Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn chất benzimidazol hướng tác dụng chống ung thư

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ HỒNG THANH NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN CHẤT BENZIMIDAZOL HƯỚNG TÁC DỤNG CHỐNG UNG THƯ LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI – 2012 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ HỒNG THANH NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN CHẤT BENZIMIDAZOL HƯỚNG TÁC DỤNG CHỐNG UNG THƯ LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM & BÀO CHẾ MÃ SỐ: 607301 Người hướng dẫn khoa học: PGS TS Nguyễn Đình Luyện HÀ NỘI – 2012 LỜI CẢM ƠN Sau thời gian làm việc khẩn trương giúp đỡ tận tình thầy giáo, gia đình bạn bè, tơi hồn thành luận văn tốt nghiệp “Nghiên cứu tổng hợp số dẫn chất benzimidazol hướng tác dụng chống ung thư” Lời đầu tiên, tơi xin bày tỏ lòng kính trọng biết ơn sâu sắc đến thầy giáo PGS.TS Nguyễn Đình Luyện trực tiếp hướng dẫn, cho tơi lời khuyên quí báu tạo điều kiện giúp đỡ tơi q trình nghiên cứu hồn thành luận văn tốt nghiệp Tôi xin cảm ơn giúp đỡ nhiệt tình thầy giáo, giáo cán kỹ thuật viên Bộ môn Công nghiệp dược – Trường Đại học Dược Hà Nội, Khoa Hóa – Trường Đại học KHTN Hà Nội, Viện hóa học, Viện Hóa học hợp chất thiên nhiên Viện Khoa học Công nghệ Việt Nam Đồng thời xin gửi lời cảm ơn chân thành đến người thân gia đình, bạn bè ln giúp đỡ, động viên, quan tâm tạo điều kiện cho tơi suốt q trình học tập làm luận văn Mặc dù cố gắng luận văn khơng thể tránh khỏi thiếu sót Rất mong góp ý thầy bạn Tôi xin trân trọng cảm ơn! Hà Nội, Ngày tháng năm 2012 Học viên Nguyễn Thị Hồng Thanh MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ Trang ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan ung thư 1.1.1 Bản chất bệnh ung thư 1.1.2 Các thuốc điều trị bệnh ung thư 1.2 Tổng quan benzimidazol 1.2.1 Cấu trúc hóa học 1.2.2 Tính chất hóa học 1.2.3 Các phương pháp tổng hợp dẫn chất benzimidazol 1.3 Một số cơng trình nghiên cứu tác dụng kháng tế bào ung 13 thư dẫn chất benzimidazol CHƯƠNG 2: NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ 22 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Nguyên liệu, thiết bị 22 2.1.1 Hóa chất 22 2.1.2 Thiết bị, dụng cụ 23 2.2 Nội dung nghiên cứu 23 2.3 Phương pháp nghiên cứu 24 2.3.1 Tổng hợp hóa học 24 2.3.2 Xác định cấu trúc 24 2.3.3 Thử độc tính tế bào in vitro 25 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 27 3.1 Tổng hợp hóa học 27 3.1.1 Phản ứng đóng vòng tạo dẫn chất C-2 benzimidazol 27 3.1.2 Phản ứng vào vị trí N-1 N-3 nhân benzimidazol 30 3.2 Kiểm tra độ tinh khiết chất tổng hợp 41 3.2.1 Sắc ký lớp mỏng 41 3.2.2 Xác định nhiệt độ nóng chảy 41 3.3 Xác định cấu trúc chất tổng hợp 41 3.3.1 Kết phân tích phổ hồng ngoại (IR) 41 3.3.2 Kết phân tích phổ khối lượng (MS) 42 3.3.3 Kết phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR 43 3.3.4 Kết phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C-NMR 45 3.4 Thử hoạt tính gây độc tế bào 47 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 48 4.1 Về tổng hợp hóa học 48 4.1.1 Về phản ứng đóng vòng tạo nhân benzimidazol 48 4.1.2 Về phản ứng vào vị trí N-1và N-3 nhân benzimidazol 50 4.2 Về xác định cấu trúc 50 4.2.1 Về phổ hồng ngoại (IR) 50 4.2.2 Về phổ khối lượng (MS) 51 4.2.3 Về phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR 51 4.2.4 Về phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C-NMR 52 4.3 Về hoạt tính sinh học 53 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 54 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT AcOH 13 Acid acetic C - NMR (Carbon 13 Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy) Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C H – NMR (Proton Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy) Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton 1H DMF N,N-dimethylformamid DMSO Dimethyl sulfoxid IC50 (Inhibitory concentration) Nồng độ ức chế 50% đối tượng thử IR (Infrared Spectroscopy) Phổ hồng ngoại KHTN Khoa học tự nhiên MeOH Methanol MS (Mass spectrometry) Phổ khối lượng SKLM Sắc ký lớp mỏng Tonc Nhiệt độ nóng chảy DANH MỤC CÁC BẢNG Trang Bảng 1.1 Các phương pháp đóng vòng tạo dẫn chất benzimidazol từ o-phenylendiamin Bảng 1.2 Một số dẫn chất N-1 nhân benzimidazol 12 nghiên cứu Bảng 1.3 Kết thử hoạt tính kháng tế bào ung thư hợp chất 18 VIIIa-VIIIg Bảng 1.4 Kết thử hoạt tính kháng tế bào ung thư hợp chất 19 IXa-IXf Bảng 2.1 Các hóa chất, dung mơi sử dụng q trình thực nghiệm 22 Bảng 2.2 Các máy móc, dụng cụ sử dụng trình thực nghiệm 23 Bảng 3.1 Hiệu suất số số vật lý chất tổng hợp 39 Bảng 3.2 Số liệu phổ IR (cm-1) hợp chất 3a-5a, 3b-5b 42 Bảng 3.3 Số liệu phổ khối lượng hợp chất 1a-5a, 1b-5b 43 Bảng 3.4 Số liệu phổ 1H-NMR hợp chất 2a-5a, 2b-5b 43 Bảng 3.5 Số liệu phổ 13C-NMR hợp chất 2b, 3a-b 5b 46 Bảng 3.6 Kết thử hoạt tính kháng tế bào ung thư chất tổng 47 hợp DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ Trang Hình 1.1 Cấu trúc hóa học phân tử 1H-benzimidazol Hình 1.2 Cấu trúc hóa học phân tử vitamin B12 Hình 1.3 Các dẫn chất 5-(2-methyl-1H-benzimidazol-5-yl)- 17 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-thion Hình 1.4 Các dẫn chất 5-(2methyl-6-nitro-1H-benzimidazol-5-yl)- 17 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-thion Hình 1.5 Các dẫn chất 1-(1H-benzimidazol-2-yl)-3-(substituted)- 18 2-propen-1-on Hình 1.6 Các thiosemicarbazid 2-(3-cyano-4-(3,4,5- 19 trimethoxyphenyl)-6-(1-methyl-1H-benzimidazol2-yl)pyridin-2-yl-oxy Hình 3.1 Sơ đồ tổng quát tổng hợp dẫn chất benzimidazol 27 Hình 3.2 Sơ đồ phản ứng đóng vòng tạo khung benzimidazol 28 Hình 3.3 Sơ đồ tổng hợp 2-methyl-1H-benzimidazol 28 Hình 3.4 Sơ đồ tổng hợp 2-phenyl-1H-benzimidazol 29 Hình 3.5 Sơ đồ tổng hợp 1-(2-cloroethyl)-2-methyl-1H-benzimidazol 30 Hình 3.6 Sơ đồ tổng hợp ethyl 2-(2-methyl-1H-benzimidazol- 31 1-yl)acetat Hình 3.7 Sơ đồ tổng hợp 1,3 -bis(2-hydroxyethyl)-2-methyl- 32 1H-benzimidazol-3-ium Hình 3.8 Sơ đồ tổng hợp methyl 2-(2-methyl-1H-benzimidazol- 33 1-yl)acetat Hình 3.9 Sơ đồ tổng hợp 1-(2-cloroethyl)-2-phenyl-1H-benzimidazol 35 Hình 3.10 Sơ đồ tổng hợp ethyl 2-(2-phenyl-1H-benzimidazol- 36 1-yl)acetat Hình 3.11 Sơ đồ tổng hợp 1,3-bis(2-hydroxyethyl)-2-phenyl- 37 1H-benzimidazol-3-ium Hình 3.12 Sơ đồ tổng hợp methyl 2-(2-phenyl-1H-benzimidazol- 38 1-yl)acetat Hình 4.1 Cơ chế phản ứng o-phenylendiamin acid mono 48 carboxylic Hình 4.2 Các phản ứng tạo thành hợp chất 2- phenyl-1H- 49 benzimidazol Hình 4.3 Cơ chế phản ứng N-1 với tác nhân ester acid 50 Phụ lục 23 Phụ lục 24 Phụ lục 25 Phụ lục 26 Phụ lục 27 Phụ lục 28 Phụ lục 29 Phụ lục 30 Phụ lục 31 Phụ lục 32 Phụ lục 33 Phụ lục 34 Phụ lục 35 Phụ lục 35 Phụ lục 35 ... tác dụng ức chế mạnh phát triển tế bào ung thư dựa chất tiềm năng, tiến hành thực đề tài: Nghiên cứu tổng hợp số dẫn chất benzimidazol hướng tác dụng chống ung thư “ với mục tiêu sau: Tổng hợp. .. pháp tổng hợp dẫn chất benzimidazol 1.3 Một số cơng trình nghiên cứu tác dụng kháng tế bào ung 13 thư dẫn chất benzimidazol CHƯƠNG 2: NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ 22 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU... HỒNG THANH NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN CHẤT BENZIMIDAZOL HƯỚNG TÁC DỤNG CHỐNG UNG THƯ LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM & BÀO CHẾ MÃ SỐ: 607301 Người hướng dẫn khoa