Vấn đề kháng thuốc hiện nay
Hiện tượng kháng kháng sinh đang ngày càng tăng cao và trở thành một vấn đề đáng báo động. Tỷ lệ nhiễm khuẩn trong bệnh viện và trong cộng đồng do cả vi khuẩn kháng thuốc Gram dương và Gram âm đang không ngừng tăng cao. Theo chương trình giám sát kháng sinh toàn cầu SENTRY, tụ cầu vàng kháng methicilin là tác nhân gây bệnh thường xuyên được truyền trong bệnh viện với tỷ lệ cao nhất trên thế giới [11]. Tỷ lệ Streptococus pneumoniae kháng penicilin (PRSP) cũng tăng lên đáng kể có liên quan đến việc sử dụng các kháng sinh nhóm beta-lactam ở Mỹ, Canada, Tây Ban Nha, Ai-xơ len [16]. Tại Việt Nam, kết quả từ một nghiên cứu đa trung tâm cho thấy tỷ lệ PRSP là 80% và 89,7% chủng vi khuẩn kháng với ít nhất một kháng sinh nhóm macrolid [17].
Mối quan hệ PK/PD – kháng thuốc
Sự tăng cường độ là cần thiết để làm giảm hiện tượng kháng kháng sinh. Cho đến nay, hầu hết các phác đồ đã được tối ưu hóa cho hiệu quả, nhưng các giá trị cần thiết cho hiệu quả có thể khuếch đại tiểu quần thể kháng. Vì vậy, điều quan trọng là để xác định sự phơi nhiễm (và liều) vừa có tác dụng diệt khuẩn tốt vừa ức chế được hiện tượng kháng kháng sinh. Có ba yếu tố ảnh hưởng đến hiện tượng kháng kháng sinh là số lượng vi khuẩn ở ổ nhiễm khuẩn, thời gian điều trị và hoạt động của hệ miễn dịch.
Nghiên cứu trên mô hình chuột có đủ bạch cầu hạt nhiễm khuẩn đùi do
Pseudomonas aeruginosa, và được điều trị bằng levofloxacin năm 2003, Jumbe và cộng sự đã chứng minh có một mối quan hệ giữa AUC/MIC và khả năng diệt khuẩn tại vị trí nhiễm khuẩn. Mối quan hệ này bị ảnh hưởng đáng kể bởi kích thước ổ vi khuẩn cấy ban đầu [27].
Thời gian điều trị càng dài thì càng khó ngăn chặn sự khuyếch đại của hiện tượng kháng thuốc. Một phác đồ chỉ kéo dài 4-5 ngày có thể cho một tác dụng diệt khuẩn cao và đủ để giảm thiểu sự khuyếch đại quần thể đột biến kháng thuốc. Việc mở rộng phác đồ lên đến 10 ngày có thể làm cho việc điều trị gặp thất bại do sự xuất hiện hiện tượng kháng kháng sinh nếu tất cả vi khuẩn không bị tiêu diệt hết. Một nghiên cứu của Tâm và cộng sự năm 2007 đã kiểm tra ảnh hưởng của thời gian điều trị Staphylococcus aureus bằng garenoxacin với hai phác đồ, một cho AUC/MIC = 100 và một cho AUC/MIC = 280. Cả 2 phác đồ cùng cho một tỷ lệ diệt khuẩn tối đa trong 4-5 ngày [27].
Hình 4: Số lượng vi khuẩn (a) và số lượng vi khuẩn kháng (b) khi dùng hai phác đồ garenoxacin khác nhau [27].
Hình 4 mô tả tác động trên cả quần thể Staphylococcus aureus theo thời gian của 2 phác đồ liều của garenoxacin và tác động trên quần thể ít nhạy cảm của
Staphylococcus aureus theo thời gian của 2 phác đồ liều của garenoxacin. Cả hai phác đồ có cùng tỷ lệ diệt khuẩn vào ngày thứ 5. Sau giai đoạn này, chế độ không mạnh hết hiệu lực. Trong hình b, chúng ta có thể thấy rằng sự thất bại này là do khuếch đại của quần thể kháng. Nếu điều trị đã kết thúc vào ngày 4 hoặc 5, khuếch
Nhóm chứng Nhóm chứng
(b) Thời gian (giờ) (a) Thời gian (giờ)
đại đột biến ít hoặc không xảy ra. Vậy một phác đồ đủ mạnh trong một thời gian ngắn đủ để tiêu diệt hết kháng sinh và ngăn chặn đề kháng [27].
Hệ miễn dịch góp phần tiêu diệt vi khuẩn. Drusano và cộng sự đã chứng minh rằng, tùy thuộc vào vi khuẩn, bạch cầu hạt có thể tiêu diệt vi khuẩn khoảng 105 – 106 CFU/g. Với Staphylococcus aureus và Pseudomonas aeruginosa, bạch cầu hạt có thể tiêu diệt đến 50 CFU/g mỗi ngày. Do đó, nếu điều trị bằng kháng sinh, khi số lượng vi khuẩn xuống khoảng 102
-103 CFU có thể dừng điều trị, số vi khuẩn còn lại này sẽ được loại trừ bởi hệ thống miễn dịch [27].
Cách hạn chế kháng thuốc
Có thể hạn chế hiện tượng vi khuẩn kháng thuốc bằng cách giảm thời gian điều trị và dự phòng, để giảm thời gian vi khuẩn phơi nhiễm với kháng sinh. Điều này có thể làm được bằng cách dựa vào những lý thuyết PK/PD trên để xác định một phác đồ điều trị tối ưu [27].
Một phương pháp khác làm giảm hiện tượng kháng kháng sinh khá phổ biến trên lâm sàng hiện nay là phối hợp kháng sinh, đặc biệt là trong các trường hợp nhiễm khuẩn nặng hoặc điều trị theo kinh nghiệm [27, 32].
Trên các nhóm bệnh nhân cụ thể, tính ưu việt khi điều trị bằng cách phối hợp kháng sinh đã được chứng minh. Các nghiên cứu của Lienhardt và Davies tiến hành năm 2010 trên các bệnh nhân AIDS và lao, cho thấy điều trị bằng một kháng sinh đơn độc được coi là nguy hiểm, nguy cơ xuất hiện kháng kháng sinh rất cao, phối hợp đúng kháng sinh giúp tăng hiệu quả điều trị, giảm hiện tượng kháng kháng sinh, đặc biệt với các vi khuẩn đã trở nên kháng trong khi điều trị, như Pseudomonas aeruginosa. Một số nghiên cứu tiền lâm sàng như của Mouton năm 1999, Louie và cộng sự năm 2010, đã chỉ ra rằng liệu pháp kết hợp trong một số trường hợp có thể ngăn chặn được sự xuất hiện hiện tượng kháng kháng sinh [27].
Đột biến kháng thuốc thường xảy ra ở tần số cố định (khoảng 10-9đến 10-10
). Tuy nhiên, trong một số trường hợp, đặc biệt là trong các trường hợp nhiễm trùng mạn tính như viêm phổi tắc nghẽn mạn tính, đột biến kháng thuốc có thể xuất hiện ở tần số cao. Ngay cả ở quần thể có số lượng vi khuẩn thấp cũng chứa các vi khuẩn có
gen tăng đột biến. Xác suất đột biến tích luỹ trong gen cao sẽ dẫn đến số lượng vi khuẩn kháng cao. Khi điều trị bằng liệu pháp kết hợp kháng sinh có cơ chế tác dụng khác nhau thì tỉ lệ vi khuẩn kháng kháng sinh sẽ thấp hơn do vi khuẩn khó đột biến để chống lại tất cả các cơ chế tác dụng của các kháng sinh phối hợp.
Các kháng sinh cũ rất được quan tâm khi dùng liệu pháp kết hợp vì chúng thường được sử dụng (hoặc được khuyến khích sử dụng) bằng cách kết hợp với các kháng sinh khác. Tuy nhiên, hiệu quả của các kháng sinh này trong các phác đồ kết hợp chưa được nghiên cứu có hệ thống và do đó nó vẫn chưa rõ liệu việc kết hợp kháng sinh có cung cấp một lợi ích rõ ràng cho bệnh nhân không.
Tóm lại, nên sử dụng liệu pháp kết hợp cho bệnh nhân nặng hoặc trong các trường hợp cụ thể (ví dụ, nhiễm trùng Pseudomonas) và phải tăng cường nghiên cứu để đưa ra những lợi ích cho từng phác đồ kết hợp cụ thể [27].