Tính nhạy cảm của vi khuẩn với kháng sinh là không đồng nhất giữa các vi khuẩn trong quần thể. Nếu liều quá thấp, kháng sinh không đạt được nồng độ diệt khuẩn thì khả năng xuất hiện kháng thuốc sẽ tăng lên. Vi khuẩn kháng beta-lactam qua 3 cơ chế:
1. Bất hoạt kháng sinh beta-lactam bởi beta-lactamase. Gen sản xuất beta- lactamase nằm trong nhiễm sắc thể và/hoặc plasmid. Gen beta-lactamase thường được thực hiện trên plasmid. Các plasmid được chuyển từ một tế bào vi khuẩn sàng các tế bào khác qua các thế hệ.
2. Thay đổi mục tiêu tác dụng để làm giảm mối quan hệ giữa thuốc và murein transpeptidase - protein gắn penicilin.
3. Thay đổi tính thấm của màng để làm giảm sự xâm nhập của thuốc. Một vi khuẩn có thể có một hoặc nhiều cơ chế kháng thuốc [32].
Để tránh hiện tượng kháng thuốc, có thể sử dụng phương pháp tối ưu hoá liều điều trị như đã phân tích ở trên hoặc kết hợp các kháng sinh beta-lactam với chất ức chế beta-lactamase.
Hiện nay, tỷ lệ nhiễm các vi khuẩn Gram âm và Gram dương kháng thuốc bằng cách sản xuất ra beta-lactamase ngày càng cao. Beta-lactamase là một họ các enzym thủy phân vòng penicilin và cephalosporin của beta-lactam, dẫn đến việc tìm kiếm các loại kháng sinh mới hoặc kết hợp một beta-lactam với một chất ức chế beta-lactamase. Ngày nay trên thị trường có ba chất ức chế beta-lactamase (clavulanat, sulbactam và tazobactam) được sử dụng kết hợp với một kháng sinh beta-lactam. Mục tiêu của sự kết hợp này là để mở rộng phạm vi của các beta- lactam trên các vi khuẩn Gram dương và Gram âm kháng thuốc [32].
Theo một nghiên cứu in vitro, tazobactam được đưa sau piperacilin không làm tăng cường hiệu quả diệt khuẩn của piperacilin. Tương tự như vậy, một nghiên cứu in vivo trên chuột nhiễm khuẩn huyết do Escherichia coli, hiệu quả của ampicilin-sulbactam không phụ thuộc vào việc sulbactam được đưa sau hay đồng thời với ampicilin [32].
Xác định %T>MIC tối ưu cho sự kết hợp beta-lactam và chất ức chế beta- lactamase là khá phức tạp vì cả enzyme và chất ức chế đều ảnh hưởng đến tiến trình thoái hóa của beta-lactamase. Số lượng và loại enzyme sản xuất bởi các vi khuẩn có ảnh hưởng đáng kể đến hoạt tính của các chất ức chế. Phác đồ liều hiện tại có nồng độ chất ức chế vượt quá điểm gãy nhạy cảm in vitro chỉ trong 2-3 giờ, không phải là toàn bộ thời gian dùng thuốc. Vì vậy, dược lực học độc đáo của beta–lactam - beta- lactamase rõ ràng là yếu tố quyết định. Giải thích cho hiệu quả điều trị của các thuốc này có thể là do hiệu quả ức chế hậu beta-lactamase. Một mô hình đã được sử dụng để xác định hiệu quả hậu kháng sinh, tác dụng của tazobactam được đánh giá trên chủng beta-lactamase của vi khuẩn Escherichia coli. Sự tiếp xúc của vi khuẩn với tazobactam và piperacilin trong lần nhiễm khuẩn trước dẫn đến việc piperacilin vẫn còn có hiệu quả diệt khuẩn trong đợt phơi nhiễm thứ hai khi piperacilin được dùng một mình. Vi khuẩn ban đầu không tiếp xúc với tazobactam không chết bởi piperacilin trong tiếp xúc thứ hai. Tương tự như vậy, các nhà nghiên cứu khác đã báo cáo một hiệu quả ức chế hậu beta-lactamase trong đó sự phát triển lại của những vi khuẩn kháng amoxicilin được ngăn chặn bởi một mình amoxicilin sau khi tiếp xúc và loại bỏ amoxicilin và clavulanat [32].
Trong một nghiên cứu in vitro của piperacilin so với piperacilin/ tazobactam, việc bổ sung tazobactam không làm thay đổi tác dụng diệt khuẩn của piperacilin trên chủng Escherichia coli nhạy cảm với piperacilin. Bằng cách thêm tazobactam, hiệu quả diệt khuẩn của piperacilin trên Escherichia coli kháng piperacilin tương đương với hiệu quả diệt khuẩn trên các chủng nhạy cảm, mặc dù sau 3 giờ nồng độ tazobactam giảm xuống dưới 4 mg/L (nồng độ sử dụng trong thử nghiệm tính nhạy cảm). Vì vậy, khoảng thời gian dùng thuốc của beta–lactam – beta-lactamase có thể được mở rộng cho một số thời gian hữu hạn của thời gian bị hạn chế bởi việc tái tích tụ beta-lactamase của vi khuẩn. Trên cơ sở của số ít các nghiên cứu in vitro
này, có vẻ như liều piperacilin-tazobactam mỗi 8 giờ thay vì mỗi 6 giờ là một phác đồ hợp lý [32].
KẾT LUẬN
Dược động học/ dược lực học kháng sinh mô tả mối quan hệ giữa mức độ phơi nhiễm của kháng sinh trong cơ thể và hiệu lực kháng khuẩn của kháng sinh in vitro với hiệu quả trên lâm sàng. Điều này giúp dự đoán chính xác hơn hiệu quả điều trị của thuốc. Có ba thông số dược động học/ dược lực học quan trọng là AUC/MIC, Cpeak/MIC và %T>MIC. Dựa trên những đặc điểm dược động học/ dược lực học và tác dụng hậu kháng sinh, các kháng sinh được chia thành ba nhóm: tác dụng diệt khuẩn phụ thuộc vào nồng độ và tác dụng hậu kháng sinh dài, tác dụng diệt khuẩn phụ thuộc vào thời gian và tác dụng hậu kháng sinh ngắn, tác dụng diệt khuẩn phụ thuộc vào thời gian và tác dụng hậu kháng sinh dài. Từ đây, phác đồ sử dụng tối ưu của mỗi kháng sinh sẽ được thiết lập. Tuy nhiên, việc ứng dụng các lý thuyết PK/PD vào lâm sàng vẫn còn gặp nhiều khó khăn như rất khó để lấy được nhiều mẫu máu trên bệnh nhân, khó lấy được mẫu ở vị trí nhiễm khuẩn, chi phí để định lượng nồng độ thuốc trong máu còn cao, chưa có đủ trang thiết bị để định lượng mức độ nhạy cảm của vi khuẩn, hay kết quả trả về còn chậm.
Kháng sinh beta–lactam là kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc vào thời gian, tác dụng hậu kháng sinh không có hoặc rất thấp. Thông số PK/PD mô tả tốt nhất tác dụng kháng khuẩn của kháng sinh beta – lactam là %T>MIC. Vì vậy, để tối ưu hoá hiệu quả điều trị, ta có thể tăng liều, tăng số lần dùng thuốc trong ngày, truyền kéo dài, hoặc truyền liên tục. Hiện nay, do có những ưu điểm nổi bật, các kháng sinh nhóm beta–lactam thường được sử dụng bằng cách truyền kéo dài gián đoạn, đặc biệt trên những bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng hoặc trong các trường hợp tác nhân gây bệnh có MIC cao.
ĐỀ XUẤT
Dựa trên những lý thuyết đã được tổng kết trên đây, một số đề xuất được đưa ra như sau:
1. Nghiên cứu mô hình nhiễm khuẩn cụ thể của từng khoa, từng bệnh viện để có được MIC của các vi khuẩn hay gặp trong khoa, phòng, để xác định phác đồ điều trị có hiệu quả nhất cho bệnh nhân.
2. Trong trường hợp điều trị những bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng, nhiễm các vi khuẩn ít nhạy cảm, khuyến cáo có thể sử dụng những phác đồ truyền kéo dài gián đoạn.
TÀI LIỆU THAM KHẢO I. Tài liệu tham khảo tiếng Việt
1. Nguyễn Tiến Dũng (2006), Các chỉ số PK/PD và sử dụng kháng sinh hợp lý ở trẻ em, NXB Y học.
II. Tài liệu tham khảo tiếng Anh
2. Toutain P.L., Del Castillo J.R., Bousquet - Meelou A. (2002), "The pharmacokinetic–pharmacodynamic approach to a rational dosage regimen for antibiotics", pp 105-14.
3. Abdul-Aziz M. H., Dulhunty J. M., Bellomo R., Lipman J., Roberts J. A. (2012), "Continuous beta-lactam infusion in critically ill patients: the clinical evidence",
Ann Intensive Care, 2(1), pp. 37.
4. Balant L., Dayer P., Auckenthaler R. (1985), "Clinical pharmacokinetics of the third generation cephalosporins", Clin Pharmacokinet, 10(2), pp. 101-43.
5. Baughman R. P. (2009), "The use of carbapenems in the treatment of serious infections", J Intensive Care Med, 24(4), pp. 230-41.
6. Bergan T. (1987), "Pharmacokinetic properties of the cephalosporins", Drugs, 34 Suppl 2, pp. 89-104.
7. Bergman S. J., Speil C., Short M., Koirala J. (2007), "Pharmacokinetic and pharmacodynamic aspects of antibiotic use in high-risk populations", Infect Dis
Clin North Am, 21(3), pp. 821-46, x.
8. Cars O. (1997), "Efficacy of beta-lactam antibiotics: integration of pharmacokinetics and pharmacodynamics", Diagn Microbiol Infect Dis, 27(1-2), pp. 29-33.
9. Craig W. A. (2003), "Basic pharmacodynamics of antibacterials with clinical applications to the use of beta-lactams, glycopeptides, and linezolid", Infect Dis
Clin North Am, 17(3), pp. 479-501. (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
10. DeRyke C. A., Lee S. Y., Kuti J. L., Nicolau D. P. (2006), "Optimising dosing strategies of antibacterials utilising pharmacodynamic principles: impact on the development of resistance", Drugs, 66(1), pp. 1-14.
11. Deshpande L. M., Fritsche T. R., Jones R. N. (2004), "Molecular epidemiology of selected multidrug-resistant bacteria: a global report from the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program", Diagn Microbiol Infect Dis, 49(4), pp. 231- 6.
12. Finch R.G., Greenwood D., Norrby S.R., R.J. Whitley (2010), Antibiotic and
chemotherapy, Saunder Elsevier, pp.
13. Frimodt-Moller N. (2002), "How predictive is PK/PD for antibacterial agents?", Int
J Antimicrob Agents, 19(4), pp. 333-9.
14. Giuliano C., Haase K. K., Hall R. (2010), "Use of vancomycin pharmacokinetic- pharmacodynamic properties in the treatment of MRSA infections", Expert Rev
Anti Infect Ther, 8(1), pp. 95-106.
15. Holbrook K. A., Lowy F. D. (1998), "Beta-lactam antibiotics", Cancer Invest, 16(6), pp. 405-12.
16. Karlowsky J. A., Thornsberry C., Jones M. E., Evangelista A. T., Critchley I. A., Sahm D. F. (2003), "Factors associated with relative rates of antimicrobial resistance among Streptococcus pneumoniae in the United States: results from the TRUST Surveillance Program (1998-2002)", Clin Infect Dis, 36(8), pp. 963-70. 17. Kim S. H., Song J. H., Chung D. R., Thamlikitkul V., Yang Y., Wang H., Lu M.,
So T. M., Hsueh P. R., Yasin R. M., Carlos C. C., Pham H. V., Lalitha M. K., Shimono N., Perera J., Shibl A. M., Baek J. Y., Kang C. I., Ko K. S., Peck K. R. (2012), "Changing trends in antimicrobial resistance and serotypes of Streptococcus pneumoniae isolates in Asian countries: an Asian Network for Surveillance of Resistant Pathogens (ANSORP) study", Antimicrob Agents
Chemother, 56(3), pp. 1418-26.
18. L.A. Bauer, Ed.^Eds. (2008), Applied Clinical Pharmacokinetics, McGraw Hill, pp.
19. Levison M. E., Levison J. H. (2009), "Pharmacokinetics and pharmacodynamics of antibacterial agents", Infect Dis Clin North Am, 23(4), pp. 791-815, vii.
20. Lim T. P., Garey K. W., Tam V. H. (2008), "Pharmacokinetic/Pharmacodynamic antimicrobial individualization and optimization strategies", Curr Infect Dis Rep, 10(1), pp. 9-13.
21. Lodise T. P., Butterfield J. (2011), "Use of pharmacodynamic principles to inform beta-lactam dosing: "S" does not always mean success", J Hosp Med, 6 Suppl 1, pp. S16-23.
22. Lodise T. P., Lomaestro B. M., Drusano G. L., Society of Infectious Diseases Pharmacists (2006), "Application of antimicrobial pharmacodynamic concepts into clinical practice: focus on beta-lactam antibiotics: insights from the Society of Infectious Diseases Pharmacists", Pharmacotherapy, 26(9), pp. 1320-32.
23. MacGowan A. (2011), "Revisiting Beta-lactams - PK/PD improves dosing of old antibiotics", Curr Opin Pharmacol, 11(5), pp. 470-6.
24. MacGowan A. P., Bowker K. E. (1998), "Continuous infusion of beta-lactam antibiotics", Clin Pharmacokinet, 35(5), pp. 391-402.
25. McKenzie C. (2011), "Antibiotic dosing in critical illness", J Antimicrob
Chemother, 66 Suppl 2, pp. ii25-31.
26. Mohd Hafiz A. A., Staatz C. E., Kirkpatrick C. M., Lipman J., Roberts J. A. (2012), "Continuous infusion vs. bolus dosing: implications for beta-lactam antibiotics",
Minerva Anestesiol, 78(1), pp. 94-104.
27. Mouton J. W., Ambrose P. G., Canton R., Drusano G. L., Harbarth S., MacGowan A., Theuretzbacher U., Turnidge J. (2011), "Conserving antibiotics for the future: new ways to use old and new drugs from a pharmacokinetic and pharmacodynamic perspective", Drug Resist Updat, 14(2), pp. 107-17.
28. Mouton J. W., Touzw D. J., Horrevorts A. M., Vinks A. A. (2000), "Comparative pharmacokinetics of the carbapenems: clinical implications", Clin Pharmacokinet, 39(3), pp. 185-201.
29. Nicasio A. M., Eagye K. J., Kuti E. L., Nicolau D. P., Kuti J. L. (2010), "Length of stay and hospital costs associated with a pharmacodynamic-based clinical pathway for empiric antibiotic choice for ventilator-associated pneumonia",
Pharmacotherapy, 30(5), pp. 453-62.
30. Nicolau D. P. (2008), "Pharmacodynamic optimization of beta-lactams in the patient care setting", Crit Care, 12 Suppl 4, pp. S2.
31. Nicolau D. P. (2003), "Optimizing outcomes with antimicrobial therapy through pharmacodynamic profiling", J Infect Chemother, 9(4), pp. 292-6.
32. Nightingale C.H., Ambrose P.G., Drusano G.L., Murakawa T. (2007), (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
Antimicrobial pharmacodynamics in theory and clinical practice, pp.
33. Novelli A., Fallani S., Cassetta M. I., Conti S. (2000), "Pharmacokinetics and pharmacodynamics of oral cephalosporins as critical factors in choice of antibiotics", Int J Antimicrob Agents, 16(4), pp. 501-5.
34. Owens R.C., Ambrose P.G., Nightingale C.H. (2005), Antibiotic optimization
concepts and strategies in clinical practice, Marcel Dekker, pp.
35. Roberts J. A., Lipman J., Blot S., Rello J. (2008), "Better outcomes through continuous infusion of time-dependent antibiotics to critically ill patients?", Curr
Opin Crit Care, 14(4), pp. 390-6.
36. Roberts J. A., Paratz J., Paratz E., Krueger W. A., Lipman J. (2007), "Continuous infusion of beta-lactam antibiotics in severe infections: a review of its role", Int J
Antimicrob Agents, 30(1), pp. 11-8.
37. Sime F. B., Roberts M. S., Peake S. L., Lipman J., Roberts J. A. (2012), "Does Beta-lactam Pharmacokinetic Variability in Critically Ill Patients Justify Therapeutic Drug Monitoring? A Systematic Review", Ann Intensive Care, 2(1), pp. 35.
38. Sinnollareddy M. G., Roberts M. S., Lipman J., Roberts J. A. (2012), "beta-lactam pharmacokinetics and pharmacodynamics in critically ill patients and strategies for dose optimization: a structured review", Clin Exp Pharmacol Physiol, 39(6), pp. 489-96.
39. Smuszkiewicz P., Szalek E., Tomczak H., Grzeskowiak E. (2013), "Continuous infusion of antibiotics in critically ill patients", Curr Clin Pharmacol, 8(1), pp. 13- 24.
40. Toutain P. L., del Castillo J. R., Bousquet-Melou A. (2002), "The pharmacokinetic- pharmacodynamic approach to a rational dosage regimen for antibiotics", Res Vet Sci, 73(2), pp. 105-14.
41. Weinstein M. P., Klugman K. P., Jones R. N. (2009), "Rationale for revised penicillin susceptibility breakpoints versus Streptococcus pneumoniae: coping with antimicrobial susceptibility in an era of resistance", Clin Infect Dis, 48(11), pp. 1596-600.
42. Winterboer T. M., Lecci K. A., Olsen K. M. (2010), "Continuing education: alternative approaches to optimizing antimicrobial pharmacodynamics in critically ill patients", J Pharm Pract, 23(1), pp. 6-18.
43. Zhanel G. G. (2001), "Influence of Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Principles on Antibiotic Selection", Curr Infect Dis Rep, 3(1), pp. 29-34.
44. Zhanel G. G., Wiebe R., Dilay L., Thomson K., Rubinstein E., Hoban D. J., Noreddin A. M., Karlowsky J. A. (2007), "Comparative review of the carbapenems", Drugs, 67(7), pp. 1027-52.