Tổng hợp một số dẫn chất của rhodanin và thăm dò tác dụng sinh học

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI DƯƠNG THỊ HUYỀN CHÂM TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN CHẤT CỦA RHODANIN VÀ THĂM DÒ TÁC DỤNG SINH HỌC LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI - 2007 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI DƯƠNG THỊ HUYỀN CHÂM TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN CHẤT CỦA RHODANIN VÀ THĂM DÒ TÁC DỤNG SINH HỌC Chuyên ngành: Công nghệ dược phẩm bào chế Mã số : 60.73.01 LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC Người hướng dẫn: PGS TS Nguyễn Quang Đạt TS Đinh Thị Thanh Hải HÀ NỘI-2007 Lời cảm ơn Lời đầu tiên, xin bày tỏ lòng kính trọng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS Nguyễn Quang Đạt, TS Đinh Thị Thanh Hải - Bộ mơn Hóa Hữu Trường Đại học Dược Hà Nội, người thầy tận tình hướng dẫn tạo điều kiện thuận lợi cho suốt trình thực luận văn Trong thời gian thực đề tài nhận giúp đỡ TS Nguyễn Thị Kiều Anh, CN Lê Thị Thúy Hạnh (phòng Thí nghiệm trung tâm trường Đại học Dược Hà Nội), CN Trần Đình Nguyên (phòng Thí nghiệm Hóa vật liệu - khoa Hóa học - trường ĐHKHTN - ĐHQGHN), cán Phòng phân tích cấu trúc (Viện Hóa học - Viện Khoa học cơng nghệ quốc gia), Phòng sinh học thực nghiệm (Viện Hóa học hợp chất thiên nhiên - Viện Khoa học cơng nghệ quốc gia) tồn thể thầy cô, cán kỹ thuật viên Bộ mơn Hóa Hữu Tơi xin chân thành cảm ơn Xin cảm ơn thầy cô Ban giám hiệu nhà trường, thầy Phòng đào tạo sau đại học, thầy giáo trường, phòng ban, thư viện - trường Đại học Dược Hà Nội tạo điều kiện thuận lợi cho thời gian học tập trường trình thực luận văn Cuối cùng, tơi xin cảm ơn gia đình bạn bè ln giúp đỡ nguồn động viên suốt thời gian vừa qua Hà Nội, ngày 30 tháng 12 năm 2007 Học viên Dương Thị Huyền Châm MỤC LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Trang DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH, SƠ ĐỒ ĐẶT VẤN ĐỀ Chương TỔNG QUAN 1.1 Tác dụng sinh học dẫn chất rhodanin 1.1.1 Tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm 1.1.2 Tác dụng chống ung thư 1.2 Các phản ứng tổng hợp rhodanin dẫn chất 1.2.1 Phản ứng tổng hợp rhodanin 1.2.2 Phản ứng tổng hợp dẫn chất rhodanin Chương ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 16 2.1 Nguyên liệu nghiên cứu 16 2.2 Thiết bị nghiên cứu 16 2.3 Phương pháp nghiên cứu 17 Chương KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 18 3.1 Tổng hợp hoá học 18 3.1.1 Sơ đồ tổng hợp hoá học 18 3.1.2 Tổng hợp 5-(p-nitrobenzyliden)rhodanin (1) 5-(p-fluoro benzyliden)rhodanin (2) 19 3.1.3 Tổng hợp base Mannich 5-(p-nitrobenzyliden)rhodanin (1) 5-(p-fluorobenzyliden)rhodanin (2) 20 3.2 Kiểm tra độ tinh khiết xác định cấu trúc chất tổng hợp 30 3.2.1 Kiểm tra độ tinh khiết chất tổng hợp 30 3.2.2 Xác định cấu trúc chất tổng hợp 31 3.3 Thử tác dụng sinh học 36 3.3.1 Thử tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm 37 3.3.2 Thử tác dụng kháng dòng tế bào ung thư người 39 3.4 Bàn luận 41 3.4.1 Về tổng hợp hoá học 41 3.4.2 Về xác định cấu trúc chất tổng hợp 42 3.4.3 Về tác dụng sinh học 47 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 51 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT 13 : Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C CTPT : Công thức phân tử DMF : Dimethylformamid DMSO : Dimethylsulfoxid Hep - : Tế bào ung thư gan người : Phổ cộng hưởng từ proton C-NMR H-NMR IC 50 : Nồng độ ức chế 50% IR : Phổ hồng ngoại KLPT : Khối lượng phân tử LU : Tế bào ung thư phổi MIC : Nồng độ ức chế tối thiểu MS : Phổ khối lượng NMR : Phổ cộng hưởng từ hạt nhân SKLM : Sắc ký lớp mỏng TMS : Tetramethylsilan UV : Phổ tử ngoại VSV : Vi sinh vật DANH MỤC CÁC BẢNG Trang Bảng 3.1: Hiệu suất số số vật lý chất tổng hợp 28 Bảng 3.2: Tóm tắt kết SKLM 30 Bảng 3.3: Các dải hấp thụ đặc trưng phổ IR 31 Bảng 3.4 : λ max chất tổng hợp 32 Bảng 3.5: Số liệu phổ khối lượng chất tổng hợp 33 Bảng 3.6: Số liệu phổ cộng hưởng từ proton số chất tổng hợp 35 Bảng 3.7: Số liệu phổ cộng hưởng từ 13C số chất tổng hợp 36 Bảng 3.8: Kết thử hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm 39 Bảng 3.9: Kết thử hoạt tính kháng tế bào ung thư người 41 DANH MỤC CÁC HÌNH, SƠ ĐỒ Trang Hình 3.1: Sơ đồ phân mảnh chất 45 Hình 3.2: Sơ đồ phân mảnh chất 46 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt: Bộ Y tế (2007), Hóa học Hữu cơ, tập 1, Nhà xuất Y học, Tr 35 - 353 Phan Đình Châu (2003), Các trình tổng hợp hóa dược hữu cơ, Nhà xuất Khoa học Kỹ thuật, Tr 39 - 53 Nguyễn Quang Đạt, Ngô Mai Anh, Đinh Thị Thanh Hải, Imphea Rith (2001), “Tổng hợp tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm 5-(5’-nitro-2’furfuryliden)-2-thioxo-4-thiazolidion dẫn chất”, Tạp chí Dược học, Số 11, Tr 13 - 16 Nguyễn Quang Đạt, Nguyễn Khang (1979), Cấu trúc hóa học tác dụng sinh vật, Nhà xuất Y học, Hà Nội Nguyễn Quang Đạt, Nguyễn Ngọc Anh, Phạm Thị Hạnh Nguyên, Nguyễn Ngọc Tú, Cao Thị Thúy Ngân (2007), “Tổng hợp thử hoạt tính sinh học số dẫn chất thiazolidin-2,4-dion rhodanin”, Tuyển tập cơng trình Hội nghị khoa học cơng nghệ Hóa học hữu tồn quốc lần thứ tư, Tr 67 71 Nguyễn Thị Thu Hà (2006), Tổng hợp thử tác dụng sinh học số dẫn chất 5-arylidenrhodanin, Khoá luận tốt nghiệp Dược sỹ đại học, 2001 2006 Đinh Thị Thanh Hải, Nguyễn Quang Đạt, Lê Mai Hương (2003), “Nghiên cứu hoạt tính gây độc tính tế bào số dẫn chất - nitrofurfural”, Tạp chí dược học, Số 1, Tr 18 - 20 Đinh Thị Thanh Hải (2003), Tổng hợp số dẫn chất 5-nitrofurfural thăm dò tác dụng sinh học, Luận án tiến sỹ dược học, Đại học Dược Hà Nội Nguyễn Khang, Nguyễn Quang Đạt (1984), Nguyên lý tổng hợp thuốc hữu cơ, Nhà xuất Y học, Tr.186 - 224 10 Trương Phương, Huỳnh Thị Nguyên Thuỷ (1998), “Tổng hợp thử hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm dẫn chất 3-salicylaminorhodanin”, Tạp chí dược học, Số 9, Tr 19 - 21 11 Trương Phương, Nguyễn Thị Ánh Tuyết, Nguyễn Đinh Nga, Phạm Thị Tố Liên (2000), “Tổng hợp thử hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm dẫn chất 3-[3’,5’-diclorosalicylamido]rhodanin”, Tạp chí dược học, Số 9, Tr 12 - 15 12 Nguyễn Thị Xuân Thủy (1994), Tổng hợp dẫn chất furfural dự đốn có tác dụng dược lý, Luận án phó tiến sỹ khoa học Y dược, Đại học Dược Hà Nội 13 Phùng Anh Thư (2005), Tổng hợp thăm dò tác dụng sinh học số dẫn chất rhodanin, Khoá luận tốt nghiệp Dược sỹ đại học, 2000 - 2005 14 Nguyễn Đình Triệu (1999), Các phương pháp vật lý ứng dụng hóa học, Nhà xuất Đại học Quốc Gia Hà Nội Tiếng Anh: 15 Akerblom Eva.B (1994), “Synthesis and structure - activity relationships of a series of antibacterially active 5-(5-nitro-2-furfurylidene)thiazolones, 5-(5nitro-2-furfurylpropenylidene)thiazolones”, J Med Chem., Vol 17, N0 6, pp 759 - 762 16 Allan F.G., Allan C.C (1963), “The condensation of rhodanine and derivatives aromatic aldehydes containing iodine”, Rec Trav.Chem 82, 177 82, C.A., Vol 59, 592b 17 Al-Shamma Hussien, Pafahl (2004), “Preparation of 5-benzylidene rhodanines and analogs as antidiabetes and antitumor agents”, J Virol, Vol 17, N0 2, pp 759 - 762 Phụ lục 31 O2N Chất CH = C O S S NH Phụ lục 32 F Chất CH = C O S S NH Phụ lục 33 O2N S Chất CH = C O S N _ CH2 _ N O Phụ lục 34 O 2N S Chất CH = C O S N _ CH2 _ N Phụ lục 35 O 2N CH = C O S Chất S N _ CH2 _ NH CH3 Phụ lục 36 O2N S Chất CH = C O S N _ CH2 _ NH F Phụ lục 37 F S S N _ CH2 _ N Chất CH = C O O Phụ lục 38 O2N Chất CH = C O S S NH Phụ lục 38 Phụ lục 39 F Chất CH = C O S S NH Phụ lục 39 Phụ lục 40 F S Chất CH = C O S N _ CH2 _ N O Phụ lục 40 O O2N CH = C NH S S Phụ lục 41 Phụ lục 42 ... đề tài Tổng hợp số dẫn chất rhodanin thăm dò tác dụng sinh học với mục tiêu nghiên cứu sau đây: Tổng hợp 5-arylidenrhodanin số dẫn chất base Mannich chúng Thử sàng lọc tác dụng sinh học (kháng... bào số dẫn chất - nitrofurfural”, Tạp chí dược học, Số 1, Tr 18 - 20 Đinh Thị Thanh Hải (2003), Tổng hợp số dẫn chất 5-nitrofurfural thăm dò tác dụng sinh học, Luận án tiến sỹ dược học, Đại học. .. GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI DƯƠNG THỊ HUYỀN CHÂM TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN CHẤT CỦA RHODANIN VÀ THĂM DÒ TÁC DỤNG SINH HỌC Chuyên ngành: Công nghệ dược phẩm bào chế Mã số : 60.73.01