Tổng quan dược động học dược lực học của kháng sinh nhóm beta lactam và tính ứng dụng trong lâm sàng

Một hiểu biết toàn diện về các đặc tính dược động học/ dược lực học của nhóm kháng sinh này sẽ giúp nâng cao hiệu quả điều trị nhiễm khuẩn trên lâm sàng.. Các thông số dược động học được

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

Với tất cả lòng kính trọng và sự chân thành, tôi xin được bày tỏ niềm biết ơn sâu sắc tới ThS Hoàng Hà Phương và ThS Trịnh Trung Hiếu – những người

thầy đã trực tiếp hướng dẫn, chỉ bảo tận tình, giúp đỡ và truyền đạt những kinh nghiệm quý báu cho tôi hoàn thành khóa luận này

Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô giáo ở bộ môn Dược lâm sàng đã nhiệt tình giúp đỡ, tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong thời gian được học tập ở

bộ môn

Tôi cũng xin gửi tới toàn thể giảng viên, cán bộ trường Đại học Dược Hà Nội

lời cảm ơn chân thành vì sự dìu dắt, dạy bảo tận tình trong suốt năm năm tôi học tập

tại đây

Cuối cùng tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới cha mẹ kính yêu, người thân, bạn bè – những người đã luôn bên cạnh động viên, yêu quý và giúp đỡ tôi trong cuộc sống!

Hà N ội, ngày 20 tháng 5 năm 2013

Hoàng Thị Anh Thư

CHƯƠNG 1: KIẾN THỨC CHUNG VỀ DƯỢC ĐỘNG HỌC/ DƯỢC LỰC

H ỌC KHÁNG SINH 3

1.1 Dược động học kháng sinh 3

1.2 Dược lực học kháng sinh 3

1.3 Mối quan hệ giữa dược động học và dược lực học kháng sinh 3

1.4 Các thông số dược động học/ dược lực học kháng sinh 5

1.4.1 Các thông số dược lực học 5

1.4.2 Các thông số PK/PD 10

1.5 Phân loại kháng sinh theo dược động học/ dược lực học 10

1.6 Những hạn chế của việc ứng dụng PK/PD vào thực hành lâm sàng và các giải pháp tiềm năng 15

1.6.1 Những hạn chế của việc ứng dụng PK/PD vào thực hành lâm sàng 15

1.6.2 Các giải pháp tiềm năng 16

1.7 Ứng dụng dược động học/ dược lực học kháng sinh 17

1.7.1 Thiết lập phác đồ tối ưu cho các kháng sinh mới và các kháng sinh đang được sử dụng 17

1.7.2 Chống kháng thuốc 18

1.7.3 Thiết lập điểm gãy nhạy cảm (breakpoint) 22

1.7.4 Xây dựng hướng dẫn điều trị theo kinh nghiệm 23

CHƯƠNG 2: DƯỢC ĐỘNG HỌC – DƯỢC LỰC HỌC CỦA KHÁNG SINH NHÓM BETA - LACTAM 25

2.1 Giới thiệu chung về nhóm kháng sinh beta – lactam 25

2.2 Dược động học của các kháng sinh nhóm beta – lactam 26

2.2.1 Mức độ hấp thu 26

2.2.2 Mức độ phân bố 27

2.2.3 Mức độ thải trừ 27

2.3 Dược lực học của các kháng sinh nhóm beta – lactam 28

2.3.1 Mức độ nhạy cảm của các vi khuẩn với kháng sinh beta - lactam 28

2.4.2 Thông số PK/PD dự báo hiệu quả điều trị của các kháng sinh beta - lactam là

%T>MIC 33

2.5 Ứng dụng PK/PD kháng sinh beta – lactam trên lâm sàng 35

2.5.1 Tối ưu hoá hiệu quả điều trị 35

2.5.2 Giảm kháng thuốc 54

Hình 1: Mối quan hệ giữa dược động học và dược lực học 4Hình 2: Mối quan hệ giữa dược động học – dược lực học và hiệu quả điều trị của kháng sinh 5Hình 3: Kết quả kháng sinh đồ theo phương pháp khuếch tán đĩa và phương pháp E-test 6Hình 4: Số lượng vi khuẩn (a) và số lượng vi khuẩn kháng (b) khi dùng hai phác đồ garenoxacin khác nhau 20Hình 5: Đường cong diệt khuẩn của kháng sinh ticarcilin 33Hình 6: Giá trị %T>MIC của 6 kháng sinh nhóm cephalosporin với chủng Klebsiella pneumoniae chuẩn 34

Hình 7: So sánh thời gian nồng độ thuốc trên MIC của 3 phác đồ: piperacilin 2g truyền trong 30 phút, 4g truyền trong 30 phút và 2g truyền trong 4 giờ 36Hình 8: Mô tả nồng độ theo thời gian của kháng sinh beta-lactam khi tiêm tĩnh

mạch gián đoạn và truyền liên tục 38Hình 9: Nồng độ ở trạng thái ổn định trong huyết tương và dịch kẽ các mô của meropenem khi điều trị trên những bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng khi tiêm tĩnh mạch gián đoạn và truyền liên tục 39Hình 10: Mô tả thời gian nồng độ thuốc trên MIC khi truyền 500mg meropenem nhanh trong 30 phút và 3 giờ 47Hình 11: So sánh thời gian nồng độ thuốc trong huyết tương trên MIC của ba phác

đồ sử dụng piperacilin là 2g truyền trong 30 phút, 4g truyền trong 30 phút và 2g truyền trong 4 giờ 48

Hình 13: Khả năng đạt %T>MIC mục tiêu ở 5 phác đồ sử dụng meropenem khác nhau 50

Hình 14 (A) Tỷ lệ tử vong sau 14 ngày và (B) số ngày nằm viện của bệnh nhân được điều trị bằng phác đồ truyền kéo dài trong 4 giờ hoặc truyền nhanh trong 0,5

giờ của TZP 52

DANH M ỤC CÁC BẢNG

Bảng 1: Phân loại các kháng sinh theo PK/PD 14

Bảng 2: Sinh khả dụng của một số cephalosporin thế hệ 1 và 2 26

Bảng 3: Sinh khả dụng của một số cephalosporin thế hệ 3 27Bảng 4: Thời gian bán thải của một số kháng sinh nhóm penicilin, cephalosporin, carbapenem và monobactam 28

Bảng 5: Các giá trị điểm gãy lâm sàng theo EUCAST của 4 kháng sinh nhóm lactam: piperacilin - tazobactam, meropenem, doripenem và ceftazidin đối với 2

beta-chủng vi khuẩn Enterobacteriaceae và Pseudomonas aeruginosa ở liều chuẩn so với

tổng lượng thuốc đó nếu dùng theo đường truyền liên tục hoặc kéo dài 42Bảng 6: Khả năng đạt %T>MIC = 50% của piperacilin-tazobactam ở ba phác đồ 49

STT Chữ viết

t ắt

Tên tiếng Anh đầy đủ Tên tiếng Việt đầy đủ

1 APACHE Acute Physiology and

Chronic Health Evaluation

Thang đánh giá sức khỏe mạn tính và tình trạng bệnh lý cấp tính

2 AUC Area Under the Curve Diện tích dưới đường cong

3 CFU Colony Forming Unit Số đơn vị hình thành khuẩn lạc

4 Cmax Maximum Concentration Nồng độ tối đa

5 Cpeak Peak Concentration Nồng độ đỉnh

6 ICU Intensive Care Unit Khoa hồi sức tích cực

7 MIC Minimum Inhibitory

11 PALE Postantibiotic –

Leukocytes Enhancement – Effect

Tác dụng tăng cường của bạch

cầu hậu kháng sinh

15 TZP Piperacilin - tazobactam Piperacilin – tazobactam

ĐẶT VẤN ĐỀ

Hiện tượng kháng kháng sinh đang ngày càng tăng cao và trở thành một vấn

đề đáng báo động không chỉ trên thế giới mà còn ở Việt Nam Tỷ lệ nhiễm khuẩn trong bệnh viện và trong cộng đồng do cả vi khuẩn kháng thuốc Gram dương và Gram âm đang không ngừng tăng cao Theo chương trình giám sát kháng sinh toàn

cầu SENTRY, tụ cầu vàng kháng methicilin là tác nhân gây bệnh thường gặp trong

bệnh viện với tỷ lệ cao nhất [11] Tỷ lệ Streptococus pneumoniae kháng penicillin

(PRSP) cũng tăng lên đáng kể có liên quan đến việc sử dụng các kháng sinh nhóm beta-lactam ở Mỹ, Canada, Tây Ban Nha, Ai-xơ len [16] Tại Việt Nam, kết quả từ một nghiên cứu đa trung tâm cho thấy tỷ lệ Streptococus pneumoniae kháng penicillin (PRSP) là 80% và 89,7% chủng vi khuẩn Streptococus pneumoniae kháng

với ít nhất một kháng sinh nhóm macrolid [17]

Điều này đặt ra nhu cầu cấp thiết cần phải phát triển các kháng sinh mới và

tối ưu hoá việc sử dụng các kháng sinh hiện có Cách tiếp cận thông qua dược động

học/ dược lực học (PK/PD) đã được chứng minh là một công cụ thiết yếu để tối ưu hoá chế độ liều, vừa phát huy tác dụng tối đa, vừa giảm tính kháng thuốc [29]

Beta-lactam là nhóm kháng sinh được sử dụng phổ biến nhất trên lâm sàng

hiện nay do thuốc được phân bố vào nhiều vị trí khác nhau trên cơ thể, có phổ kháng khuẩn rộng nên có thể điều trị được nhiều bệnh nhiễm khuẩn, ít độc tính nên

có thể tăng liều điều trị được trên nhiều mức độ nhiễm khuẩn [1, 15] Một hiểu biết toàn diện về các đặc tính dược động học/ dược lực học của nhóm kháng sinh này sẽ giúp nâng cao hiệu quả điều trị nhiễm khuẩn trên lâm sàng Chính vì lý do trên

chúng tôi đã thực hiện để tài: “Tổng quan về đặc điểm dược động học/ dược lực học

của kháng sinh nhóm beta–lactam và tính ứng dụng trong lâm sàng” với hai mục

tiêu sau:

- Trình bày những kiến thức chung liên quan đến dược động học/ dược lực học của kháng sinh

- Trình bày đặc điểm dược động học/ dược lực học của các kháng sinh nhóm beta–lactam và ứng dụng trong lâm sàng

CHƯƠNG 1: KIẾN THỨC CHUNG VỀ DƯỢC ĐỘNG HỌC/

DƯỢC LỰC HỌC KHÁNG SINH 1.1 Dược động học kháng sinh

Dược động học (PK - pharmacokinetics) là một môn khoa học nghiên cứu về sự thay đổi của nồng độ thuốc trong cơ thể, cụ thể là trong huyết thanh, huyết tương, các cơ quan hay mô đích theo thời gian qua bốn quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ [43] Với kháng sinh, dược động học nghiên cứu về sự thay đổi nồng

độ kháng sinh trong cơ thể theo thời gian, đặc biệt là mối quan hệ giữa phác đồ liều

với nồng độ thuốc trong huyết thanh và vị trí nhiễm khuẩn [18]

Các thông số dược động học được xác định dựa trên kết quả định lượng nồng độ kháng sinh trong cơ thể theo thời gian Có nhiều thông số dược động học, trong đó các thông số dược động học quan trọng nhất được sử dụng để đánh giá hiệu quả của kháng sinh là nồng độ đỉnh (Cpeak) , diện tích dưới đường cong nồng độ theo thời gian (AUC) [43] Trước đây, phác đồ liều kháng sinh chỉ được xác định dựa trên các thông số dược động học [4] Tuy nhiên, các thông số dược động học không thể

mô tả được hiệu quả kháng khuẩn của kháng sinh[43]

1.2 Dược lực học kháng sinh

Dược lực học (PD - pharmacodynamics) là môn khoa học nghiên cứu mối quan

hệ giữa nồng độ thuốc trong cơ thể theo thời gian với tác dụng và độc tính của thuốc [7, 10, 18, 32, 34] Nói cách khác, dược lực học miêu tả sự tương tác giữa thuốc và

cơ thể [10] Với kháng sinh, dược lực học mô tả mối quan hệ giữa nồng độ thuốc vi khuẩn phơi nhiễm ở những vị trí nhiễm khuẩn khác nhau với tác dụng diệt khuẩn

hoặc kìm khuẩn và độc tính của kháng sinh [10, 18, 32, 43]

Sự phát triển của dược lực học đã tăng thêm những kiến thức về cách sử dụng kháng sinh điều trị nhiễm khuẩn một cách hiệu quả nhất với tỷ lệ vi khuẩn kháng kháng sinh thấp nhất [34]

1.3 Mối quan hệ giữa dược động học và dược lực học kháng sinh

Dược động học và dược lực học có mối quan hệ mật thiết với nhau Mối quan hệ giữa dược động học và dược lực học (PK/PD) được minh họa trong hình 1

Hình 1: Mối quan hệ giữa dược động học và dược lực học [1]

Dược động học cho ta thấy một chế độ liều không thể thích hợp trên mọi bệnh nhân và dược lực học cho ta thấy một nồng độ đích cũng không thể phù hợp

với mọi bệnh nhân [4] Do đó, để đạt được mục tiêu điều trị, cần phải xác định được

mối quan hệ giữa nồng độ và hiệu quả của thuốc theo thời gian, hay cần phải có sự kết hợp giữa dược động học và dược lực học [12]

Đối với kháng sinh PK/PD diễn tả mối quan hệ giữa mức độ phơi nhiễm của thuốc trong cơ thể - hiệu lực kháng khuẩn của kháng sinh in vitro (MIC) - tác dụng

của kháng sinh trong cơ thể (Hình 2) [27] Những thông số dược động học/dược lực

học (PK/PD) đã trở nên đặc biệt quan trọng vì các thông số này thể hiện mối liên hệ

giữa nồng độ thuốc với khả năng diệt khuẩn và khả năng chống kháng thuốc [7] Mối liên hệ này có sự khác biệt với các thuốc khác vì thụ thể của kháng sinh là trên

vi khuẩn chứ không phải trên tế bào của người [27] Một số lượng lớn các nghiên

cứu thử nghiệm in vitro và trên động vật đã chỉ ra rằng các thông số PK/PD thích

hợp cho từng nhóm kháng sinh có khả năng dự đoán tốt hiệu quả điều trị [4, 13]

DƯỢC ĐỘNG HỌC

Liều lượng Nthuồng độ ốc trong

huyết thanh

Nồng độ thuốc tại các mô khác

Hình 2: Mối quan hệ giữa dược động học – dược lực học và hiệu quả điều trị của

Nồng độ ức chế tối thiểu (MIC - Minimum Inhibitory Concentration) là nồng

độ kháng sinh thấp nhất ức chế hoàn toàn sự phát triển của vi khuẩn trong ống nghiệm, quan sát được bằng mắt thường sau thời gian ủ khoảng 18-24 giờ trong một môi trường tiêu chuẩn chứa hỗn dịch khoảng 105

– 106 CFU/ml [32, 40] MIC50 và MIC90 là nồng độ kháng sinh thấp nhất có thể ức chế được 50% và 90% số vi khuẩn [1]

MIC được xác định bằng hai phương pháp vi pha loãng và E-test Vi pha loãng có thể được thực hiện trong ống nghiệm hoặc trên đĩa thạch Một lượng vi khuẩn nhất định (105

– 106 CFU/ml) được nuôi cấy trong môi trường thích hợp, rồi cho một lượng kháng sinh với những nồng độ khác nhau vào Ủ ở nhiệt độ thích hợp, thường là 37oC, sau 18 – 24 giờ, nồng độ kháng sinh thấp nhất mà ở đó không còn nhận thấy sự phát triển của vi khuẩn chính là nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) [32]

khuẩn của kháng

sinh in vitro (MIC)

nhiễm với vi khuẩn

in vivo (PK)

Tác dụng kháng khuẩn

của kháng sinh (hiệu

quả trên vi sinh)

Hiệu quả trên lâm

sàng

E-test là một thanh chứa một gradient nồng độ đã biết của một kháng sinh Các thanh E-test được đặt lên bề mặt thạch có một lượng vi khuẩn nhất định (105

–

106 CFU/ml) Sau khi ủ ở 37oC từ 18 – 24 giờ, kết quả là một vòng vô khuẩn hình elip tỏa tròn bao quanh thanh E-test Tại điểm mà vòng elip giao với thanh E-test chính là nồng độ ức chế tối thiểu của kháng sinh với vi khuẩn

và tính toán liều kháng sinh cho bệnh nhân Ngoài ra, MIC còn được dùng để giám sát dịch tễ học nhằm đánh giá về tình hình kháng thuốc của vi khuẩn qua đó sẽ đưa

ra các biện pháp nhằm khống chế và ngăn chặn sự lây lan của vi khuẩn kháng thuốc trong bệnh viện và cộng đồng [30]

H ạn chế khi sử dụng MIC để dự đoán hiệu quả của kháng sinh

MIC không cung cấp đầy đủ những thông tin cần thiết để xây dựng được chế

độ liều tối ưu do MIC được xác định trong điều kiện in vitro Những điều kiện khi

xác định MIC khác biệt với điều kiện nhiễm khuẩn trên lâm sàng là nhược điểm khi

sử dụng thông số này để dự đoán hiệu quả của kháng sinh:

- Môi trường nuôi cấy in vitro là chất lỏng không có protein gắn thuốc trong

điều kiện hiếu khi pH 7,2 Trong khi điều kiện này ở vị trí nhiễm khuẩn là rất khác biệt: thường có tính acid, kỵ khí, và protein gắn thuốc với 1 tỷ lệ nhất định Vi khuẩn được nuôi cấy là các chủng tiêu chuẩn, với nồng độ cố định khoảng 105

– 106CFU/ml , và đang ở giai đoạn phát triển logarit, khác với vị trí nhiễm khuẩn: mật độ

vi khuẩn thường khoảng 108 tới 109 CFU/ml và hầu như không phát triển về mặt số lượng

- MIC được xác định ở 1 thời điểm cố định (18-24 giờ sau khi ủ) và nồng độ thuốc không đổi trong suốt thời gian nuôi cấy, nhưng thực tế thì nồng độ thuốc lại

biến thiên trong cơ thể bệnh nhân trong suốt khoảng liều, và nồng độ thuốc trong huyết tương không phải lúc nào cũng tương đương với nồng độ ở vị trí nhiễm khuẩn [19]

- Việc xác định chỉ số MIC giúp mô tả hiệu lực kháng khuẩn ở nồng độ cố định tại một điểm duy nhất trong 1 thời gian, không mô tả được hết các đặc điểm dược động học của kháng sinh Do đó, khả năng dự đoán hiệu quả điều trị dựa vào MIC còn hạn chế Cụ thể, các xét nghiệm xác định MIC không cho phép xác định tác động của các nồng độ thuốc khác nhau lên tỷ lệ hoặc mức độ diệt khuẩn, không xác định xem tác dụng ức chế vi khuẩn có bền vững và kéo dài sau khi tiếp xúc với thuốc kháng sinh hay không [18, 19, 34]

Do vậy, MIC có thể mô tả chính xác tiềm năng của sự tương tác giữa thuốc

và vi sinh vật trong hệ thống thử nghiệm in vitro, nhưng chúng không thể dự đoán

một cách tương đối hiệu quả điều trị [34] Vì thế, cần phải kết hợp MIC và các thông số dược động học và dược lực học khác

Trước đây, các kết quả kháng sinh đồ thường ít được sử dụng trong mối liên

hệ với dược động và dược lực của kháng sinh Ngày nay để đối phó với tình trạng vi khuẩn ngày càng đề kháng với nhiều kháng sinh, các nhà y học đã nhận thấy sự cần thiết phải sử dụng mối liên hệ này Chính nhờ sử dụng tiếp cận PK/PD mà các bác

sĩ điều trị có thể chọn lựa kháng sinh gì, liều lượng như thế nào để có thể thu được

hiệu quả tối đa khi điều trị trên bệnh nhân

b) Tác d ụng hậu kháng sinh (PAE)

Tác dụng hậu kháng sinh (PAE)

Tác dụng hậu kháng sinh (PAE - Postantibiotic effects) là thuật ngữ dùng để miêu tả sự ức chế liên tục sự phát triển của vi khuẩn sau khi tiếp xúc với kháng sinh PAE phản ánh thời gian cần thiết để vi khuẩn phát triển trở lại sau khi tiếp xúc

với thuốc [32]

Hiện tượng này được quan sát lần đầu tiên vào những năm 1940 trong những nghiên cứu về penicilin điều trị tụ cầu và liên cầu Từ những năm 1970, nhiều nghiên cứu đã mở rộng phạm vi nghiên cứu với các kháng sinh mới và trên vi khuẩn Gram âm PAE được chứng minh trên in vitro bằng động học tăng trưởng của

vi khuẩn sau khi thuốc bị loại bỏ [32]

PAE phụ thuộc vào các yếu tố: nồng độ kháng sinh, thời gian vi khuẩn tiếp xúc với thuốc, loại vi khuẩn, loại kháng sinh Các kháng sinh ức chế tổng hợp protein hoặc acid nucleic có PAE in vitro từ trung bình đến dài với vi khuẩn Gram

dương nhạy cảm như tụ cầu và liên cầu và trực khuẩn Gram âm Ngược lại các lactam lại không có hoặc có PAE ngắn trên trực khuẩn Gram âm, chỉ trừ 1 ngoại lệ duy nhất có PAE trung bình là carbapenem, chủ yếu trên Pseudomonas aeruginosa

beta-[32]

PAE có ảnh hưởng đến chế độ liều, với những kháng sinh có PAE dài, số lần đưa thuốc sẽ ít hơn so với số lần đưa thuốc ước tính dựa vào thời gian bán thải [32]

Tác dụng hậu kháng sinh phụ ở nồng độ dưới MIC (PAE-SME)

Tác dụng hậu kháng sinh phụ ở nồng độ dưới MIC (PAE-SME - postantibiotic- effect sub-MIC effect) là tác dụng bổ sung của PAE của kháng sinh xảy ra ở các nồng độ thuốc nhỏ hơn MIC trong nghiên cứu in vitro.Ví dụ: sự tiếp xúc của liên cầu khuẩn trong giai đoạn PAE với macrolid ở nồng độ 1/10 và 3/10 MIC làm tăng thời gian PAE tương ứng là 50% và 100%, đồng thời giai đoạn này cũng làm tăng tính nhạy cảm của liên cầu với penicilin Thời gian PAE-SME được báo cáo trong các y văn bao gồm thời gian PAE cộng với thời gian ức chế tăng thêm

do nồng độ dưới MIC, nồng độ dưới MIC này cũng có thể gây ra biến đổi hình thái

học của vi khuẩn Như vậy, PAE-SME phản ánh điều kiện in vivo một cách gần gũi

hơn PAE, do đó sẽ có ý nghĩa hơn trong việc ước tính tác dụng kéo dài của kháng sinh trên lâm sàng [32]

Tác dụng tăng cường của bạch cầu hậu kháng sinh (PALE)

Tác dụng tăng cường của bạch cầu hậu kháng sinh (PALE - postantibiotic- leukocytes enhancement – effect) mô tả tác dụng của bạch cầu trong giai đoạn hậu kháng sinh Các nghiên cứu đã chứng minh rằng các vi khuẩn sau khi tiếp xúc với kháng sinh nhạy cảm với tác dụng thực bào của bạch cầu hơn các vi khuẩn không

tiếp xúc Hiện tượng này cũng có thể kéo dài thời gian PAE in vitro Các kháng sinh

có PAE dài nhất có xu hướng thể hiện tác dụng hậu kháng sinh dài nhất khi được

tiếp xúc với bạch cầu

PAE cũng được chứng minh in vivo trong rất nhiều các mô hình nhiễm

khuẩn khác nhau trên động vật Hiện tượng này trên in vivo là sự kết hợp của PAE

và PAE –SME do nồng độ thuốc giảm dần Các nghiên cứu trên động vật được tiến hành nhiều nhất là mô hình gây nhiễm trùng đùi chuột mất bạch cầu trung tính Khi thử nghiệm trên chuột không gây mất bạch cầu trung tính thì PAE in vivo bao gồm

có cả PALE [32]

Một số điểm khác quan trọng giữa PAE in vitro và in vivo

Thời gian của PAE in vitro không thể tiên lượng được thời gian PAE in vivo

Trong đa số trường hợp, PAE in vivo dài hơn PAE in vitro, do tác dụng bổ sung của

thuốc ở nồng độ nhỏ hơn MIC và tác dụng của bạch cầu Ví dụ như PAE in vivo của

aminoglycosid và fluoroquinolon được kéo dài hơn bởi sự có mặt của bạch cầu Tuy

nhiên cũng có những trường hợp PAE in vitro dài hơn so với in vivo, như PAE kéo

dài khi cho liên cầu tiếp xúc với penicilin và cephalosporin chỉ quan sát được trên in

vitro ch ứ không quan sát được trên in vivo [32]

1.4.2 Các thông số PK/PD

Như đã phân tích ở trên, MIC là thông số định lượng hiệu lực kháng khuẩn

in vitro, nhưng khi sử dụng để đánh giá hiệu quả điều trị thì còn nhiều hạn chế Do

đó cần kết hợp MIC với các thông số dược động học Có ba thông số PK/PD dự đoán tốt nhất tác dụng của kháng sinh Điều này đã được chứng minh trên các mô hình nhiễm khuẩn trên động vật và người Ba thông số PK/PD đó là:

+ Cpeak/MIC (hay Cmax/MIC) được tính bởi nồng độ đỉnh hoặc tối đa chia

cho MIC Trong đó, nồng độ đỉnh hoặc tối đa là nồng độ thuốc cao nhất đạt được hoặc ước tính trong các dịch hoặc mô của cơ thể Đơn vị tính là mg/l hoặc mg/ml

[1]

+ %T>MIC (tỷ lệ thời gian T>MIC) là tỷ lệ thời gian phơi nhiễm của vi khuẩn với kháng sinh có nồng độ trên MIC so với khoảng liều hay phần trăm khoảng cách liều trong đó nồng độ thuốc trong huyết tương cao hơn MIC Đơn vị tính % [1]

+ AUC/MIC là chỉ số được xác định bởi diện tích dưới đường cong nồng độ theo thời gian so với MIC của vi khuẩn gây bệnh Thông thường AUC được tính trong 24 giờ, cho thông số tương ứng là 24h-AUC/MIC [1]

1.5 Phân loại kháng sinh theo dược động học/ dược lực học

Dựa vào những thông số PK/PD và tác dụng hậu kháng sinh, các kháng sinh

có thể được chia thành ba nhóm (Bảng 1)

Nhóm 1:

Nhóm 1 là các kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc vào nồng độ và có tác dụng

hậu kháng sinh dài, thông số PK/PD đại diện cho hiệu quả điều trị là Cpeak/MIC hoặc AUC/MIC Phác đồ liều cần phải tối ưu hóa nồng độ Nồng độ càng cao, tác

dụng diệt khuẩn càng nhanh và càng được mở rộng Nhóm này bao gồm các kháng sinh aminoglycosid, daptomycin, fluoroquinolon, ketolid [4, 32, 34]

Với các kháng sinh nhóm aminoglycosid, Cpeak/MIC tối thiểu phải bằng

8-10 để ngăn chặn đề kháng [4] Nghiên cứu của Moore và cộng sự đã chứng minh có một mối quan hệ tuyến tính giữa Cpeak/MIC và tỷ lệ đáp ứng trên lâm sàng của các

kháng sinh nhóm aminoglycosid Khi Cpeak/MIC ≥ 10, thì tỷ lệ này ≥ 88% [2] Theo một nghiên cứu khác của Kashuba và cộng sự, cho thấy khi dùng ngay từ ngày đầu tiên các kháng sinh nhóm aminoglycosid trên những bệnh nhân viêm phổi

bệnh viện, khả năng hết sốt và số lượng bạch cầu trở về bình thường vào ngày thứ 7

của đợt điều trị đạt tới hơn 90% khi Cpeak/MIC ≥ 10 Điều này có nghĩa rằng nếu bệnh nhân được điều trị với một liều hợp lý để thu được một Cpeak cao, thì hiệu

quả điều trị sẽ được tối ưu hoá Nếu bệnh nhân dùng liều thấp và không thường xuyên, thì chỉ có 60% cơ hội đạt hiệu quả điều trị trong vòng 7 ngày Những dữ liệu này cho thấy dùng thuốc một cách chính xác và sớm sẽ cung cấp một cơ hội để tối

đa hóa hiệu quả kháng khuẩn [2]

Với các kháng sinh nhóm fluoroquinolon, AUC/MIC mục tiêu để có tác dụng tối ưu trên vi khuẩn Gram âm là khoảng 125, trên vi khuẩn Gram dương là 40 Tuy nhiên, giá trị AUC/MIC mục tiêu của các kháng sinh fluoroquinolon là khác nhau trên một khoảng rất rộng giữa các nghiên cứu [4] Forrest và cộng sự đã nghiên cứu việc sử dụng ciprofloxacin để điều trị những bệnh nhân viêm phổi bệnh

viện, kết quả cho thấy với AUC/MIC ≥ 125, cả hiệu quả trên vi sinh và lâm sàng đều được tối đa hóa Khi đã tối ưu hoá hiệu quả vi sinh thì khả năng vi khuẩn kháng thuốc sẽ được tối thiểu hoá, vì vi khuẩn đã bị loại trừ trước khi phát triển sức đề kháng Các vi khuẩn khác nhau sẽ có MIC với các kháng sinh khác nhau Ví dụ như các nghiên cứu về AUC/MIC của các kháng sinh nhóm fluoroquinolon như ciprofloxacin, levofloxacin, gatifloxacin và moxifloxacin đối với Escherichia coli,

cho kết quả rất cao (từ 400 đến 1806) Những phát hiện này dự đoán các kháng sinh nhóm fluoroquinolon có hiệu quả điều trị cao đối với vi khuẩn Escherichia coli Trong một mô phỏng Monte Carlo của bốn phác đồ khác nhau của levofloxacin và

ciprofloxacin đối với Pseudomonas aeruginosa (phân bố MIC của 671 chủng), xác

suất tối đa đạt AUC/MIC> 125 mục tiêu là chỉ 71% (sử dụng ciprofloxacin 400 mg tiêm tĩnh mạch mỗi 8 giờ) Phát hiện này cho thấy với nhiễm khuẩn nặng nghi ngờ

do Pseudomonas aeruginosa nên sử dụng các kháng sinh fluoroquinolon ở liều cho

hiệu quả tối đa hoặc là sử dụng liệu pháp phối hợp

Kết quả từ các nghiên cứu được tiến hành in vitro, trên động vật và trên người đã cho thấy với những nhiễm khuẩn đường hô hấp dưới nhiễm Streptococcus

pneumoniae, cho thấy việc duy trì AUC/MIC ≥ 40 của các kháng sinh nhóm fluoroquinolon là đã đủ để tối ưu hoá hiệu quả diệt khuẩn Con số này thấp hơn so

với các nhiễm khuẩn Gram âm (là > 125) [2]

Nhóm 2:

Nhóm 2 bao gồm các kháng sinh có tác dụng diệt khuẩn ít phụ thuộc vào

nồng độ, phụ thuộc vào thời gian và có tác dụng hậu kháng sinh ngắn Nồng độ cao không có tác dụng diệt khuẩn tốt hơn nồng độ thấp [32, 34] %T>MIC là thông số PK/PD quan trọng nhất dự đoán hiệu quả điều trị của kháng sinh Với những kháng sinh này, tần số đưa thuốc và liều là những yếu tố quyết định quan trọng tác dụng kháng khuẩn [34] Nhóm 2 bao gồm các kháng sinh beta-lactam, erythromycin, linezolid [4, 32, 34]

Một nghiên cứu trên động vật viêm phổi do Klebsiella pneumoniae được điều trị bằng kháng sinh cefotaxime, cho thấy mối tương quan giữa sự giảm số lượng đợn vị tạo khuẩn lạc và thời gian nồng độ thuốc trên MIC trong suốt 24 giờ điều trị, không phụ thuộc vào Cpeak/MIC hoặc AUC/MIC Tác dụng diệt khuẩn tối

đa đạt được khi T > MIC = 50% Tương tự như vậy, trong mô hình nhiễm khuẩn đùi chuột do vi khuẩn Streptococcus pneumoniae, khi điều trị bằng kháng sinh

cefprozil, cả sự giảm số đơn vị tạo khuẩn lạc và tỷ lệ sống sót đều đạt tối đa khi T>MIC = 50% Điều này cũng đã được chứng minh bằng các dữ liệu lâm sàng Trong một nghiên cứu những bệnh nhân viêm tai giữa được điều trị bằng các kháng sinh đường uống với liều đảm bảo rằng nồng độ thuốc luôn lớn hơn MIC trong ít

nhất một nửa thời gian giữa các khoảng liều, đã cho thấy mối tương quan với hiệu quả diệt khuẩn cao nhất, đặc biệt là với các kháng sinh nhóm beta-lactam [2]

tố quan trọng quyết định hiệu quả [34] Nhóm này gồm có các kháng sinh macrolid, clindamycin, oxazolidinon, tetracycline, vancomycin [4, 32, 34]

Ví dụ như vancomycin, 24h-AUC/MIC cần thiết để đạt hiệu quả điều trị ít

nhất là 125 [4] Nghiên cứu của Moise và cộng sự được tiến hành trên người, cho

thấy tỉ số AUC/MIC = 350 – 400 có thể dự báo điều trị thành công với bệnh nhân nhiễm khuẩn hô hấp do Streptococus aureus, trong đó các bệnh nhân đạt tỷ số 24h-AUC/MIC ≥ 400 sẽ cho hiệu quả diệt khuẩn nhanh hơn nhóm không đạt 24h-AUC/MIC = 400, là 10 so với 30 ngày [14]

Bảng 1: Phân loại các kháng sinh theo PK/PD [4], [32], [34]

Kiểu tác dụng Kháng sinh Mục tiêu điều trị Thông số PK/PD

- Tối ưu hóa nồng

độ bằng liều cao

- Khoảng cách liều có thể được kéo dài vì có tác

dụng hậu kháng sinh

AUC/MIC Cpeak/MIC

Tối ưu hóa thời gian phơi nhiễm %T>MIC

Tối ưu hóa lượng thuốc đưa vào

AUC/MIC

1.6 N hững hạn chế của việc ứng dụng PK/PD vào thực hành lâm sàng

và các biện pháp khắc phục

1.6.1 Những hạn chế của việc ứng dụng PK/PD vào thực hành lâm sàng

Để các lý thuyết PK/PD ứng dụng được vào thực hành trên lâm sàng cũng

gặp khá nhiều khó khăn Đó là sự khác nhau giữa các cá thể về giá trị của các thông

số dược động học như độ thanh thải, thể tích phân bố, dẫn đến sự khác biệt về giá trị

của các thông số dược động học/dược lực học như Cpeak/MIC, AUC/MIC Do đó,

nồng độ thuốc trong huyết tương nên được định lượng trên từng cá thể bệnh nhân Tuy nhiên các phương pháp định lượng nồng độ thuốc trong huyết tương sử dụng trong nghiên cứu như sắc ký lỏng hiệu năng cao, sắc ký lỏng khối phổ lại không được sử dụng trên lâm sàng, vì thiết bị có chi phí cao, thời gian quay vòng dài (phải hiệu chỉnh cột và xây dựng đường chuẩn), trừ một số hệ thống được thiết lập để thử nghiệm nhiều loại thuốc cùng một lúc Vì vậy, mỗi lần thử nghiệm nên được tiến hành trên hàng loạt mẫu Điều này không thuận lợi khi định lượng nồng độ thuốc cho các bệnh nhân hàng ngày

Thêm vào đó, trong những nghiên cứu dược động học của thuốc, tình nguyện viên đều là những người khỏe mạnh, nên có thể lấy được nhiều mẫu máu trên mỗi bệnh nhân để xác định chính xác các thông số dược động học như thể tích phân bố,

độ thanh thải, AUC Việc lấy mẫu thường xuyên trên bệnh nhân có thể làm gián đoạn quá trình điều trị trên lâm sàng, không thích hợp với các nhóm bệnh nhân nhất định như những bệnh nhân nặng, bệnh nhân có huyết động không ổn định như người cao tuổi hoặc trẻ em

Trên thực tế khó có thể thu được mẫu ở vị trí nhiễm khuẩn Đánh giá hoạt tính kháng khuẩn thường chỉ dựa trên nồng độ thuốc trong huyết thanh, song thực

chất nồng độ thuốc tại vị trí nhiễm khuẩn mới liên quan trực tiếp đến hiệu quả kháng khuẩn và có sự khác biệt giữa nồng độ thuốc tại vị trí nhiễm khuẩn và nồng

độ thuốc trong huyết thanh

Phòng thí nghiệm vi sinh lâm sàng cung cấp những thông tin về sự nhạy cảm hay kháng của vi khuẩn với kháng sinh, đặc trưng bằng MIC của vi khuẩn Điều này

đóng vai trò vô cùng quan trọng cho các bác sĩ trong việc đưa ra quyết định nên sử

dụng kháng sinh nào và chế độ liều như thế nào để điều trị Tuy nhiên, không phải bệnh nhân nào vào viện cũng được làm kháng sinh đồ và thời gian lấy kết quả kháng sinh đồ thường lâu Do vậy chủ yếu điều trị nhiễm khuẩn vẫn dựa trên kinh nghiệm [20]

1.6.2 Các giải pháp tiềm năng

Để giải quyết những khó khăn nêu trên, các phương pháp đánh giá nồng độ thuốc trong cơ thể cần được khuyến khích phát triển với thời gian quay vòng nhanh

để góp phần định lượng nhanh, đúng nồng độ thuốc trong huyết tương của mỗi bệnh nhân, để có thể điều trị trên cá thể bệnh nhân

Một giải pháp khác là xây dựng mô hình dược động học quần thể thích hợp

để thu được những thông số dược động học/ dược lực học, từ đó sử dụng như một hướng dẫn điều trị ban đầu Các mô hình dược động học/ dược lực học quần thể góp phần quan trọng trong nghiên cứu mối quan hệ phơi nhiễm và đáp ứng và cung cấp

những kiến thức dược động học trên những nhóm bệnh nhân cụ thể (về dân tộc, di truyền, giới tính, chức năng thận,…) Dựa trên những dữ liệu thu được từ các mô hình nghiên cứu này, một phác đồ điều trị theo kinh nghiệm sẽ được đưa ra một cách hợp lý trên từng nhóm đối tượng bệnh nhân

Các chương trình lấy mẫu cần được thiết kế ngẫu nhiên tối ưu Một dãy các nồng độ trong huyết thanh là yêu cầu lý tưởng để có được một ước tính chính xác

sự phơi nhiễm thuốc và giá trị của các thông số dược động học/dược lực học trên

bệnh nhân Tuy nhiên, việc lấy nhiều mẫu trên những bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng

là phi thực tế và thiếu y đức Các công cụ mô hình hoá và tính toán thông số dược động học có thể giúp việc lấy mẫu trở nên đơn giản hơn bằng cách sử dụng thuyết lấy mẫu tối ưu, xác định thời gian cho nhiều thông tin nhất

Các dữ liệu định lượng sự nhạy cảm của các tác nhân gây bệnh phải được có

sẵn hoặc có thể được kiểm tra nhanh để có thể cung cấp ngay cho bác sĩ lâm sàng, bảo đảm các bác sĩ kê đơn những thuốc thích hợp nhất với liều tối ưu nhất [20]

1.7 Ứng dụng dược động học/ dược lực học kháng sinh

Những kiến thức về dược động học/ dược lực học kháng sinh giúp ta thiết lập được phác đồ liều tối ưu, phát triển thuốc mới hay những công thức mới, thiết lập điểm gãy nhạy cảm và xây dựng hướng dẫn điều trị theo kinh nghiệm các bệnh nhiễm khuẩn [32]

1.7.1 Thiết lập phác đồ tối ưu cho các kháng sinh mới và các kháng sinh đang

được sử dụng

Xác định các thông số PK/PD và độ lớn cần thiết của chúng để đạt hiệu quả điều trị rất hữu dụng cho việc chọn lựa phác đồ liều ở pha 3 thử nghiệm lâm sàng cho các kháng sinh mới, đánh giá lại phác đồ của các kháng sinh đang được sử dụng

hiện giờ, do sự giảm tính nhạy cảm của vi khuẩn hay do chưa được nghiên cứu cụ

thể từ trước [32]

Với các kháng sinh có hiệu quả phụ thuộc vào %T>MIC như beta-lactam thì

để tối ưu hoá điều trị phải tối ưu hoá khoảng thời gian vi khuẩn phơi nhiễm với kháng sinh ở nồng độ trên MIC, bằng cách đưa một liều đủ lớn và thường xuyên, thậm chí là truyền liên tục [34] Truyền liên tục có thể giữ nồng độ thuốc trong huyết tương luôn cao hơn MIC trong suốt 24 giờ Đã có nhiều thử nghiệm trên lâm sàng chứng minh truyền liên tục cho phép tổng liều thuốc sử dụng hàng ngày thấp hơn so với việc đưa thuốc gián đoạn và cải thiện tác dụng kháng khuẩn với các tác nhân gây bệnh ít nhạy cảm Ví dụ với ceftazidime, để đạt được hiệu quả điều trị tương đương, truyền liên tục chỉ cần 3–4 g/ngày, trong khi đưa thuốc gián đoạn cần

tới 6g/ngày Truyền liên tục với liều cao ampicilin đã được chứng minh là thành công khi điều trị những chủng vi khuẩn đã kháng ampicilin (MIC = 32–64 mg/L) của Enterococcus faecium kháng vancomycin [32]

Với các kháng sinh mà hiệu quả điều trị được dự đoán bằng thông số Cpeak/MIC, như các kháng sinh nhóm aminoglycosid, thì để tối ưu hoá điều trị, phải đưa liều sao cho đủ lớn để tạo ra một Cpeak cao, mà không gây độc tính Có

thể đưa liều không thường xuyên hoặc thậm chí là một lần một ngày [34] Liều dùng một lần/ngày còn giảm được tác dụng phụ trên thận và thính giác của các

kháng sinh aminoglycosid do việc hấp thu thuốc vào các tế bào ống thận và nội dịch tai giữa nhiều hơn khi nồng độ thuốc được duy trì trong một khoảng thời gian dài Hầu hết các phân tích meta của các thử nghiệm lâm sàng đều chứng minh rằng chế

độ dùng thuốc một lần/ngày có hiệu quả lâm sàng cao hơn và giảm độc tính trên

thận đáng kể Các nghiên cứu cũng đã chứng minh các độc tính trên thận diễn ra chậm vài ngày khi dùng 1lần/ngày so với khi dùng nhiều lần/ngày [32]

Đặc biệt là với các kháng sinh cũ được cấp phép trước khi chưa có các thử nghiệm lâm sàng, không có sẵn các thông tin về mối quan hệ phơi nhiễm – đáp ứng của các thuốc này để tối ưu hoá phác đồ liều và đánh giá xem phác đồ liều hiện tại

có tối ưu hay thậm chí là có hiệu quả không Sự thay đổi phác đồ liều là một vấn đề đáng quan tâm vì những kháng sinh cũ đang bị kháng cao, đặc biệt là trên những vi khuẩn Gram âm Trong nhiều trường hợp vi khuẩn đã kháng tất cả những kháng sinh đang được sử dụng thì các kháng sinh cũ lại được sử dụng như một biện pháp

cuối cùng Ví dụ như với các chủng sinh beta-lactamase phổ rộng thì các kháng sinh

cũ như colistin và fosfomycin được sử dụng mà không có một sự chắc chắn nào về phác đồ đang được sử dụng Việc đánh giá lại các thuốc này là cấp thiết, bao gồm mối quan hệ PK/PD để tối ưu hoá liều [27]

1.7.2 Chống kháng thuốc

Vấn đề kháng thuốc hiện nay

Hiện tượng kháng kháng sinh đang ngày càng tăng cao và trở thành một vấn

đề đáng báo động Tỷ lệ nhiễm khuẩn trong bệnh viện và trong cộng đồng do cả vi khuẩn kháng thuốc Gram dương và Gram âm đang không ngừng tăng cao Theo chương trình giám sát kháng sinh toàn cầu SENTRY, tụ cầu vàng kháng methicilin

là tác nhân gây bệnh thường xuyên được truyền trong bệnh viện với tỷ lệ cao nhất trên thế giới [11] Tỷ lệ Streptococus pneumoniae kháng penicilin (PRSP) cũng tăng lên đáng kể có liên quan đến việc sử dụng các kháng sinh nhóm beta-lactam ở Mỹ, Canada, Tây Ban Nha, Ai-xơ len [16] Tại Việt Nam, kết quả từ một nghiên cứu đa trung tâm cho thấy tỷ lệ PRSP là 80% và 89,7% chủng vi khuẩn kháng với ít nhất

một kháng sinh nhóm macrolid [17]

Mối quan hệ PK/PD – kháng thuốc

Sự tăng cường độ là cần thiết để làm giảm hiện tượng kháng kháng sinh Cho đến nay, hầu hết các phác đồ đã được tối ưu hóa cho hiệu quả, nhưng các giá trị cần thiết cho hiệu quả có thể khuếch đại tiểu quần thể kháng Vì vậy, điều quan trọng là

để xác định sự phơi nhiễm (và liều) vừa có tác dụng diệt khuẩn tốt vừa ức chế được hiện tượng kháng kháng sinh Có ba yếu tố ảnh hưởng đến hiện tượng kháng kháng sinh là số lượng vi khuẩn ở ổ nhiễm khuẩn, thời gian điều trị và hoạt động của hệ miễn dịch

Nghiên cứu trên mô hình chuột có đủ bạch cầu hạt nhiễm khuẩn đùi do

Pseudomonas aeruginosa, và được điều trị bằng levofloxacin năm 2003, Jumbe và cộng sự đã chứng minh có một mối quan hệ giữa AUC/MIC và khả năng diệt khuẩn tại vị trí nhiễm khuẩn Mối quan hệ này bị ảnh hưởng đáng kể bởi kích thước ổ vi khuẩn cấy ban đầu [27]

Thời gian điều trị càng dài thì càng khó ngăn chặn sự khuyếch đại của hiện tượng kháng thuốc Một phác đồ chỉ kéo dài 4-5 ngày có thể cho một tác dụng diệt khuẩn cao và đủ để giảm thiểu sự khuyếch đại quần thể đột biến kháng thuốc Việc

mở rộng phác đồ lên đến 10 ngày có thể làm cho việc điều trị gặp thất bại do sự xuất hiện hiện tượng kháng kháng sinh nếu tất cả vi khuẩn không bị tiêu diệt hết Một nghiên cứu của Tâm và cộng sự năm 2007 đã kiểm tra ảnh hưởng của thời gian

điều trị Staphylococcus aureus bằng garenoxacin với hai phác đồ, một cho

AUC/MIC = 100 và một cho AUC/MIC = 280 Cả 2 phác đồ cùng cho một tỷ lệ diệt khuẩn tối đa trong 4-5 ngày [27]

Hình 4: Số lượng vi khuẩn (a) và số lượng vi khuẩn kháng (b) khi dùng hai phác

đồ garenoxacin khác nhau [27]

Hình 4 mô tả tác động trên cả quần thể Staphylococcus aureus theo thời gian

của 2 phác đồ liều của garenoxacin và tác động trên quần thể ít nhạy cảm của

Staphylococcus aureus theo thời gian của 2 phác đồ liều của garenoxacin Cả hai phác đồ có cùng tỷ lệ diệt khuẩn vào ngày thứ 5 Sau giai đoạn này, chế độ không mạnh hết hiệu lực Trong hình b, chúng ta có thể thấy rằng sự thất bại này là do khuếch đại của quần thể kháng Nếu điều trị đã kết thúc vào ngày 4 hoặc 5, khuếch

Nhóm chứng Nhóm chứng

(b) Thời gian (giờ) (a) Thời gian (giờ)

đại đột biến ít hoặc không xảy ra Vậy một phác đồ đủ mạnh trong một thời gian ngắn đủ để tiêu diệt hết kháng sinh và ngăn chặn đề kháng [27]

Hệ miễn dịch góp phần tiêu diệt vi khuẩn Drusano và cộng sự đã chứng minh rằng, tùy thuộc vào vi khuẩn, bạch cầu hạt có thể tiêu diệt vi khuẩn khoảng

105 – 106 CFU/g Với Staphylococcus aureus và Pseudomonas aeruginosa, bạch cầu

hạt có thể tiêu diệt đến 50 CFU/g mỗi ngày Do đó, nếu điều trị bằng kháng sinh, khi số lượng vi khuẩn xuống khoảng 102

-103 CFU có thể dừng điều trị, số vi khuẩn còn lại này sẽ được loại trừ bởi hệ thống miễn dịch [27]

Cách hạn chế kháng thuốc

Có thể hạn chế hiện tượng vi khuẩn kháng thuốc bằng cách giảm thời gian điều trị và dự phòng, để giảm thời gian vi khuẩn phơi nhiễm với kháng sinh Điều này có thể làm được bằng cách dựa vào những lý thuyết PK/PD trên để xác định một phác đồ điều trị tối ưu [27]

Một phương pháp khác làm giảm hiện tượng kháng kháng sinh khá phổ biến trên lâm sàng hiện nay là phối hợp kháng sinh, đặc biệt là trong các trường hợp nhiễm khuẩn nặng hoặc điều trị theo kinh nghiệm [27, 32]

Trên các nhóm bệnh nhân cụ thể, tính ưu việt khi điều trị bằng cách phối hợp kháng sinh đã được chứng minh Các nghiên cứu của Lienhardt và Davies tiến hành năm 2010 trên các bệnh nhân AIDS và lao, cho thấy điều trị bằng một kháng sinh đơn độc được coi là nguy hiểm, nguy cơ xuất hiện kháng kháng sinh rất cao, phối hợp đúng kháng sinh giúp tăng hiệu quả điều trị, giảm hiện tượng kháng kháng sinh,

đặc biệt với các vi khuẩn đã trở nên kháng trong khi điều trị, như Pseudomonas

aeruginosa Một số nghiên cứu tiền lâm sàng như của Mouton năm 1999, Louie và cộng sự năm 2010, đã chỉ ra rằng liệu pháp kết hợp trong một số trường hợp có thể ngăn chặn được sự xuất hiện hiện tượng kháng kháng sinh [27]

Đột biến kháng thuốc thường xảy ra ở tần số cố định (khoảng 10-9đến 10-10

) Tuy nhiên, trong một số trường hợp, đặc biệt là trong các trường hợp nhiễm trùng mạn tính như viêm phổi tắc nghẽn mạn tính, đột biến kháng thuốc có thể xuất hiện ở tần số cao Ngay cả ở quần thể có số lượng vi khuẩn thấp cũng chứa các vi khuẩn có

gen tăng đột biến Xác suất đột biến tích luỹ trong gen cao sẽ dẫn đến số lượng vi khuẩn kháng cao Khi điều trị bằng liệu pháp kết hợp kháng sinh có cơ chế tác dụng khác nhau thì tỉ lệ vi khuẩn kháng kháng sinh sẽ thấp hơn do vi khuẩn khó đột biến

để chống lại tất cả các cơ chế tác dụng của các kháng sinh phối hợp

Các kháng sinh cũ rất được quan tâm khi dùng liệu pháp kết hợp vì chúng thường được sử dụng (hoặc được khuyến khích sử dụng) bằng cách kết hợp với các kháng sinh khác Tuy nhiên, hiệu quả của các kháng sinh này trong các phác đồ kết hợp chưa được nghiên cứu có hệ thống và do đó nó vẫn chưa rõ liệu việc kết hợp kháng sinh có cung cấp một lợi ích rõ ràng cho bệnh nhân không

Tóm lại, nên sử dụng liệu pháp kết hợp cho bệnh nhân nặng hoặc trong các

trường hợp cụ thể (ví dụ, nhiễm trùng Pseudomonas) và phải tăng cường nghiên

cứu để đưa ra những lợi ích cho từng phác đồ kết hợp cụ thể [27]

1.7.3 Thiết lập điểm gãy nhạy cảm (breakpoint)

Để lựa chọn kháng sinh, các bác sĩ lâm sàng dựa vào những dữ liệu nhạy

cảm được báo cáo từ phòng thí nghiệm vi sinh Trong các báo cáo này, vi khuẩn được phân loại theo các mức độ nhạy cảm (S – susceptible) hay kháng (R - resistant) với một kháng sinh nhất định, điều này quyết định tỉ lệ điều trị thành công hay thất bại tương ứng trên lâm sàng [12, 32, 34] Vi khuẩn được phân loại là nhạy

cảm với một kháng sinh, có nghĩa xác suất thành công khi điều trị kháng sinh đó cao, trong khi nếu kết quả trả về là kháng thì tỷ lệ thất bại khi điều trị với kháng sinh cao hơn "Trung gian" (I – intermediate) chỉ một mức độ không chắc chắn trong đáp ứng hoặc phụ thuộc vào liều [12]

Trước đây, vi khuẩn được phân loại là nhạy cảm hay kháng dựa trên sự phân

bố các giá trị MIC của vi khuẩn với kháng sinh [32, 34] Thông thường, phân bố MIC có hai đỉnh, các giá trị MIC của các chủng hoang dã hoặc các tiểu quần thể

nhạy cảm xung quanh một giá trị, và các giá trị MIC của quần thể kháng xung quanh một giá trị khác Thuật ngữ "điểm gãy nhạy cảm" lần đầu tiên được sử dụng trong báo cáo nghiên cứu kiểm tra tính nhạy cảm của vi khuẩn với kháng sinh của

Ericsson và Sherris năm 1971, là nồng độ kháng sinh ngăn cách quần thể hoang dã

hoặc nhạy cảm với quần thể kháng [32]

Truớc đây, sự phân bố các giá trị MIC của các vi khuẩn nhạy cảm và kháng

với từng kháng sinh nhất định là khác biệt và thấp hơn nhiều so mức kháng sinh điều trị trên lâm sàng, làm cho quyết định một vi khuẩn là nhạy cảm hay kháng trở nên đơn giản Tuy nhiên gần đây, sự phân bố các giá trị MIC của vi khuẩn nhạy

cảm và kháng không có sự khác biệt nhiều thì dược lực học đóng một vai trò quan

trọng trong việc phân biệt S, I và R, vì mối quan hệ giữa nồng độ và hiệu quả ngày càng được chứng minh rõ ràng [27, 32, 34]

Do vậy, PK/PD được sử dụng để xác định các điểm gãy nhạy cảm của mỗi kháng sinh Đầu tiên, mục tiêu PK/PD được xác định trong các mô hình nhiễm khuẩn in vitro hoặc trên động vật Sau đó mô phỏng Monte Carlo được sử dụng để xem xét sự thay đổi về nồng độ thuốc trong quần thể, xác định MIC mà một kháng sinh và phác đồ nhất định được dự kiến sẽ đạt các mục tiêu PK/PD cho phần lớn

bệnh nhân (ví dụ, 90% đến 95% đạt được mục tiêu) Vi khuẩn được gọi là kháng khi có giá trị MIC trên điểm gãy MIC theo PK/PD Ví dụ, điểm gãy MIC theo PK/PD của kháng sinh beta-lactam là nồng độ thuốc sao cho đạt được trong 40-50% khoảng thời gian dùng thuốc để thu được hiệu quả điều trị trên phần lớn bệnh nhân

Nồng độ thuốc này sau đó được xác định như là giới hạn độ nhạy cảm PK/PD hoặc điểm gãy Trong điều trị, các vi khuẩn có giá trị MIC bằng hoặc thấp hơn nồng độ này, xác xuất thành công trong điều trị sẽ cao hơn [34]

1.7.4 Xây dựng hướng dẫn điều trị theo kinh nghiệm

Vì độ lớn của các thông số PK/PD được xác định trên mô hình nhiễm khuẩn động vật nên có thể dự đoán hiệu quả kháng khuẩn trên những nhiễm khuẩn ở người, điều đó lý giải tại sao dược lực học ngày càng được sử dụng nhiều để thiết

lập những hướng dẫn điều trị theo kinh nghiệm Ví dụ như những hướng dẫn điều

trị viêm tai giữa, viêm phổi mắc phải tại cộng đồng đã sử dụng khả năng kháng sinh

có thể đạt được giá trị của các thông số PK/PD mục tiêu cần thiết trên cả những tác

nhân gây bệnh nhạy cảm và giảm nhạy cảm để xếp hạng hoặc lựa chọn kháng sinh khi điều trị [32]

CHƯƠNG 2: DƯỢC ĐỘNG HỌC – DƯỢC LỰC HỌC CỦA

KHÁNG SINH NHÓM BETA-LACTAM 2.1 G iới thiệu chung về nhóm kháng sinh beta-lactam

Penicilin G là kháng sinh beta-lactam đầu tiên được Fleming tìm ra vào năm

1928 và được sử dụng lần đầu tiên năm 1941 để chữa các nhiễm khuẩn do tụ cầu

Từ đó đến nay đã có nhiều kháng sinh beta-lactam mới ra đời để đạt được hoạt tính kháng khuẩn mạnh hơn, phổ rộng hơn, các tính chất dược động học, dược lực học tốt hơn và ít bị kháng bởi các beta-lactamase Do thân nước nên beta-lactam bị thải

trừ nhanh qua thận, trong khi chúng là các kháng sinh diệt khuẩn có tác dụng phụ thuộc vào thời gian, để thu được hiệu quả diệt khuẩn, beta-lactam phải có thời gian

tiếp xúc dài với vi khuẩn ở nồng độ trên MIC Do đó các kháng sinh sau này được phát triển sao cho có thể phân bố chậm vào máu sau khi tiêm bắp, hấp thu chậm sau khi uống hoặc có thể tiêm tĩnh mạch trong một thời gian dài Ví dụ như procaine penicilin G, benzathine penicilin G, penicilin V, phenethicilin, và propicilin Tuy nhiên tác dụng kháng khuẩn của các kháng sinh này bị giới hạn chủ yếu trên các vi khuẩn Gram dương, vì vậy, các kháng sinh sau đó được nghiên cứu nhằm mở rộng

phổ sang cả các vi khuẩn Gram âm, như ampicilin, hetacilin, ciclacilin, amoxicilin Ampicilin được gắn thêm gốc ester để làm tăng hấp thu khi dùng đường uống Những kháng sinh là dẫn chất ester của ampicilin có thể kể tên ra như bacampicilin, talampicilin và pivampicilin Để có thể mở rộng phổ sang Pseudomonas

aeruginosa, carbenicilin, ticarcilin và mezlocilin lần lượt được tổng hợp Carbenicilin cũng được gắn thêm gốc ester để có thể dùng được bằng đường uống [32]

Năm 1945, Giuseppe Brotzu tìm ra cephalosporin đầu tiên Sau hơn 60 năm,

đã có hơn 50 kháng sinh nhóm cephalosporin được phát triển để có hoạt tính diệt khuẩn mạnh hơn và phổ rộng hơn Nếu các kháng sinh cephalosporin thế hệ một có hoạt tính kháng khuẩn trên các vi khuẩn thông thường như Staphylococcus spp.,

Streptococcus spp., Escherichia Coli và Klebsiella spp Các kháng sinh

cephalosporin thế hệ hai có phổ tương tự các cephalosporin thế hệ một nhưng có

hoạt tính mạnh hơn trên một số vi khuẩn ít gặp Các kháng sinh cephalosporin thế

hệ ba có hoạt tính mạnh hơn với các vi khuẩn Gram âm thông thường và các tác nhân gây bệnh cơ hội, tuy nhiên hoạt tính trên vi khuẩn Gram dương bị giảm đi [32] Đến nay, beta-lactam có 4 nhóm: penicilin, cephalosporin, carbapenem, monobactam [15]

Beta-lactam là kháng sinh được sử dụng phổ biến nhất trên lâm sàng hiện nay do beta-lactam được phân bố vào nhiều vị trí khác nhau trên cơ thể, nên có thể điều trị được nhiều bệnh nhiễm khuẩn, ít độc tính nên có thể tăng liều điều trị được trên nhiều mức độ nhiễm khuẩn [1, 15]

2.2 D ược động học của các kháng sinh nhóm beta-lactam

2.2.1 Mức độ hấp thu

Phần lớn các beta-lactam ít được hấp thu qua đường tiêu hoá, trừ một số kháng sinh như các cephalosporin thế hệ 1, 2 được hấp thu khi dùng đường uống [6]

Các cephalosporin thế hệ 1, 2 (cephalexin, cefaclor, và cefprozil) hấp thu tốt qua đường tiêu hoá, chỉ có cefuroxime axetil, tỉ lệ hấp thu qua đường tiêu hoá là 36 đến 52% [33]

Bảng 2: Sinh khả dụng của một số cephalosporin thế hệ 1 và 2

Trong các cephalosporin thế hệ 3, ceftibuten là thuốc được hấp thu tốt nhất, cả loại

tiền thuốc và cefixim, mức độ hấp thu mới đạt 50% Cefexim và ceftibuten có sinh

khả dụng giảm khi tăng liều [33]