2.5.1. Tối ưu hoá hiệu quả điều trị
Beta-lactam là kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc thời gian. Thông số PK/PD quan trọng nhất dự đoán được kết quả điều trị của các kháng sinh beta-lactam là %T>MIC. Để tối ưu hoá hiệu quả điều trị các bệnh nhiễm khuẩn hay để đạt được %T>MIC mục tiêu với kháng sinh beta-lactam, các biện pháp sau đây thường được đề xuất: tăng liều, tăng tần suất đưa thuốc, dùng các thuốc có dược động học được cải thiện như dùng các kháng sinh có thời gian bán thải dài hơn hoặc tăng thời gian tiêm truyền [21, 22, 26, 31, 32, 38]. Có thể tăng thời gian tiêm truyền bằng cách truyền gián đoạn, mỗi lần từ 0,5-1 giờ, truyền dài hơn từ 3-4 giờ, hoặc truyền liên tục trong 24 giờ với một tốc độ truyền xác định và thường được bắt đầu bằng một liều lớn tiêm tĩnh mạch [23].
a) Tăng liều
Một nghiên cứu mô phỏng bằng phương pháp Monte Carlo với TZP (Piperacilin-tazobactam) cho thấy khi tăng liều TZP từ 3,375g lên 4,5g mỗi 6 giờ, không làm thay đổi đáng kể hiệu quả điều trị. Để tăng T >MIC lên một t1/2, liều cần phải tăng hai lần. Vì hầu hết các kháng sinh nhóm beta-lactam có t1/2 = 30 phút – 1 giờ nên tăng gấp đôi liều cũng chỉ tăng thêm 30 phút – 1 giờ nồng độ thuốc trong huyết tương trên MIC, điều này không có nhiều ý nghĩa trên lâm sàng, trong khi tăng liều dẫn đến tăng chi phí điều trị và độc tính [21]. Một thử nghiệm in vivo với kháng sinh piperacilin cho thấy khi tăng liều lên gấp đôi từ 2g lên 4g truyền trong 30 phút, thì thời gian nồng độ thuốc trong huyết tương trên MIC cũng chỉ tăng được một t1/2 là 1,5 giờ [22].
Hình 7: So sánh thời gian nồng độ thuốc trên MIC của 3 phác đồ: piperacilin 2g truyền trong 30 phút, 4g truyền trong 30 phút và 2g truyền trong 4 giờ [22] b) Tăng tần suất đưa thuốc
MIC = 10mg/L 2g truyền 4 giờ 4g truyền 30 phút 2g truyền 30 phút Nồng độ (mg/L)
Tăng tần suất đưa thuốc sẽ làm tăng chi phí mua thuốc và các nguy cơ xuất hiện độc tính của thuốc do dùng một lượng thuốc lớn, đồng thời còn làm tăng công y táchuẩn bị và tiêm thuốc [21, 22].
c) Kéo dài thời gian truyền
Có thể kéo dài thời gian truyền bằng cách truyền liên tục trong 24 giờ hoặc kéo dài gián đoạn [21].
Truyền liên tục
Truyền liên tục đảm bảo một nồng độ cao trên MIC và duy trì được nồng độ đó trong một khoảng thời gian dài trong suốt 24 giờ [3, 30, 32]. 17 thử nghiệm ngẫu nhiên đã so sánh truyền liên tục và tiêm tĩnh mạch gián đoạn, kết quả là nồng độ đỉnh của thuốc khi tiêm tĩnh mạch gián đoạn bằng 5,5 lần so với nồng độ thuốc ở trạng thái ổn định khi truyền liên tục, ngược lại nồng độ đáy khi tiêm tĩnh mạch gián đoạn thấp hơn đến 5,8 lần nồng độ thuốc ở trạng thái ổn định khi truyền tĩnh mạch liên tục [23]. Vì beta-lactam là kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc vào thời gian, không phụ thuộc vào nồng độ, nên tiêm tĩnh mạch gián đoạn tạo ra một Cpeak cao không cần thiết và và nồng độ kháng sinh dưới MIC trong phần lớn khoảng thời gian đưa thuốc, dẫn đến %T>MIC khi tiêm tĩnh mạch gián đoạn thấp hơn nhiều so với truyền liên tục với cùng một liều (Hình 8) [3, 23].
Hình 8: Mô tả nồng độ theo thời gian của kháng sinh beta-lactam khi tiêm tĩnh mạch gián đoạn (nét liền) và truyền liên tục (nét đứt).
Một nghiên cứu in vivo khác với kháng sinh meropenem, cũng cho thấy khi tiêm tĩnh mạch, nồng độ đỉnh trong huyết tương của thuốc cao gấp 10 lần nồng độ thuốc trong huyết tương khi truyền gián đoạn, tuy nhiên khả năng thuốc xâm nhập vào dịch kẽ cũng nhỏ hơn đến 10 lần. Nồng độ đáy của thuốc khi tiêm tĩnh mạch cũng được chứng minh nhỏ hơn rất nhiều lần so với nồng độ thuốc khi truyền liên tục (Hình 9).
Thời gian (giờ) Nồng độ của kháng sinh beta – lactam (mg/L)
Hình 9: Nồng độ ở trạng thái ổn định trong huyết tương và dịch kẽ các mô của meropenem khi điều trị trên những bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng khi tiêm tĩnh
mạch gián đoạn và truyền liên tục [3].
Những ưu điểm của truyền tĩnh mạch liên tục so với tiêm tĩnh mạch
Truyền tĩnh mạch liên tục đạt hiệu quả điều trị cao hơn so với truyền tĩnh mạch nhanh gián đoạn
Truyền tĩnh mạch liên tục đã được chứng minh in vitro, trên lâm sàng có thể làm tăng tốc độ đáp ứng và cải thiện đáng kể hiệu quả điều trị với một chi phí thấp hơn so với chế độ tiêm truyền tĩnh mạch nhanh, với thời gian cần để hạ sốt và hồi phục số lượng tế bào bạch cầu ngắn hơn [21, 30]. In vivo, đã có một nghiên cứu thực hiện trên mô hình thỏ viêm nội tâm mạc nhiễm Enterococcus faecalis (MIC = 1 mg/L), điều trị bằng ampicilin theo hai cách là truyền liên tục và tiêm tĩnh mạch 3 lần/ngày với cùng một liều là 450 mg/kg/ngày, kết quả cho thấy tỷ lệ sống sót khi truyền liên tục cao hơn là 84% so với tiêm tĩnh mạch là 61% [24]. Các nghiên cứu trên lâm sàng cũng cho kết quả tương tự. Một nghiên cứu dùng piperacilin/tazobactam để điều trị nhiễm khuẩn cho thấy khi truyền liên tục có tỷ lệ khỏi trên lâm sàng và vi sinh tương ứng là 94% và 91%, cao hơn khi tiêm truyền
Nồng độ thuốc trong huyết tương khi tiêm tĩnh mạch Nồng độ thuốc trong dịch kẽ khi truyền tĩnh mạch dịch kẽ khi tiêm tĩnh mạch
huyết tương khi truyền tĩnh mạch
nhanh là 82% và 75% [21]. Hay một nghiên cứu khác của Lodise và cộng sự đã chỉ ra rằng thời gian nằm viện trung bình khi truyền liên tục hoặc kéo dài thấp hơn so với tiêm tĩnh mạch gián đoạn (là 21 ngày so với 38 ngày, P = 0,02) [36]. Đặc biệt một nghiên cứu lâm sàng trên 98 bệnh nhân với nhiều loại nhiễm khuẩn khác nhau như nhiễm khuẩn da và cấu trúc da, nhiễm khuẩn hô hấp, nhiễm khuẩn ổ bụng được điều trị bằng piperacilin-tazobactam, đã cho thấy việc truyền liên tục cho hiệu quả thành công trên vi sinh cao hơn, bệnh nhân giảm sốt nhanh hơn khi truyền gián đoạn [23].
Với những bệnh nhân nhiễm khuẩn nhẹ, sự khác biệt về hiệu quả điều trị giữa phác đồ truyền liên tục và tiêm tĩnh mạch gián đoạn không được nhìn thấy rõ nét do tỷ lệ tử vong của các bệnh nhân này rất thấp [3]. Sự khác biệt về hiệu quả điều trị giữa chế độ truyền liên tục và tiêm tĩnh mạch gián đoạn chỉ được nhìn thấy rõ rệt trên những bệnh nhân nặng vì ở những bệnh nhân này mới có sự thay đổi về sinh lý bệnh nghiêm trọng, làm giảm nồng độ kháng sinh hiệu dụng [3, 22, 23]. Hơn nữa, những bệnh nhân này thường bị nhiễm các tác nhân gây bệnh ít nhạy cảm. Do hai yếu tố này mà mục tiêu PK/PD rất khó đạt được ở những bệnh nhân bị bệnh nặng [3].
Đã có những thử nghiệm lâm sàng chứng minh được hiệu quả vượt trội của chế độ truyền liên tục so với chế độ tiêm tĩnh mạch gián đoạn trên những bệnh nhân nặng, hay có sự suy giảm miễn dịch. Trên lâm sàng, với kháng sinh nhóm penicilin như piperacilin/tazobactam, cũng đã có nghiên cứu trên các bệnh nhân ung thư cho thấy truyền liên tục giúp cải thiện hiệu quả điều trị, làm giảm sốt, đặc biệt với những bệnh nhân bị giảm bạch cầu với tỷ lệ khỏi lên tới 65% so với chế độ tiêm truyền nhanh là 21% [21]. Một nghiên cứu khác được thực hiện với một kháng sinh nhóm cephalosporin là cefamandol của Bodey và cộng sự, so sánh hiệu quả của cefamandol kết hợp với carbenicilin giữa truyền liên tục và gián đoạn. Kết quả cho thấy không có sự khác biệt đáng kể về hiệu quả điều trị giữa hai phác đồ ở những bệnh nhân nhẹ, tuy nhiên với những bệnh nhân bạch cầu bị giảm nghiêm trọng, truyền liên tục cho một kết quả lâm sàng tốt hơn (65% so với 21%, p = 0.03) [32].
Với các kháng sinh nhóm carbapenem, đã có nhiều nghiên cứu chứng minh hiệu quả ưu việt khi dùng phác đồ truyền liên tục trên những bệnh nhân nặng và những bệnh nhân nhiễm các tác nhân gây bệnh ít nhạy cảm. Trong một nghiên cứu tiến cứu chéo nhỏ trên những bệnh nhân nặng cho thấy các thông số dược động học của meropenem giữa hai chế độ truyền liên tục và gián đoạn có sự khác biệt đáng kể. Mặc dù sau khi truyền liên tục, diện tích dưới đường cong nồng độ theo thời gian thấp hơn đáng kể nhưng nồng độ tại trạng thái ổn định vẫn trên MIC của những chủng vi khuẩn phổ biến trong toàn bộ thời gian truyền. Một nghiên cứu hồi cứu trên bệnh nhân viêm phổi thở máy cho thấy tỷ lệ khỏi trên lâm sàng sau khi truyền liên tục meropenem cao hơn đáng kể so với khi truyền gián đoạn (là 90,5% so với 59,6%, p <0,001) [30].
Hiệu quả của việc truyền liên tục so với truyền gián đoạn cũng đã được chứng minh với các vi khuẩn ít nhạy cảm, có MIC cao. Một tổng quan hệ thống bao gồm 59 thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng trên 846 bệnh nhân từ 9 nước của Roberts và các cộng sự cho thấy truyền kéo dài hay truyền liên tục cho một tỷ lệ khỏi bệnh trên lâm sàng cao hơn và đặc biệt là trên những bệnh nhân nặng có các nhiễm khuẩn Gram âm [21].
Cụ thể, với các kháng sinh nhóm penicilin, ví dụ như một nghiên cứu của Rafati và cộng sự sử dụng piperacilin trên những bệnh nhân nặng với chế độ tiêm tĩnh mạch (3g mỗi 8 giờ) và chế độ truyền liên tục (2g tiêm tĩnh mạch nhanh ban đầu và 8g truyền liên tục 24 giờ), cho thấy tại MIC = 16mg/L, tiêm tĩnh mạch đạt %T>MIC = 62% trong khi truyền liên tục đạt %T>MIC = 100%, đặc biệt khi MIC cao gấp đôi (32 mg/L) thì truyền liên tục vẫn có T>MIC vượt trội so với tiêm tĩnh mạch là 65% so với 39%. Từ đó, ta có thể nhận thấy truyền liên tục không những có thể diệt được các vi khuẩn ít nhạy cảm mà thậm chí còn với liều thấp hơn (Bảng 5) [36].
Bảng 5: Các giá trị điểm gãy lâm sàng theo EUCAST của 4 kháng sinh nhóm
beta-lactam: piperacilin - tazobactam, meropenem, doripenem và ceftazidin đối với 2 chủng vi khuẩn Enterobacteriaceae và Pseudomonas aeruginosa ở liều chuẩn so với tổng lượng thuốc đó nếu dùng theo đường truyền liên tục hoặc kéo dài [23].
Kháng sinh Điểm gãy lâm sàng (mg/L) Điểm gãy khi truyền liên tục
hoặc kéo dài (mg/L) Enterobacteriaceae Pseudomonas aeruginosa Piperacilin - tazobactam 8 16 16 Meropenem 2 2 8 Doripenem 1 1 4 Ceftazidin 1 8 16 (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
Theo đó piperacilin - tazobactam truyền liên tục hoặc kéo dài có thể có lợi với những bệnh nhân nhiễm các chủng vi khuẩn có MIC = 8–16 mg/L [23].
Trong một nghiên cứu khác cũng sử dụng piperacilin-tazobactam để điều trị những bệnh nhân viêm phổi thở máy do các vi khuẩn Gram âm (chủ yếu là
Enterobacteriaceae hoặc Pseudomonas aeruginosa) cho thấy truyền liên tục mang lại tỷ lệ khỏi bệnh trên lâm sàng cao hơn so với truyền gián đoạn, đặc biệt khi MIC càng cao thì tỷ lệ này càng tăng [23].
Với các kháng sinh nhóm carbapenem, một nghiên cứu hồi cứu khác cũng được thực hiện trên những bệnh nhân viêm phổi thở máy, gây ra bởi các vi khuẩn Gram âm được điều trị bằng meropenem, truyền liên tục cũng cho thấy một tỷ lệ khỏi bệnh cao hơn truyền gián đoạn (90,5% và 59,6%) [23].
Các dữ liệu trên cho ta thấy có ít sự khác biệt về hiệu quả điều trị những vi khuẩn còn nhạy cảm với thuốc khi truyền liên tục hoặc gián đoạn. Tuy nhiên, khi vi khuẩn trở nên ít nhạy cảm hơn trong kỷ nguyên kháng thuốc ngày nay, thì truyền liên tục có khả năng đảm bảo tỷ lệ điều trị thành công cao hơn so với truyền gián
đoạn [3]. Mặt khác, với những vi khuẩn vẫn còn nhạy, có MIC thấp, khi truyền liên tục hoặc kéo dài thời gian truyền có thể giảm liều cho bệnh nhân [30]. Với những bệnh nhân nặng nhiễm các chủng vi khuẩn giảm nhạy cảm, có MIC cao thì việc truyền liên tục hoặc kéo dài thời gian truyền các kháng sinh nhóm beta-lactam là cần thiết [21].
Giảm tổng lượng thuốc trong một ngày cho bệnh nhân
Truyền liên tục là một cách thiết thực để duy trì 100% thời gian trên MIC của các kháng sinh beta-lactam với liều thấp hơn so với truyền gián đoạn (ví dụ, liều của ceftazidime khi truyền liên tục trong 24 giờ là 3g so với khi dùng gián đoạn là 1-2 g mỗi 8 giờ) [22, 28]. Hay nói một cách khác, với những vi khuẩn còn nhạy cảm, việc truyền liên tục các kháng sinh beta-lactam có thể đem lại hiệu quả tương đương với tổng liều hàng ngày thấp hơn phác đồ truyền gián đoạn [3, 22, 28, 32]. Điều này đặc biệt quan trọng khi chọn phác đồ điều trị cho các nhiễm khuẩn mà chưa rõ về tính nhạy cảm với kháng sinh [22]. Đã có nhiều bằng chứng cả trong in vitro, in vivo và trên lâm sàng chứng minh với cùng một hiệu quả điều trị, phác đồ truyền liên tục yêu cầu một liều thấp hơn so với truyền gián đoạn. Như một nghiên cứu trên chuột nhiễm khuẩn Klebsiella pneumoniae đã chỉ ra liều của ceftazidime cần thiết để đảm bảo tỷ lệ sống 50% là 0,36 mg/kg/ngày khi truyền liên tục và 1,42 mg/kg/ngày khi dùng chế độ tiêm tĩnh mạch [24]. Một thử nghiệm khác trên lâm sàng sử dụng cefotaxime để điều trị trên những bệnh nhân tắc nghẽn phổi mãn tính, cho thấy truyền liên tục với liều 2g một ngày cho một hiệu quả vi sinh và lâm sàng tương tự như khi dùng liều 1g mỗi 8 giờ [30]. Theo một nghiên cứu trên lâm sàng khác, để điều trị các nhiễm khuẩn nhiễm Pseudomonas aeruginosa, imipenem và meropenem cần một liều là 1 g truyền liên tục trong 24 giờ so với truyền gián đoạn là 1g mỗi 8 giờ [28].
Giảm chi phí điều trị
Như đã phân tích ở trên, truyền liên tục các kháng sinh beta-lactam để điều trị những bệnh nhân nhiễm khuẩn nhẹ có thể dùng với liều thấp hơn truyền gián đoạn, nên chi phí thuốc men cho bệnh nhân được giảm đi, ngoài ra do truyền liên
tục chỉ cần đưa thuốc một ngày một lần nên đã giảm bớt các chi phí có liên quan đến việc đưa thuốc như chi phí điều dưỡng, dụng cụ truyền. Mặt khác, bệnh nhân còn mau chóng hồi phục, thời gian nằm viện sẽ ngắn hơn, vì vậy mà tổng chi phí điều trị sẽ ít hơn truyền gián đoạn [21, 30].
Tại bệnh viện Hartford, đã có hai nghiên cứu lâm sàng về việc truyền liên tục các kháng sinh nhóm beta-lactam. Nghiên cứu thứ nhất so sánh cefuroxim truyền liên tục 1500 mg hoặc dùng gián đoạn 750mg mỗi 8 h (mỗi nhóm có n = 25) để điều trị viêm phổi mắc phải tại cộng đồng. Kết quả cho thấy tỷ lệ khỏi trên lâm sàng không có sự khác biệt, nhưng nhóm bệnh nhân được điều trị bằng phác đồ truyền liên tục có thời gian điều trị ngắn hơn, tổng liều cefuroxim thấp hơn, do đó mà tổng chi phí cũng thấp hơn. Lượng thuốc trung bình cefuroxim tiêm tĩnh mạch cho một bệnh nhân giảm đáng kể (P = 0,04) từ 8,0 ± 3,4 g cho dùng gián đoạn đến 5,9 ± 3,2 g cho truyền liên tục. Chi phí trung bình hàng ngày (bao gồm cả thuốc kháng sinh, công điều dưỡng, vật dụng y tế) cũng giảm đáng kể. Nghiên cứu thứ hai là một thử nghiệm tiến cứu ngẫu nhiên so sánh về tính hiệu quả và kinh tế của ceftazidim giữa chế độ truyền liên tục (3g/ngày) và truyền gián đoạn (2g mỗi 8h) kết hợp với tobramycin một lần mỗi ngày để điều trị viêm phổi bệnh viện ở ICU trên 35 bệnh nhân, 17 bệnh nhân được truyền liên tục và 18 bệnh nhân được truyền gián đoạn. Nhóm truyền liên tục đạt tỷ lệ thành công trên lâm sàng cao hơn nhóm truyền gián đoạn là 94% so với 83%, trong đó phác đồ truyền liên tục chỉ sử dụng một nửa số liều so với phác đồ tiêm tĩnh mạch gián đoạn. Các chi phí (bao gồm cả chi phí mua thuốc, chuẩn bị và đưa thuốc) của nhóm truyền liên tục thấp hơn đáng kể (p = 0,001) so với nhóm truyền gián đoạn [32]. Một nghiên cứu khác trên những bệnh