Tổng hợp một số dẫn chất acid hydrroxamixc hướng ức chế enzym histon deacetylase

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ƯỜ ĐẠI Ọ ƯỢC H Ộ ĐÀO THANH TÙNG ỨU BẾ  ẬN VĂẠĨ DƯỢ Ọ  Ộ BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ƯỜ ĐẠI Ọ ƯỢC H Ộ ĐÀO THANH TÙNG ỨU BẾ   ẬN VĂẠĨ DƯỢ Ọ Ệ DƯỢC PHẨM VẾ  Ố   Người hướng dẫn khoa học: ạm Thị Minh Huệ  ị Nhi  Ộ ỜI CẢM ƠN ỤC LỤC Ỉ MỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chương 1: TỔNG QUAN      1.1.1 Đại cương doxorubicin  ột số chế phẩm doxorubicin trị trường  1.2 Đại cương liposome  ệm vại  1.2.2 Ưu nhược điểm liposome  1.2.3 Phương pháp bào chế 1.2.4 Phương pháp đưa dược chất vế liposome ằng hydrat film lipid 1.2.5 Đánh giá liposome     Ứng dụng lâm sủa liposome  ột số nghiứu bế liposome doxorubicin Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiứu, nguyật liệu phương tiện nghiứu    2.1.1 Đối tượng nghiứu  ật liệu  .1.3 Phương tiện nghiứu  2.2 Phương pháp nghiên cứu  2.2.1 Phương pháp bào chế liposome doxorubicin  2.2.2 Phương pháp đánh giá liposome doxorubicin sau bào chế  2.2.3 Phương pháp xử lý số liệu  2.2.4 Điều kiện thệm  Chương 3: KẾT QUẢ NGHIỨU ựng phương pháp định lượng doxorubicin đo quang phổ ấp thụ UV ảo sát ảnh hưởng tá dược đến phép đo quang    ựa chọn bước sóng dùng cho phép đo qua  ựng đường chuẩn đo quang  ựa chọn thông số kỹ thuật để bế liposome doxorubicin ệt độ cất quay, nhiệt độ hydrat hóa   ối lượng lipid d  ố điều kiện bế liposome  ựng công thức bế liposome doxorubicin  ố trí thí nghiệm 3.3.2 Đánh giá ảnh hưởng yếu tố đến đặc tính liposome  3.4 Đánh giá độ ổn định chế phẩm    3.4.1 Đánh giá kích thước tiểu phân hệ sau tuần bảo quản  ệu suất liposome hóa  ử khả giải phóng doxorubicin chế phẩm  ứu sơ biện pháp lảm kích thước tiểu phân liposome ố kích thước tiểu phân sau làm làm kích thước si  3.5.2 Đánh giá cấu trúc tiểu phân liposome sau si    ệu suất liposome hóa sau si  3.5.4 Đánh giá khả giải phóng dược chất  Chương 4: BÀN LUẬN  ề quy trế  ề công thức liposome  4.3 Phương pháp đánh giá liposome ếu tố ảnh hưởng đến khả giải phóng dược chất khỏi  ện pháp lảm kích thước tiểu phân  ẾT LUẬN V ĐỀ XUẤT ỆU THAM KHẢO Ụ LỤC    ỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT  ừ/ cụm từ đầy đủ ết tắt  Bristish Pharmacopoeia (Dược điển Anh)                  ịch đệm NN’    Dược điển Việt Nam DĐVN  European Pharmacopoeia (Dược điển Châu Âu)    ắc ký lỏng ệu cao)      ầu đậu n           ẩn sở   ết hóa học   United state Pharmacopoeia (Dược điển Mỹ)   ỤC CÁC BẢNG BIỂU ố hiệu ảng 1.1 ảng 3.2 ảng 3.3 ảng 3.4 Bả Bả Bả Bả Bả ảng 3.10 ảng 3.11 ảng 3.12 Bả Bả ảng 3.15 ảng 3.16 Bả Bả ảng biểu  ột số chế phẩm thuốc tiứa doxorubicin trị trường  ết đo mật độ quang mẫu dung dịch doxorubicin bước  sóng 482nm có khơng có tá dược ết đo mật độ quang mẫu dung dịch doxorubicin bước sóng 482nm (pH 5,5 ), bước sóng 234nm pH 5,5 v ết kiểm tra độ lặp lại phương pháp định lượng kỹ ật đo quang phổ hấp thụ UV  điều kiện đo quang ổ hấp thụ ần công thức bế liposome doxorubicin ệấ hó củ cá bàế ỗ ứ ế ử giả phó củ cáứ ế theo phương pháp A tạ ế ử giả phó củ cáứ ế theo phương pháp B tạ ế ử giả phó củ cáứ ế theo phương pháp A tạ ết đánh giá kích thước tiểu phân mẫu ết đánh giá kích thước tiểu phân mẫu sau tuần ảo quả ệu suất liposome hóa mẫu sau tuần bảo quản so với ới bế ỷ lệ giải phóng dược chất mẫu liposome doxorubicin b ế theo phương pháp A sau  ần bảo quản tạ ỷ lệ giải phóng dược chất mẫu liposome doxorubicin b ế theo phương pháp A sau  ần bảo quản tạ ết đánh giá kích thước tiểu phân mẫu sau si ệấ hó củ cá bàế ỗ ứ ỷ lệ giải phóng dược chất từ cáẫu liposome doxorubicin tạ    ẫu không si     điều kiện khác  ỷ lệ giải phóng dược chất từ cáẫu liposome doxorubicin tạ    ẫu không si     điều kiện khác                  ỤC CÁC HẼ, ĐỒ THỊ ố hiệu ẽ, đồ thị   ấu trúc liposome   ả lớp vỏ mủa liposome  ự phân bố phospholipid vớp   Sơ đồ minh họa cấu tạo thiết bị chuyụng bế liposome  theo phương pháp vi kênh  đưa doxorubicin vào bên liposome thay đổi  môi trường Sơ đồ tóm tắt giai đoạn quy trế liposome  ằng phương pháp A Sơ đồ tóm tắt giai đoạn quy trế liposome  ằng phương pháp B ả hệ thống thẩm tích túi để tách loại doxororubicin tự  ế phẩm liposome ngồi mơi trường Đồ thị ểễối tương quan giữồng độ  ậ  độ  cáướ só cá khá Đồ thị so sáệấ hó củ  phương phá bàế Hì            Đồ thị  sá ảưở củ tỉ ệ  Hì   đếệấ hó củ cáứ bàế theo phương phá  Đồ thị  sá ảưở củ tỉ ệ  Hì   đếệấ hó củ cáứ bàế theo phương phá  Hì Đồ thị  sá ảưở củ tỉ ệ ố mol lipid  đếệ ấ hó củ cáứ bà ế theo phương phá  Hì Đồ thị  sá ảưở củ tỉ ệ ố mol lipid  đếệ ấ hó củ cáứ bàế theo phương phá  Hì Đồ thị giả phóượấ củ bàế theo phương phá pH 7,4  Hì Đồ thị giả phóượấ củ bàế theo phương pháại pH 7,4  Hì Đồ thị giả phóượấ củ bàế theo phương phá pH 5,5  ố hiệu     Hì Hì   ẽ, đồ thị Đồ thị biểu diễn số PDI vệ liposome ẫu  ảnh chụp TEM liposome doxorubicin công thức A3.2 Đồ thị so sánh số PDI, Zủa mẫu liposome ế theo phương pháp A sau tuần bảo quản với mẫu n  ới bế ệu suất liposome hóa mẫu trước vời gian bảo quản Đồ thị giả phóượấ củẫu sau tuần bảo quản  Đồ thị giả phóượấ củẫu sau tuần bảo quản  Đồ thị biểu diễn số PDI vệ liposome ẫu sau siới điều kiện khác  ảnh chụp bề mặt soi âm ản liposome(mẫu sau             ảnh chụp cắt ngang liposome (mẫu sau si   ệu suất liposome hóa mẫu sau si  Hì Đồ thị giả phóượấ củ pH 7,4  ì Đồ thị giả phóượấ củ pH 5,5   Sơ đồ quy trế liposome doxorubicin   Cơ chế hương pháp hydrat hóa film  ĐẶT VẤN ĐỀ    ới  ạng ô nhiễm môi trường, nhiễm độc từ nhiều nguồn bệnh ung thư ngày gia tăng tốn hóc búa đặt cho y học đại Vậy, nhiều thuốc chống ung thư đ đời để đáp ứng nhu cầu điều trị ung thư ốc kổ biến Tuy nhiũng giống thuốc điều ị ung thư ộc nhóm kháng chuyển hóa  ất nhiều tác dụng phụ, đặc biệt độc tính gây suy tủy,  ếu bạch cầu, giảm tiểu cầu độc tính tr ối loạn nhịp tim vể dẫn đến tử vong Các độc tính   ọng điều trị lâu dức độ độc tính liới tổng liều gây tích lũy.ững độc ủa ốc kháng ung thư nói chung xuất phát từ việc   ụng với tế bào ung thư tế bào lành Do nay, thuốc tác ụng đích để điều trị bệnh ung thư lựa chọn hàng đầu để tăng cường hiệu ốc khối u vảm độc tính tế b ột hệ đưa thuốc đích trọng phát ển bế đại ạng thuốc ều ưu điểm ận chuyển ốc, phân phối, kiểm soát giải phóng thuốc tăng sinh khả dụng dạng thuốc Ưu điểm đặc biệtủa  ử dụng điều trị ung thư ử thuốc ều ối u, ải ốcạn chếốc đến mô l độc  ế  coi lạng thuốc ại đíchưởng ờ phát triển công nghệ nano, trế giới đ ột vản xuất   ứng dụng lâm s dạng thuốc ti  để điều trị ều dạng ung thư Tuy nhiên, nước nước nghi ứu liposome chưa nhiều, chưa có chế phẩm đưa vào sản xuấtện ạng b ế  ại được  ọng phát triển v  ềm lớn cho tương lai  ứu    ền đề quan trọng cho b ế thuốc    Do đó, chúng tơi tiến hành đề t “Nghiên cứu bế  ”ới mục ti  ế  ằng phương pháp   Đánh giá đặc tính ủa liposome    ứu hệ đệm b    ẫn có chứa anion citrat ảo quản tạo tủa với doxorubicin  ều nghi ứu đ ảo có hai hướng đưa việc sử ụng PEG để l ổn định hệ liposome:  Hướng thứ 1: sử dụng lipid đ  ắn PEG (dạng thương phẩm).  ụ     Ưu điểm ủa phương pháp ại lipid đắn PEấp sẵn trị trường, dễ ứng dụng quy ế lớn Tuy nhiên nhược điểm phương pháp không tùy biến thay đổi thần, tỷ lệ PEG n ụng l ổn định hệ lipoể không đạt thêm mục đích khác sử dụng PEG nhạy cảm pH,  Hướng thứ 2: sử dụng lipid, PEG, khác Bằng phương pháp ọc, chất xúc tác, chất gắn l ầu nối để gắn P e trước hay t   ế liposome  Hướng nần thực ệm khó khăn cách làm thứ Tuy nhiết thu ngoệc ổn định ệ liposome c đạt mục đích giải phóng mong muốn cảm biến ải  ới pH lột mục tiốc điều trị khối u mong muốn đạt được ợp với điều kiện thí nghiệm chưa có sẵn nguyệu lipid phong phú Để l ổn định hệ liposome, cũngể ử dụng nhiều biện pháp khác như ử ụng chất diện hoạt, tích điện c ấu cho bề mặt liposome ặc đem đơng    ẾT LUẬN V ĐỀ XUẤT ẾT LUẬN ời gian nghiứu ận văn đ kết sau:  Đ bàế  phương   Xác định cố quy trếựa chọnử dụng phương phá ệ  để đưa dượấ Sơ đưa phương pháp làm giảm kích thước ểu phân có hiệu dùng phương pháp siêu âm  Đánh giá liposome sau bế: h ấu trúc, hàm lượng dược chất, ệu suất liposome hóa, phân bố kích thước tiểu phân Sơ đánh giá độ ổn định ẫu liposome ảo sát ảnh hưởng yếu tố ảnh hưởng đến đặc tính ỷ lệ lipid: dược chất vỷ lệ lip ới hiệu suất liposome hóa ĐỀ XUẤT  ế   ột tr  ốn thời gian vức Việc  ế, khảo sát, đánh giá gặp nhiều khó khăn trang điều kiện thiết bị c ưa đồng bộển khai ý tưởng ời gian nghiứu ới ết thu xin đề xuất:  ếp tục nghi ứu biện   ảm, làm đồng kích thước tiểu phân ủa , tăng tỷ lệ liposome hóa để tiến tới ứng dụng bế thuốc ti   ếp tục nghiứu biện pháp ổn định hệ liposome   ỆU THAM KHẢO ỆU TIẾNG VIỆT:  ộ môn B ế  Trường Đại học Dược H ội (2006), ỹ thuật b ế v sinh dược học dạng thuốc" ọcập 2  ộ môn Bế  Trường Đại học Dược Hội (2005), ột số chuyên đề b ế đạiệu đạo sau đại học" ọc  ộ môn Dược lâm s  Trường Đại học Dược Hội (2006), "Dược lâm s ất Y họ  ộ mơn Hóa Dược  Trường Đại học Dược Hội (2007), "Hóa dược"  ọcập 2, tr 252  ộ Y tế (2004), "Dược thư quốc gia ệt   Trương Huy Hiệu (2011),  ứu b ế liposome doxorubicin từ   đỏ trứn ậnốt nghiệp Dược sỹ Đại học Trường Đại ọc Dược Hội  ạm Thiệp , Vũ Ngọc Thúy (2006), ốc biệt dược vử dụng" ọc, pp 269   ị Thu (2011),  ứu phương pháp nạp doxorubicin v ểu phân  ậnốt nghiệp Dược sỹ Đại học Trường Đại học Dược Hội ỆU TIẾNG    , Gonganăun D                                                                     –                       –            –                                                                                   –                                                            –                                         –             –                        –                  –   "“smart” drug carriers: Pegylated tatp –                                                                                                                                                            –                      –                       –                                        –                                                                                                                                   –                                                             –                                                                                 –                            –   ỤC CÁC Ụ LỤC ụ lục ụ lục 1: ụ lục 2: ụ lục 3: ụ lục 4: ổ quang phổ hấp thụ UVủa dung dịch doxorubicin hydroclorid ản đồ phân tíệt mẫu soy phosphatidyl cholin thiết bị qué ệ ết đo phân bố kích thước tiểu phân mẫu đo: A1.1; A1.2; A  Đồ thị ố kíướểể  củ cá bàế theo phương phá ụ lục 5: Đồ thị ố kíướể ể tích củ cá bàế theo phương phá ảản tuần ụ lục 6: Đồ thị ố kíướể ể tích củ cáẫu  điều kiện khác  ụ lục 1: Phổ quang phổ hấp thụ UVủa dung dịch doxorubicin hydroclorid  ụ lục ản đồ phân tích nhiệt mẫu soy phosphatidyl cholin thiết bị qué ệ  ụ lục ết đo phân bố kích thước tiểu phân mẫu đo: A1.1;    ụ lục 4 ụ lục 4: Đồ thị ố kíướể ể tích) củ cá bà ế theo phương phá   ụ lục ụ lục 5: Đồ thị ố kíướể ể tích) củ cá bà ế theo phương phá ảo quản tuần  ụ lục 6: ụ lục 6: Đồ thị ố kíướể ể tích) củ cáẫu  điều kiện khác  ... Phương pháp ỗn hợp chất lỏng hới hạn Phương pháp dựa vào đặc tính đặc biệt số chất khí trạng thái si ới hạn ả hều chất, dung mơiữu... định để dược chất qua  ắn v    theo chế khác Như sau bước đưa dược chất v , dược chất tan nước ẽ nằm khoang nước (nhân nước) ược chất tan dầu... tồn dược chất dẫn đến tăng tr ược chất   ụ với dược chất có tính base yếu    ộng đận dụng phương pháp sau: sau bào chế 