng hợp hem

– Tổng hợp globin

THOÁI HOÁ HEMOGLOBIN

Lách, tủy xương, tế bào Kupfer của gan

Hồng cầu già

Đại thực bào

THOÁI HOÁ HEM

THOÁI HOÁ HEM

Bilirubin là

sản phẩm

thoái hóa

của hem

THOÁI HOÁ HEM

P P

M V

Modified fromFig 28-31 Stryer4th Ed

NEONATAL JAUNDICEBilirubin accumulates in newborns

(destroy with sunlight)

Heme oxygenase (ER)

CO

H2O solubleexhaled

ANTIOXIDANTFat soluble

N C N C2 N C N O

O

V M M

M V

M

COO

COO

O H

OH

H

UDP H

OH H

OH COO

M V

M

COO

C

O H

OH

H

O

H OH H

OH COO

THOÁI HOÁ HEM

Phần lớn chuyển thành stercobilinogen

stercobilin, sắc tố chính của phân

Phần nhỏ được tái hấp thu về gan theo tĩnh mạch cửa, tới thận và bài tiết ra ngoài nước tiểu

Vi khuẩn ở ruột giải phóng bilirubin tự do và thoái hóa thành urobilinogen

Bilirubin liên hợp

(Bilirubin diglucuronat)

Theo mật xuống ruột

THOÁI HOÁ HEM

TAN HUYẾT NỘI MẠCH

Bình thường <10% Hb được giải phóng trực tiếp vào tuần hoàn

Dimer α,β

+ Haptoglobin Haptoglobin-dimer

Tế bào võng nội mô:

Thoái hóa Hem như đã

trình bày

Gan: thoái hóa tiếp bởi Hemoxygenase

Hem- Hemopexin Hematin -Hemopexin

+ Hemopexin

Hem tự do Hematin tự do Tan huyết nội mạch

HỘI CHỨNG VÀNG DA

Vàng da: Tăng bilirubin máu Bilirubin trực tiếp(liên hợp) Bilirubin gián tiếp (tự do)

HỘI CHỨNG VÀNG DA

• Vàng da trước gan:

– Tan huyết: bẩm sinh hoặc mắc phải

– Vàng da ở trẻ sơ sinh: gan trẻ chưa hoàn

thiện, thiếu hụt enzym glucuronyltransferase, bất đồng nhóm máu Rh.

– Tế bào gan bị huỷ hoại, tổn thương: viêm gan, thuốc, hội chứng Dubin- Johnson.

– Tắc mật trong gan: Viêm gan, xơ gan, thâm nhiễm, teo đường mật, khối u

(ALA)Glycine

HEME BIOSYNTHESISSTEP II

O

O

4,5-dioxovaleric acid (DOVA)

1) Brain Neuropsychiatric problems in acute porphyria,

2) Liver necrosis / cancer particularly if Fe overload1) HEME arginate

2) High carbohydrate

+

glucose-6-P NADPH

GSH reductaseGSH peroxidase

H2O2

-ketoglutaratesuccinate

citricacidcycle

CO2 + CoA

dehydrogenasecomplex

Therefore ANAPLEROTIC

reaction required to replace

succinyl CoA in citric acid

cycle

ALA synthetase induced by:

1) Heme deficiency due to excess P450 synthesis/induction e.g., by barbiturates Sulfonamides: Therefore an increase in urine porphyrins

2) ERYTHROPOIETIN (formed by kidneys) improves quality

of life of patients on kidney dialysis.3) Acute intermittent porphyria or ALA dehydratase deficiency

4) LEAD Mitochondrial Matrix

pyridoxal

-ketoglutarate ALA toxicity

Arch Biochem Biophys 373, 368-74, (2000)

ALA SYNTHESIS AND TOXICITY

ALA accumulatesa) Acute intermittent porphyriab) Lead

NH4+, O2ROSDNA strand breaks

DNA ADDUCTS LIVER CANCER

Therapy

COOH HOOC

HOOC HOOC

COOH COOH

COOH

COOH HOOC

HOOC HOOC

non-enzymatic

COOH

COOH

NH HOOC

HOOC NH

2

COOH

H 2 N O

HOOC HOOC

COOH

COOH

Uroporphyrinogen III synthase

NH HN

NH HN

COOH COOH

COOH COOH

-4CO2

Uroporphyrinogen ISymmetrical

Porphobilinogen (PBG)

PBGSYNTHASE

r.l.s polymorphism

Hydroxymethylbilane

ALA DehydrataseDeficiencyPorphryia *

phosphobilinogendeaminase

Acute IntermittentPorphyria* CongenitalErythropoietic

Porphyria

PorphyriaCutaneaTarda

PorphyriaCutaneaTarda

COOH COOH

COOH COOH

Fe2+

MITOCHONDRIA

mitochondrial intermembrane space

Protoporphyrinogen IX

Protoporphyrinogen oxidase

NH HN

NH HN

COOH COOH

COOH COOH

Coproporphyrinogen III

Hereditary Coproporphyria *

6

7 8

Variegate Porphyria * Protoporphyria

Acute Porphyria

* Cutaneous Porphyria

STEP 2

Fe

ĐIỀU HOÀ TỔNG HỢP HEM

• Chủ yếu điều hoà enzym ALA synthase theo

cơ chế điều hoà ngược

RỐI LOẠN SINH TỔNG HỢP HEM

• Các chất ức chế enzym gây porphyria

• Bệnh porphyria di truyền

Porphyria do chất ức chế enzym

• PORPHYRIA – Tiếng Hy lạp “porphyros” (nước tiểu màu tím) Thường gây các rối loạn thần kinh

• ALA dehydratase - chì

• Uroporphyrinogen decarboxylase - dioxin, chì,

cadmium, hexachlorobenzene

• Ferrochelatase - chì

• Bệnh hemoglobin (hemoglobinopathies)

• Bất thường về cấu trúc globin: tổn thương gen cấu trúc

• Ví dụ: bệnh HbS

Hb bình thường là α2 β2: trong HbS tổn thương

chuỗi β (Val ở vị trí số 6 thay bởi Glu)

RỐI LOẠN SINH TỔNG HỢP GLOBIN

 Thalassemia: Rối loạn số lượng chuỗi globin Bất thường ở gen điều hoà.

beta

trọng, người lành mang gen bệnh