Chuyển Hóa Acid Nucleic

CHUYỂN HOÁ ACID NUCLEIC TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y KHOA HUẾ I. SỰ THOÁI HÓA      1. SỤ THOÁI HÓA CHUNG CỦA ACID NUCLEIC ĐẾN MONONUCLEOTID Ở mô động vật: nuclease cắt đứt liên kết phosphodieste polynucleotid (acid nucleic) thành mononucleotid nhờ gồm 02 loại enzym: Ribonuclease (RNase) thủy phân ARN. Deoxyribonuclease (DNase) thủy phân ADN. Mỗi loại lại phân làm: Exonuclease Endonuclease 2. SỰ THOÁI HÓA CỦA MONONUCLEOTID     Nucleotid bị thủy phân thành H3PO4, base nitơ pentose. H3PO4 sử dụng cho trình phosphoryl hóa đào thải dạng muối phosphat. Pentose thoái hóa theo đường chuyển hóa glucid. Base nitơ thoái hóa cho sản phẩm acid uric, urê . Nucleoprotein Protein Acid nucleic (Histon protamin) (Polynucleotid) Nuclease Mononucleotid Nucleotidase Acid phosphoric Nucleosid Nucleosidase Pentose ( Ribose, Desoxy ribose) Base nitơ (Purin, Pyrimidin) 3. Thoái hóa base có nitơ Adenin, guanin bị thủy phân thành hypoxanthin xanthin adenase, guanase  Các chất nầy bị oxy hóa thành acid uric xanthin oxydase  Adenosin bị khử amin adenosin desaminase tạo inosin oxy hóa cho hypoxanthin cuối acid uric.  Thoái hóa loại base pyrimidin xảy chủ yếu gan chưa biết rõ.  3.1. Thoái hóa base loại purin Adenosin Adenin NH NH2 N N N Adenosin desaminase NH2 N N N H2 O Adenase NH H 2O NH O N N Ribose N N NH N H 2N Guanase H 2O NH3 NH Nucleosidase N HN Inosin N Ribose Guanin O Xanthinoxydase HN Ribose N N NH Hypoxanthin [O] O N N N N O Xanthinoxydase Xanthin [O] O N O N N N O Acid uric 3.2. Thoái hóa loại base pyrimidin N H2 N H2 N N O C H3 N N O H Cytosin H 5- Metyl Cytosin N H3 N H3 O O N O Uracil C H3 N N O H N H Thymin +2H Dihydro Uracil +2H Ureidopropionat Dihydro Thymin H2 O H2 N C H C H2 C O O H C H3 C O O H C O + H2 O H2 N Ureidoisobutyrat C H2 CH C H3 Aminoisobutyrat COOH II. TỔNG HỢP ACID NUCLEIC Acid nucleic tổng hợp từ nucleotid triphosphat (NTP) 1. TỔNG HỢP NUCLEOTID Nucleotid tổng hợp từ nguyên liệu theo trình khác 1.1. Tổng hợp ribonucleotid có base purin  Nguyên liệu CO Acid aspartic N1 Acid formic N Glycin N7 N Glutamin Acid formic -Giai đoạn 1: Ribose 5’ (P) tạo thành glycimamid ribosyl 5’ (P) CH2O O C H2O O P ATP OH ADP P O Nucleotid phosphorylase P P O H OH OH O H 5'-Phosphoribosyl-1-pyrophosphat (PRPP) Ribose-5'- P Gln Amidotransferase Glu PPi P O H2C O NH C O OH O H Glycinamid Ribosyl-5- P P C H2 NH2 ADP + Pi Mg ++ H2N ATP O H2C O NH2 O H OH C H2 CO OH Glycin 5-Phosphoribosylamin Sự tổng hợp ARN với ADN mồi ADN, Mg++  n1ATP + n2GTP + n3CTP + n4UTP ARN polymerase [(AMP)n1 - (GMP)n2 - (CMP)n3 - (UMP)n4] + (n1 + n2 + n3 + n4)Ppi 3.2. Chất ức chế tổng hợp ARN Kháng sinh độc tố ức chế ARNPolymerase  α Amanitin ức chế ARN polymerase tế bào có nhân (đây chế nhiễm độc nấm độc Amanita phalloides)  Kháng sinh Rifampicin ức chế ARN polymerase bacteria, Rifampicin gắn vào chuỗi bêta, dùng để điều trị lao  3.3. Sự hoàn thiện ARN sau chép   Các ARN sau tổng hợp theo trình chép phân tử ARN sơ cấp, gọi phân tử tiền ARN. Các phân tử phải qua trình hoàn thiện để tạo thành ARN trưởng thành hay ARN hoàn thiện. Sự hoàn thiện ARN gồm giai đoạn: – – – – Cắt bớt đoạn đầu hay Nối đoạn lại với Biến đổi số base chuỗi Thêm đoạn mũ đoạn Poly A với ARNm tế bào có nhân 3.4. Sao chép ngược ADN từ ARN/virus     Một vài ARN virus tổ chức động vật tham gia trực tiếp vào tổng hợp ADN gọi chép ngược: Một số Retrovirus gây ung thư Trong nhiễm trùng, gen chuỗi đơn ARN virus ( có khoảng 10 000 nucleotid) enzym vào tế bào chủ. Enzym chép ngược xúc tác tổng hợp ADN bổ sung ARN virus tạo thành phân tử lai ARN-ADN. Phân tử sát nhập vào phân tử ADN tế bào chủ. Bằng chế số Retrovirus gây ung thư, Rous sarcom virus (còn gọi Avian Sarcom Virus). 3.5. Sự chép ngược HIV    - Virus gây thiếu hụt miễn dịch người (Humain Immunodeficiency Virus: HIV), nguyên nhân hội chứng thiếu hụt miễn dịch (Acquired Immune Deficiency Syndrome:AIDS) Retro Virus, phân lập năm 1983. HIV có gen ARN, có đoạn gen Env chịu đột biến nhanh, đồng thời chép ngược HIV gấp 10 lần chép biết. Lợi dụng tính chất người ta tìm loại thuốc gây đột biến trình chép ngược HIV để điều trị nhiễm HIV. 3.6.Thuốc điều trị HIV    Đó chất AZT, AZT chất dẫn xuất thymin: (3’-Azido 2’, 3’- Dideoxythymin). Trong trình chép ngược HIV, AZT Triphosphat gắn vào enzym chất ức chế cạnh ranh với dTTP. AZT lại có lực cao dTTP. AZT gắn vào đầu 3’ chuỗi ARN, AZT nhóm OH 3’ tự do, chuỗi ARN đến bị dừng không kéo dài thêm Một chất khác có tác dụng tương tự DDI (Dideoxyinosin) Thuốc điều trị HIV O O CH3 HN N - N CH2 O + N N O HO N HO NH N CH2 O N 3'-Azido-2',3'-Dideoxythymidin (AZT) 2', 3'-Dideoxyinosin (DDI) III. RỐI LOẠN CHUYỂN HÓA ACID NUCLEIC   Bình thường acid uric máu khoảng 7mg/100ml (190- 420µmol/l), nước tiểu khoảng 0,3 - 0,8g/24giờ, thay đổi người thay đổi theo chế độ ăn, ăn nhiều purin (gan, thận .) lượng acid uric nước tiểu tăng. Trong trường hợp thiếu enzym tổng hợp nucleotid: Phospho-Ribosyl Transferase base purin thoái hóa nhiều tạo acid uric, acid uric máu tăng. 4. SỰ SỬA CHỮA ADN  4.1 Các thương tổn xảy ADN - Do sai lầm kẹp đôi trinhg tái - Do yếu tố ngoạI lai: nhiệt độ, tia tử ngoại, tia X…  4.2.Các hệ thống sửa chữa: hàng loạt enzym, protein: - Kẹp đôi - Cắt base - Cắt nucleotid -Sửa chữa trực tiếp Sự tăng acid uric bệnh lý  Trong bệnh tăng bạch cầu, bệnh goutte lượng acid uric máu tăng - 8mg/100ml, đặc biệt bệnh goutte đồng thời với tăng nồng độ acid uric máu nước tiểu, có lắng đọng tinh thể urat sụn, bao gân, túi nháy khớp, có thận, da cơ. Xung quanh urat kết tinh tổ chức viêm hình hạt goutte bao quanh mô chết, thường gặp khớp gây viêm khớp mãn tính. SỰ TỔN THƯƠNG DO NHIỆT ĐỘ Nhiệt độ làm đứt liên kết glucozid làm tách base purin, tựơng khử purin O N P O CH2 N O N N P H2O O NH2 N N N N Guanin NH2 O CH2 OH O Sự tổn thương tia tử ngoại: Các base bị khử amin, xúc tác bởI enzym thuỷ phân tự phát: AG, Hypoxantin, CU NH2 N O O P OH O O CH2 N O H2O O O NH3 Cytosin N O P O OH Uracil CH2 N O O Các hoá chất gây nên amin: NaNO2, NaNO3, Nitrosamin HNO2 O NH2 N N O N HNO2 R N O Cytosin R Uracil NH2 O N N N HNO2 N R Adenosin N N N Hypoxantin N O NH2 O N N N R HNO2 N R HO Guanin N N Xantin N N R Sự metyl hoá hoá chất: Dimetyl sulfat OCH3 OH N N N N R Guanin (CH3)2SO4 N N N N R 6-O-Metyl Guanin Tạo liên kết đồng hoá trị tia tử ngoại tạo nên cấu trúc dime: T=T Ánh sáng mặt trờI tạo liên kết dime:T=T, T=C, C=C P P O O O O N N P C N O N P O CH3 O O O CH3 O N N C N C O CH3 N C O CH3 [...]... R 5'- P Adenosin-5'-monophosphat (AMP) Acid adenylat Tng hp cỏc mononucleotid t cỏc base t do: Hypoxanthin + PRPP Hypoxanthin Phosphoribosyl transferase Guanin + PRPP Guanin Phosphoribosyl transferase acid inosinic + PPi (IMP) acid guanylic + PPi (GMP) Adenin + PRPP acid adenylic + P Adenin Phosphoribosyl transferase (AMP) Adenosin + ATP Nucleosid - Kinase acid adenylic + PPi (AMP) 1.2 Tng hp ribonucleotid... Transformylase 5-Formamido-4-carboxamid imidazol ribosyl-5'- P C C N C N R CH 5'- P 5-Amino-4-carboxamid imidazol ribosyl-5'- P O HN C N C N C N CH 5'- P R Inosin-5'-monophosphat (IMP) -Giai on 4: acid inosinic acid adenylic v acid guanylic HOOC O HN C C C C N Asp N CH N R NAD+ C N C O N C C HN N CH N R 5'- P Xanthosin-5'-monophosphat Gln ATP Glu O HN H2N C C N C C N CH N R N Fumarat NH3 O HN CH C 5'- P R Succinoadenin... Cytidin-5'-monophosphat (CTP) C O C N CH3 C dR 5 ' P Deoxythymidin-5'-monophosphat (dTMP) 1.3 Tng hp deoxyribonucleotid Tng hp Deoxyribonucleotid: do cỏc ribonucleotid b kh oxy trc tip C2 ca ribose Tng hp acid deoxythymidylic (dTTP), dTTP khụng cú ribonucleotid tng ng, c tng hp t UDP nh sau: UDP dUDP dUMP Phosphoryl hoỏ dTTP dTMP S tng hp dNDP v dTTP Ribonucleosid - i -Preductase d (ADP, GDP, UDP, CDP) . CHUYỂN HOÁ CHUYỂN HOÁ ACID NUCLEIC ACID NUCLEIC TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y KHOA HUẾ I. SỰ THOÁI HÓA I. SỰ THOÁI HÓA  1. SỤ THOÁI HÓA CHUNG CỦA ACID NUCLEIC ĐẾN MONONUCLEOTID  Ở mô động. H H 2 O Ureidoisobutyrat H 2 N C H 2 C H CO O H C H 3 Aminoisobutyrat II. TỔNG HỢP ACID NUCLEIC II. TỔNG HỢP ACID NUCLEIC Acid nucleic được tổng hợp từ các nucleotid triphosphat (NTP) 1. TỔNG HỢP NUCLEOTID Nucleotid. H-CHO f 10 FH 4 CHO C C N CH N N C R H 2 N O H 5'- P Transformylase - Giai đoạn 4 Giai đoạn 4 : acid inosinic acid adenylic và acid guanylic : acid inosinic acid adenylic và acid guanylic (IMP) Inosin-5'-monophosphat C C N CH N N C R O C HN 5'-