Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn chất có khả năng có tác dụng kéo dài của artemisinin

Bộ YTẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI NGUYỄN NGỌC SƠN NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT số DÂN CHÂT CÓ KHẢ NÃNG CÓ TÁC DỤNG KÉO DÀI CỦA ARTEMISININ (KHOẮ LUẬN TỐT NGHIỆP DUỢC sĩ KHOẮ 0 - 2006) Giáo viên hướng dẫn : Tiến sĩ NGUYỄN h ả i n a m Thạc sĩ PHAN THỊ PHƯƠNG DUNG Nơi thực : BỘ MƠN HỐ Dược Thời gian thực : 10/2005 - 04/2006 HÀ NỘI 05/2006 Lời cảm ơn Çĩl^ưổe hẾl e Ỡ phjéfL té¿ đtiớíĩ Íừíụ iẲ lẦnự íỉiêí tín íâii iẨít tĩÁ lồi eảm đn ltJ ^ ehAn títành nkáí tM Ç ^ OlutL 'Tụcii O ợS ớxtL^ ầợhji ^ kart Q'hi ^kưđtiự : Plasmodium IR : Infrared spectroscopy (phổ hồng ngoại) uv : Ultraviolet spectroscopy (phổ tử ngoại) MS : Mass spectroscopy (phổ khối lượng) EI : Electron Ionization CI : Chemical Ionization APCI : Atmospheric Pressure Qiemical Ionization(ion hoá hoá học tác dụng áp suất khí - phương pháp đo khối phổ chất bền) ’H-NMR : Nuclear magnetic resonance proton) BNSR : Bệnh nhân sốt rét BNSRAT : Bệnh nhân sốt rét ác tính (phổ cộng hưỏfng từ Trang Bảng Diễn biến bệnh sốt rét từ 1991 - 2003 Bảng Các tác nhân acyl hoá thường gặp 11 Bảng Mối liên quan tỷ lệ mol chất tham gia phản ứng với hiệu suất 21 Bảng Các dẫn chất ester DHA tổng hợp 29 Bảng Kết thử hoạt tính sinh học dẫn chất tổng hợp 31 Bảng Dữ liệu phổ hồng ngoại chất tổng hợp 34 Bảng Các thông số đo phổ u v DHA dẫn chất tổng hợp 35 Bảng Khối lượng mảnh vỡ chất V VI 36 Trang Hình Cơng thức cấu tạo artemisinin ffinh Công thức cấu tạo số dẫn chất artemisinin Hình Sơ đồ q trình chuyển hố arteether Hình Hình ảnh sắc ký đồ thời điểm khác 22 Hình Sơ đồ phân mảnh chất V 38 Hình Sơ đồ phân mảnh chất VI 39 ĐẶT VẤN ĐỂ Sốt rét bệnh xã hội gây nhiều tác hại đến sức khỏe, lao động đời sống người Bệnh ký sinh trùng sốt rét (KST SR) Plasmođỉum gây nên bệnh truyền nhiễm hàng đầu giới, Việt Nam, sau bệnh sốt rét xuất trở lại, Nhà nước, ngành y tế, toàn dân nỗ lực khống chế lan tỏa bệnh thu nhiều kết khả quan Tuy nhiên tình trạng kháng thuốc vấn đề gây nhức nhối cho công tác điều trị để tiến tới tốn hồn tồn bệnh sốt rét Cơng tác phịng chống bệnh sốt rét ln trọng thường áp dụng biện pháp cụ thể như: * Phòng chống truyền bệnh xử lý ngủ tẩm hố chất permethrin, deltamethrin, khói hương, kem xà phịng để tránh muỗi đốt Diệt muỗi nhiều biện pháp diệt nơi sinh sản cơng trình thuỷ lợi, diệt chỗ trú ẩn phát quang bụi rậm, ngăn không cho muỗi vào nhà lưới sổ; dùng chất hoá học diệt bọ gậy muỗi trưởng thành DDT, malathion * Điều trị sốt rét thuốc chloroquin, meAoquin, pyrimethamin, artemisinin dẫn chất theo nguyên tắc điều trị sớm, kết hợp điều trị đặc hiệu với điều trị toàn thân nâng cao sức đề kháng thể Dùng thuốc chưa bị kháng phải tuân thủ liều dùng * Phải theo dõi tái phát gần xa để kịp thời chẩn đoán, điều trị Điều trị tiệt tiệt giao u cầu khơng lâm sàng mà cịn dịch tễ để bệnh nhân khơng cịn nguồn lây bệnh Trong thuốc trên, artemisinin dẫn chất sử dụng nhiều phác đồ điều trị sốt rét Theo dõi diễn biến bệnh bệnh nhân người ta thấy artemisinin có ưu điểm bật cắt sốt diệt ký sinh trùng nhanh 24 giờ, độc tính thấp, tác dụng phụ, sử dụng an tồn cho bệnh nhân sốt rét bị bệnh tim, gan, thận Tuy nhiên loại thuốc tồn nhược điểm tỷ lệ tái phát bệnh cao ( 10 -4 %) Nguyên nhân cho chúng bị phân huỷ đào thải ngồi nhanh chóng (thời gian bán thải ngắn) Để khắc phục nhược điểm trên, nhiều hướng nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất artemisinin có thời gian bán thải dài tiến hành như: khử hố nhóm -C = thành -C-OH (được dihydroartemisinin (DHA) tạo dẫn chất ester, ether gắn dẫn chất vào chất mang polymer chitosan [ 11 ] Với mong muốn tổng hợp dẫn chất artemisinin có tác dụng kéo dài góp phần vào nâng cao hiệu điều trị bệnh sốt rét, tiến hành đề tài: “Nghiên cứu tổng hợp số dẫn chất có khả có tác dụng kéo dài artemisinin” Mục tiêu đề tài là: * Tổng hợp số dẫn chất ester DHA với acid no mạch thẳng * định cấu trúc dẫn chất tổng hợp * Sơ thử hoạt tính sinh học (khả diệt KST SR) dẫn chất tổng hợp Phần 1: TỔNG QUAN 1.1 TÌNH HÌNH BỆNH SỐT RÉT CÁC N c TRÊN THÊ GIỚI VÀ VIỆT NAM 1.1.1 Tình hình bệnh sốt rét giới: Sốt rét bệnh truyền nhiễm KST SR Plasmodium mầm gây bệnh Có lồi KST SR người là; Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium malariae Plasmodium ovale Bệnh lây truyền qua đường máu thông qua côn trùng trung gian muỗi Anophen, qua truyền máu từ mẹ sang lúc mang thai Bệnh sốt rét phân bố rộng khắp tất vùng khí hậu nhiệt đới cận nhiệt đới như: nước phía nam sa mạc Sahara, Đơng Nam Á, Ấti Độ, Châu Đại Dương, Trung Nam Mỹ [18] Hiện bệnh lưu hành 100 quốc gia vùng lãnh thổ, có từ 300-500 triệu người mắc sốt rét khoảng 1-1,5 triệu người tử vong sốt rét [20, 21] Chiến lược toán bệnh sốt rét toàn cầu đưa năm 1955 tổ chức y tế giới có tác dụng kết hợp sử dụng DDT diệt muỗi, sử dụng thuốc chống sốt rét giám sát chặt chẽ cơng tác phịng điều trị Nhưng sau vài năm bệnh bùng phát trở lại [17] Nguyên nhân chủ yếu gia tăng kháng thuốc điều trị bệnh sốt rét, đặc biệt chủng p falciparum Nó khơng kháng chloroquin mà cịn kháng Fansidar (hỗn hợp sulfadoxin với pyrimethamin), giảm nhạy cảm với quinin mefloquin Tỷ lệ kháng cao xảy Thái Lan, Việt Nam, Campuchia, vùng Amazon vùng Nam Mỹ gia tăng Đông Phi [14] Sự kháng thuốc trở ngại lớn cho cơng tác phịng điều trị bệnh sốt rét quốc gia giới PHỤ LỤC Phụ lục :Phổ Phụ lục :Phổ Phụ lục :Phổ Phụ lục :PhỔ Phụ lục :Phổ Phụ lục :PhỔ Phụ lục :Phổ Phụ lục :Phổ Phụ lục :Phổ Phụ lục 10 :Phổ Phụ lục 11 :Phổ Phụ lục 12 :Phổ Phụ lục 13 :Phổ Phụ lục 14 :Phổ Phụ lục 15 :Phổ Phụ lục 16 :Phổ - m 's o oC n ! 2358.3 ÍỂ i pm mt v' S n IsJ *• Î5 I I ẵ I Ị 17.11.5 - cw i'Ii ' 1455.6 1378.9 «ü M « o t.V I-/ 1111.5 999,8 879 ' nm Peaks Peak# Start(nm) Apex(nm) End(nm) Height(Abs) Area(Abs*nm) Valley(nm) ValleyA 600.0 207.0 190.0 0.162 3.988 190.0 0.013 Phu luc 7: Phổ uv DHA Abs CHAT Peaks Peak# Start(nm) Apex(nm) End(nm) Height(Abs) Area(Abs*nm) Valley(nm) ValleyA 600.0 209.0 190.0 0.876 30.177 190.0 -0.016 Phu luc8: Phổ uv chất I nm Peaks Peak# Start(nm) Apex(nm) End(nm) Height(Abs) Area(Abs*nm) Valley(nm) ValleyA 600.0 219.5 190.0 1.781 64.046 190.0 0.014 Phụ lục 9: Phổ uv chất II Ab s CHAT Peaks Peak# Start(nm) Apex(nm) End(nm) Height(Abs) Area(Abs*nm) Valley(nm) ValleyA 600.0 209.0 190.0 0.541 18.782 190.0 0.003 Phu luc 10: Phổ uv chất III nm Peaks Peak# Start(nm) Apex(nm) End(nm) Height(Abs) Area(Abs*nm) Valley(nm) ValleyA 600.0 209.0 190.0 0.764 32.066 190.0 0.003 Phụ lục 11: Phổ uv chất IV Abs PHO u v CHAT Peaks Peak# Start(nm) Apex(nm) End(nm) Height(Abs) Area(Abs*nm) Valley(nm) ValleyA 600.0 207.5 190.0 0.563 26.440 190.0 0.028 Phu luc 12: Phổ uv chất V nm Peaks Peak# Start(nm) Apex(nm) End(nm) Height(Abs) Area(Abs*nm) Valley(nm) ValleyA 600.0 208.0 190.0 0.538 17.958 190.0 0.011 Phu luc 13: Phổ uv chất VI Analysis Name: Son06-02.d Method: Quang06,m Sample Name: Chat Analysis Info: Instrument; Operaton Print Date: 4/14/2006 11:24:35 AM Aa| Date: 4/14/2M6 11:10.15 AM LC-MSO Trap-SL Phuong O in my Sfn mz ms °^C—(C 2>-CH3 H 04 163 ■■ S 375.2 I m 29 ^ «.Q m:4 m HSD Tr^p Report v (A4-Opl2) 150 239.2 200 lu*.4iL iiU Jii 250 392J t ^/9.1 300 Page of Phu luc 14: Pho khm chat V i Ji 409.1 400 X * F II 4m mk Analysis Name: Son06-0i.d Method; Quang06.m Sample Name: Instnim ^t: LC-MSOTrap-SE Operator: Pituong Analysis Xnfo; 25 20 tJ:: 10.^ d.s 0,0 m HSD Trap teport v CA^-Optt) of i Phu luc 15: Fh6 khoi chat Yl Print Oats: 4/14/2006 11; 18:48 AM Acq.Oate: 4/14/2006 10:45:37 AM SON~0 -CDC1 " H m r r"0- C > sr M «5-’3 W rôớHô ẻ H ' ' ' %^ ớA D N # ■ , V tmt ũàtề mcm t I êộHMl ímĩìm tù ắ l'ắ S sm hmt$ Ỵ9 m u n ỵm m mM HT yH jO M ểvm xịàề ể$hề mú u ? tu ưyjũ,ỵĩố ÚI ề Ạ ịụ n i H u ỉt ĩm ịị ìs