Tổng quan dược động học dược lực học của kháng sinh nhóm beta lactam và tính ứng dụng trong lâm sàng

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI HOÀNG THỊ ANH THƯ TỔNG QUAN VỀ ĐẶC ĐIỂM DƯỢC ĐỘNG HỌC VÀ DƯỢC LỰC HỌC (PK/PD) CỦA KHÁNG SINH NHÓM BETA-LACTAM VÀ TÍNH ỨNG DỤNG TRONG LÂM SÀNG KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2013 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI HOÀNG THỊ ANH THƯ TỔNG QUAN VỀ ĐẶC ĐIỂM DƯỢC ĐỘNG HỌC VÀ DƯỢC LỰC HỌC (PK/PD) CỦA KHÁNG SINH NHÓM BETA- LACTAM VÀ TÍNH ỨNG DỤNG TRONG LÂM SÀNG KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: 1. Ths. Hoàng Hà Phương 2. Ths. Trịnh Trung Hiếu Nơi thực hiện: Bộ môn Dược lâm sàng HÀ NỘI – 2013 LỜI CẢM ƠN Với tất cả lòng kính trọng và sự chân thành, tôi xin được bày tỏ niềm biết ơn sâu sắc tới ThS. Hoàng Hà Phương và ThS. Trịnh Trung Hiếu – những người thầy đã trực tiếp hướng dẫn, chỉ bảo tận tình, giúp đỡ và truyền đạt những kinh nghiệm quý báu cho tôi hoàn thành khóa luận này. Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô giáo ở bộ môn Dược lâm sàng đã nhiệt tình giúp đỡ, tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong thời gian được học tập ở bộ môn. Tôi cũng xin gửi tới toàn thể giảng viên, cán bộ trường Đại học Dược Hà Nội lời cảm ơn chân thành vì sự dìu dắt, dạy bảo tận tình trong suốt năm năm tôi học tập tại đây. Cuối cùng tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới cha mẹ kính yêu, người thân, bạn bè – những người đã luôn bên cạnh động viên, yêu quý và giúp đỡ tôi trong cuộc sống! Hà Nội, ngày 20 tháng 5 năm 2013 Hoàng Thị Anh Thư MỤC LỤC CHƯƠNG 1: KIẾN THỨC CHUNG VỀ DƯỢC ĐỘNG HỌC/ DƯỢC LỰC HỌC KHÁNG SINH 3 1.1. Dược động học kháng sinh 3 1.2. Dược lực học kháng sinh 3 1.3. Mối quan hệ giữa dược động học và dược lực học kháng sinh 3 1.4. Các thông số dược động học/ dược lực học kháng sinh 5 1.4.1. Các thông số dược lực học 5 1.4.2. Các thông số PK/PD 10 1.5. Phân loại kháng sinh theo dược động học/ dược lực học 10 1.6. Những hạn chế của việc ứng dụng PK/PD vào thực hành lâm sàng và các giải pháp tiềm năng 15 1.6.1. Những hạn chế của việc ứng dụng PK/PD vào thực hành lâm sàng 15 1.6.2. Các giải pháp tiềm năng 16 1.7. Ứng dụng dược động học/ dược lực học kháng sinh 17 1.7.1 Thiết lập phác đồ tối ưu cho các kháng sinh mới và các kháng sinh đang được sử dụng 17 1.7.2. Chống kháng thuốc 18 1.7.3. Thiết lập điểm gãy nhạy cảm (breakpoint) 22 1.7.4. Xây dựng hướng dẫn điều trị theo kinh nghiệm 23 CHƯƠNG 2: DƯỢC ĐỘNG HỌC – DƯỢC LỰC HỌC CỦA KHÁNG SINH NHÓM BETA - LACTAM 25 2.1. Giới thiệu chung về nhóm kháng sinh beta – lactam 25 2.2. Dược động học của các kháng sinh nhóm beta – lactam 26 2.2.1. Mức độ hấp thu 26 2.2.2. Mức độ phân bố 27 2.2.3. Mức độ thải trừ 27 2.3. Dược lực học của các kháng sinh nhóm beta – lactam 28 2.3.1. Mức độ nhạy cảm của các vi khuẩn với kháng sinh beta - lactam 28 2.3.2. Tác dụng hậu kháng sinh của beta - lactam 30 2.4. Dược động học/ dược lực học của các kháng sinh nhóm beta – lactam 32 2.4.1. Kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc thời gian 32 2.4.2. Thông số PK/PD dự báo hiệu quả điều trị của các kháng sinh beta - lactam là %T>MIC 33 2.5. Ứng dụng PK/PD kháng sinh beta – lactam trên lâm sàng 35 2.5.1. Tối ưu hoá hiệu quả điều trị 35 2.5.2. Giảm kháng thuốc 54 DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1: Mối quan hệ giữa dược động học và dược lực học 4 Hình 2: Mối quan hệ giữa dược động học – dược lực học và hiệu quả điều trị của kháng sinh. 5 Hình 3: Kết quả kháng sinh đồ theo phương pháp khuếch tán đĩa và phương pháp E- test. 6 Hình 4: Số lượng vi khuẩn (a) và số lượng vi khuẩn kháng (b) khi dùng hai phác đồ garenoxacin khác nhau. 20 Hình 5: Đường cong diệt khuẩn của kháng sinh ticarcilin. 33 Hình 6: Giá trị %T>MIC của 6 kháng sinh nhóm cephalosporin với chủng Klebsiella pneumoniae chuẩn. 34 Hình 7: So sánh thời gian nồng độ thuốc trên MIC của 3 phác đồ: piperacilin 2g truyền trong 30 phút, 4g truyền trong 30 phút và 2g truyền trong 4 giờ 36 Hình 8: Mô tả nồng độ theo thời gian của kháng sinh beta-lactam khi tiêm tĩnh mạch gián đoạn và truyền liên tục. 38 Hình 9: Nồng độ ở trạng thái ổn định trong huyết tương và dịch kẽ các mô của meropenem khi điều trị trên những bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng khi tiêm tĩnh mạch gián đoạn và truyền liên tục. 39 Hình 10: Mô tả thời gian nồng độ thuốc trên MIC khi truyền 500mg meropenem nhanh trong 30 phút và 3 giờ. 47 Hình 11: So sánh thời gian nồng độ thuốc trong huyết tương trên MIC của ba phác đồ sử dụng piperacilin là 2g truyền trong 30 phút, 4g truyền trong 30 phút và 2g truyền trong 4 giờ. 48 Hình 12: Khả năng đạt %T>MIC = 50% của TZP ở ba phác đồ.Error! Bookmark not defined. Hình 13: Khả năng đạt %T>MIC mục tiêu ở 5 phác đồ sử dụng meropenem khác nhau. 50 Hình 14 (A) Tỷ lệ tử vong sau 14 ngày và (B) số ngày nằm viện của bệnh nhân được điều trị bằng phác đồ truyền kéo dài trong 4 giờ hoặc truyền nhanh trong 0,5 giờ của TZP. 52 DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1: Phân loại các kháng sinh theo PK/PD. 14 Bảng 2: Sinh khả dụng của một số cephalosporin thế hệ 1 và 2. 26 Bảng 3: Sinh khả dụng của một số cephalosporin thế hệ 3. 27 Bảng 4: Thời gian bán thải của một số kháng sinh nhóm penicilin, cephalosporin, carbapenem và monobactam 28 Bảng 5: Các giá trị điểm gãy lâm sàng theo EUCAST của 4 kháng sinh nhóm beta- lactam: piperacilin - tazobactam, meropenem, doripenem và ceftazidin đối với 2 chủng vi khuẩn Enterobacteriaceae và Pseudomonas aeruginosa ở liều chuẩn so với tổng lượng thuốc đó nếu dùng theo đường truyền liên tục hoặc kéo dài. 42 Bảng 6: Khả năng đạt %T>MIC = 50% của piperacilin-tazobactam ở ba phác đồ. . 49 DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT STT Chữ viết tắt Tên tiếng Anh đầy đủ Tên tiếng Việt đầy đủ 1 APACHE Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Thang đánh giá sức khỏe mạn tính và tình trạng bệnh lý cấp tính 2 AUC Area Under the Curve Diện tích dưới đường cong 3 CFU Colony Forming Unit Số đơn vị hình thành khuẩn lạc 4 Cmax Maximum Concentration Nồng độ tối đa 5 Cpeak Peak Concentration Nồng độ đỉnh 6 ICU Intensive Care Unit Khoa hồi sức tích cực 7 MIC Minimum Inhibitory Concentration Nồng độ ức chế tối thiểu 8 MRSA Methicilin Resistant Staphylococcus aureus Tụ cầu vàng kháng Methicilin 9 PAE Postantibiotic Effect Tác dụng hậu kháng sinh 10 PAE – SME Postantibiotic Effect Sub - MIC Effect Tác dụng hậu kháng sinh phụ ở nồng độ dưới MIC 11 PALE Postantibiotic – Leukocytes Enhancement – Effect Tác dụng tăng cường của bạch cầu hậu kháng sinh 12 PD Pharmacodynamics Dược lực học 13 PK Pharmacokinetics Dược động học 14 PRSP Penicilin Resistant Streptococus pneumoniae Streptococus pneumonia kháng penicillin 15 TZP Piperacilin - tazobactam Piperacilin – tazobactam [...]... lực học của kháng sinh nhóm beta lactam và tính ứng dụng trong lâm sàng với hai mục tiêu sau: - Trình bày những kiến thức chung liên quan đến dược động học/ dược lực học của kháng sinh 2 - Trình bày đặc điểm dược động học/ dược lực học của các kháng sinh nhóm beta lactam và ứng dụng trong lâm sàng 3 1.1 CHƯƠNG 1: KIẾN THỨC CHUNG VỀ DƯỢC ĐỘNG HỌC/ DƯỢC LỰC HỌC KHÁNG SINH Dược động học kháng sinh Dược. .. liều kháng sinh chỉ được xác định dựa trên các thông số dược động học [4] Tuy nhiên, các thông số dược động học không thể mô tả được hiệu quả kháng khuẩn của kháng sinh[ 43] 1.2 Dược lực học kháng sinh Dược lực học (PD - pharmacodynamics) là môn khoa học nghiên cứu mối quan hệ giữa nồng độ thuốc trong cơ thể theo thời gian với tác dụng và độc tính của thuốc [7, 10, 18, 32, 34] Nói cách khác, dược lực học. .. dụng kháng khuẩn của kháng sinh (hiệu quả trên vi sinh) Hiệu quả trên lâm sàng Hình 2: Mối quan hệ giữa dược động học – dược lực học và hiệu quả điều trị của kháng sinh 1.4 Các thông số dược động học/ dược lực học kháng sinh 1.4.1 Các thông số dược lực học a) Nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) Định nghĩa Nồng độ ức chế tối thiểu (MIC - Minimum Inhibitory Concentration) là nồng độ kháng sinh thấp nhất ức... Mối quan hệ giữa dược động học và dược lực học kháng sinh Dược động học và dược lực học có mối quan hệ mật thiết với nhau Mối quan hệ giữa dược động học và dược lực học (PK/PD) được minh họa trong hình 1 4 DƯỢC LỰC HỌC DƯỢC ĐỘNG HỌC Liều lượng Nồng độ thuốc trong huyết thanh Nồng độ thuốc tại vị trí nhiễm khuẩn Hiệu quả điều trị Nồng độ thuốc tại các mô khác Độc tính Hình 1: Mối quan. .. thời gian so với MIC của vi khuẩn gây bệnh Thông thường AUC được tính trong 24 giờ, cho thông số tương ứng là 24h-AUC/MIC [1] 1.5 Phân loại kháng sinh theo dược động học/ dược lực học Dựa vào những thông số PK/PD và tác dụng hậu kháng sinh, các kháng sinh có thể được chia thành ba nhóm (Bảng 1) Nhóm 1: Nhóm 1 là các kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc vào nồng độ và có tác dụng hậu kháng sinh dài, thông số... tại cộng đồng đã sử dụng khả năng kháng sinh có thể đạt được giá trị của các thông số PK/PD mục tiêu cần thiết trên cả những tác 24 nhân gây bệnh nhạy cảm và giảm nhạy cảm để xếp hạng hoặc lựa chọn kháng sinh khi điều trị [32] 25 CHƯƠNG 2: DƯỢC ĐỘNG HỌC – DƯỢC LỰC HỌC CỦA KHÁNG SINH NHÓM BETA- LACTAM 2.1 Giới thiệu chung về nhóm kháng sinh beta- lactam Penicilin G là kháng sinh beta- lactam đầu tiên được... hơn trong việc ước tính tác dụng kéo dài của kháng sinh trên lâm sàng [32] Tác dụng tăng cường của bạch cầu hậu kháng sinh (PALE) Tác dụng tăng cường của bạch cầu hậu kháng sinh (PALE - postantibioticleukocytes enhancement – effect) mô tả tác dụng của bạch cầu trong giai đoạn hậu kháng sinh Các nghiên cứu đã chứng minh rằng các vi khuẩn sau khi tiếp xúc với kháng sinh nhạy cảm với tác dụng thực bào của. .. vào năm 1928 và được sử dụng lần đầu tiên năm 1941 để chữa các nhiễm khuẩn do tụ cầu Từ đó đến nay đã có nhiều kháng sinh beta- lactam mới ra đời để đạt được hoạt tính kháng khuẩn mạnh hơn, phổ rộng hơn, các tính chất dược động học, dược lực học tốt hơn và ít bị kháng bởi các beta- lactamase Do thân nước nên beta- lactam bị thải trừ nhanh qua thận, trong khi chúng là các kháng sinh diệt khuẩn có tác dụng. .. phải phát triển các kháng sinh mới và tối ưu hoá việc sử dụng các kháng sinh hiện có Cách tiếp cận thông qua dược động học/ dược lực học (PK/PD) đã được chứng minh là một công cụ thiết yếu để tối ưu hoá chế độ liều, vừa phát huy tác dụng tối đa, vừa giảm tính kháng thuốc [29] Beta- lactam là nhóm kháng sinh được sử dụng phổ biến nhất trên lâm sàng hiện nay do thuốc được phân bố vào nhiều vị trí khác... hệ giữa dược động học và dược lực học [1] Dược động học cho ta thấy một chế độ liều không thể thích hợp trên mọi bệnh nhân và dược lực học cho ta thấy một nồng độ đích cũng không thể phù hợp với mọi bệnh nhân [4] Do đó, để đạt được mục tiêu điều trị, cần phải xác định được mối quan hệ giữa nồng độ và hiệu quả của thuốc theo thời gian, hay cần phải có sự kết hợp giữa dược động học và dược lực học [12] . THỨC CHUNG VỀ DƯỢC ĐỘNG HỌC/ DƯỢC LỰC HỌC KHÁNG SINH 3 1.1. Dược động học kháng sinh 3 1.2. Dược lực học kháng sinh 3 1.3. Mối quan hệ giữa dược động học và dược lực học kháng sinh 3 1.4 động học/ dược lực học của kháng sinh nhóm beta–lactam và tính ứng dụng trong lâm sàng với hai mục tiêu sau: - Trình bày những kiến thức chung liên quan đến dược động học/ dược lực học của. TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI HOÀNG THỊ ANH THƯ TỔNG QUAN VỀ ĐẶC ĐIỂM DƯỢC ĐỘNG HỌC VÀ DƯỢC LỰC HỌC (PK/PD) CỦA KHÁNG SINH NHÓM BETA-LACTAM VÀ TÍNH ỨNG DỤNG TRONG LÂM SÀNG KHÓA