Cefpodoxim – proxetil 2,7
2.3. Dược lực học của các kháng sinh nhóm beta-lactam
2.3.1. Mức độ nhạy cảm của các vi khuẩn với kháng sinh beta-lactam
Mức độ nhạy cảm của vi khuẩn với các kháng sinh được biểu thị qua nồng độ ức chế tối thiểu (MIC). Giá trị của MIC thay đổi phụ thuộc vào kháng sinh, vi khuẩn, vị trí nhiễm khuẩn, đường dùng thuốc, sự kết hợp các kháng sinh với nhau và từng tiêu chí.
Các nghiên cứu cho thấy MIC của vi khuẩn thay đổi theo các kháng sinh beta-lactam như trên vi khuẩn Gram âm, tốc độ và tỉ lệ diệt khuẩn của các kháng sinh penicilin, cephalosporin và carbapenem là khác nhau, trong đó nhóm cacbapenem là mạnh nhất và nhóm penicilin là yếu nhất [23]. Sự khác nhau đó cũng được ghi nhận giữa các kháng sinh trong cùng một nhóm, như trong nhóm carbapenem, doripenem có tác dụng yếu nhất trên các chủng vi khuẩn sinh beta- latctamase phổ rộng, với MIC90 lớn hơn 2 - 4 lần so với meropenem và imipenem [5].
Giá trị của MIC còn thay đổi theo vi khuẩn, ví dụ như với piperacilin/tazobactam, theo Viện lâm sàng và thí nghiệm chuẩn (CLSI - Clinical and Laboratory Standards Institute), giới hạn MIC được cho là nhạy cảm với
Enterobacteriaceae và Acinetobacter là 16 mg/L, còn với Pseudomonas aeruginosa
là 64/4 mg/L [21].
Ở các vị trí nhiễm khuẩn khác nhau, giá trị MIC cũng khác nhau. Ví dụ như MIC của Streptococcus pneumoniae với penicilin, nếu nhiễm khuẩn ở màng não, vi khuẩn được coi là nhạy với MIC ≤ 0,06mg/mL, kháng là ≥ 0,12mg/mL, với các nhiễm khuẩn ở các vị trí khác, vi khuẩn được coi là nhạy với MIC ≤ 2 mg/mL, trung gian là 4 mg/mL và kháng là ≥ 8 mg/mL [41].
Mức độ nhạy cảm của vi khuẩn còn thay đổi phụ thuộc vào đường đưa thuốc. Với các hội chứng viêm không phải ở màng não, khi dùng thuốc qua đường tĩnh mạch, giá trị MIC nhạy cảm của Streptococcus pneumoniae với penicilin là ≤ 2µg/mL, còn qua đường uống là ≤ 0.06µg/mL [41].
Khi kết hợp kháng sinh, độ nhạy cảm của vi khuẩn được tăng lên. Ví dụ như trong một thử nghiệm in vitro, khi kết hợp với một aminoglycosid, Pseudomonas aeruginosa trở nên ít kháng doripenem hơn [5].
Giá trị MIC cũng thay đổi theo từng tiêu chí khác nhau như mức độ nhạy cảm của doripenem trên vi khuẩn Pseudomonas aeruginosa, theo EUCAST, giá trị MIC mà tại đó vi khuẩn được cho là nhạy cảm với kháng sinh là ≤ 1 mg/L và kháng là ≥ 4 mg/L, còn đối với Cục quản lý dược Hoa Kỳ là ≤ 2 mg/L và 8mg/L [5].
2.3.2. Tác dụng hậu kháng sinh của beta-lactam
Những nghiên cứu tiền lâm sàng cho thấy các kháng sinh nhóm penicilin, cephalosporin, monobactam và carbapenem có tác dụng hậu kháng sinh với hầu hết các vi khuẩn Gram dương như Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes và
Streptococcus pneumoniae. Trên vi khuẩn Gram âm như Escherichia coli,
Klebsiella spp, Proteus spp và Pseudomonas aeruginosa, các kháng sinh penicilin và cephalosporin dường như không có hoặc chỉ có rất ít, chỉ có carbapenem mới có tác dụng hậu kháng sinh [3, 15, 23].
Tác dụng hậu kháng sinh của nhóm beta-lactam thường rất ngắn. Trong một mô hình nhiễm khuẩn đùi trên chuột giảm bạch cầu, PAE của các beta-lactam với
Staphylococcus aureus là từ 1,2 đến 4,5 giờ. Penicilin và cephalosporin có PAE với các vi khuẩn Gram dương là từ 1 đến 3 giờ. Ví dụ như các kháng sinh Penicilin: PAE của benzylpenicilin (penicilin G), ampicilin, cloxacilin, dicloxacilin, nafcilin và methicilin bằng 1,5 đến 1,9 giờ trong các thử nghiệm in vitro ở nồng độ 4-5 lần MIC sau 2 giờ tiếp xúc trên các tụ cầu và liên cầu [28, 32]. PAE của các kháng sinh carbapenem với Pseudomonas aeruginosa là nhỏ hơn 2 giờ phụ thuộc vào chủng vi khuẩn [32].
Tác dụng hậu kháng sinh phụ thuộc vào nồng độ, thời gian phơi nhiễm, và thay đổi theo kháng sinh, vi khuẩn, khi kết hợp kháng sinh.
Khi nồng độ tăng, PAE cũng tăng. Theo các nghiên cứu in vitro và in vivo
trên cả vi khuẩn Gram âm và Gram dương, các cephalosporin có PAE tăng khi nồng độ tăng, bất kể đường dùng là uống hay tiêm [24, 33]. Hoặc với các carbapenem, khi tăng nồng độ của imipenem và meropenem, PAE với các vi khuẩn Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa và Escherichia colicũng tăng lên [24].
Tương tự như vậy, PAE cũng tăng khi thời gian vi khuẩn phơi nhiễm với kháng sinh tăng. Khi các penicilin tiếp xúc với các tụ cầu và liên cầu như benzylpenicilin và Staphylococcus aureus hay ampicilin và Streptococcus pneumoniae trong 2 giờ ở nồng độ 4-5 lần MIC, PAE chỉ bằng 1,5 –1,9 giờ, khi thời gian phơi nhiễm tăng lên 4 giờ, PAE tăng lên đến 4 giờ [28].
Tác dụng hậu kháng sinh thay đổi theo từng kháng sinh. Ví dụ như trên cùng tụ cầu Gram dương Staphylococcus aureus, theo một nghiên cứu trên mô hình chuột nhiễm khuẩn đùi giảm bạch cầu, PAE của benzylpenicilin và nafcilin là 1,4 và 3,0 giờ, [28]. Cũng trên chủng tụ cầu vàng Staphylococcus aureus, sau 2 giờ tiếp xúc với nồng độ 10×MIC, PAE của ertapenem và imipenem tương ứng là1,5 và 1,3 giờ [44]. Hay trong một thí nghiệm in vitro khác, PAE của Escherichia coli và
Pseudomonas aeruginosa khi tiếp xúc với nồng độ bằng 4×MIC của imipenem là 2 và 4 giờ, còn với meropenem là 5 và 4 giờ [28].
Một kháng sinh cũng có tác dụng hậu kháng sinh trên những vi khuẩn khác nhau là khác nhau. Ví dụ như penicilin chỉ có tác dụng hậu kháng sinh trên các vi khuẩn Gram dương, không có trên các vi khuẩn Gram âm, dẫn đến thời gian nồng độ thuốc trên MIC cần thiết của penicilin trên các vi khuẩn Gram âm dài hơn so với các vi khuẩn Gram dương, nên khoảng cách đưa liều khi điều trị nhiễm khuẩn Gram dương được kéo dài hơn so với Gram âm. Tương tự như vậy, các cephalosporin chỉ có tác dụng hậu kháng sinh trên những vi khuẩn Gram dương như tụ cầu và liên cầu, chứ không có trên các vi khuẩn Gram âm như họ vi khuẩn đường ruột và trực khuẩn mủ xanh. Trong một thử nghiệm in vivo trên chuột nhiễm khuẩn đùi giảm bạch cầu, cefazolin và cefoperazon đều có tác dụng hậu kháng sinh từ 2,1 đến 5,6 giờ trên Staphylococcus aureus, nhưng không có trên Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae và Pseudomonas aeruginosa. Một thử nghiệm khác với các kháng sinh nhóm cephalosporin, như cefotaxim, cefoperazon và ceftazidim, sau 2 giờ tiếp xúc ở nồng độ 4-5×MIC, các kháng sinh này có PAE từ 0,9 đến 1,5 giờ trên
Staphylococcus aureus, nhưng không có PAE trên Pseudomonas aeruginosa và
Escherichia coli [24].
Sự phối hợp các kháng sinh cũng làm thay đổi PAE của các kháng sinh đơn lẻ. Sử dụng mô hình nhiễm khuẩn đùi chuột do Staphylococcus aureus để đánh giá hiệu quả của việc kết hợp kháng sinh, các nhà nghiên cứu đã chỉ ra rằng khi kết hợp aminoglycosid và một beta-lactam sẽ tạo ra một PAE dài hơn so với PAE của từng thành phần [32].
Nhìn chung, PAE quan sát thấy trên in vivo lớn hơn in vitro, do tác dụng hậu kháng sinh dưới MIC và tác dụng của bạch cầu. Ví dụ, PAE của benzylpenicilin là 2,4 h với Streptococus pyogenes. Khi phơi nhiễm với nồng độ dưới MIC của penicilin (0,3 × MIC), PAE với Streptococus pyogenes tăng lên đến 22 giờ [32]. Hoặc trong một thử nghiệm trên chuột giảm bạch cầu bị nhiễm khuẩn đùi, các beta- lactam với các liều khác nhau, tạo ra một PAE từ 1,5 đến 3 giờ, còn trên chuột thường, PAE kéo dài hơn từ 3 – 5 giờ [9].
PAE là một thông số dược lực học quan trọng xác định thời gian trên MIC cần thiết, từ đó xây dựng một phác đồ dùng thuốc tối ưu cho các beta-lactam. Sự tồn tại của PAE ngụ ý rằng thời gian trên MIC có thể ít hơn 100% khoảng thời gian dùng thuốc, do đó có thể dùng thuốc gián đoạn [32].
2.4. Dược động học/ dược lực học của các kháng sinh nhóm beta-lactam 2.4.1. Kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc thời gian
Eagle là người đầu tiên đề xuất khái niệm kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc thời gian cho beta-lactam từ cuối những năm 1940. Eagle đã chứng minh trên in vivo, nồng độ penicilin kéo dài là cần thiết cho hiệu quả điều trị và giảm tổng lượng thuốc hàng ngày. Eagle cũng đã chứng minh in vivo trên mô hình chuột và thỏ đã mất bạch cầu, thời gian nồng độ penicilin trên MIC của vi khuẩn có liên quan đến hiệu quả của thuốc [32].
Cho đến nay đã có nhiều nghiên cứu chứng minh rằng khi tăng nồng độ từ 0 đến 4 - 5 lần MIC, tác dụng của beta-lactam tăng. Tác dụng tối đa của beta-lactam đạt được khi nồng độ thuốc tự do trong huyết thanh duy trì ở mức 4 – 5 lần MIC [8, 23, 26, 35, 36]. Khi tăng nồng độ hơn nữa thì hiệu quả diệt khuẩn (tốc độ và mức độ diệt khuẩn) thu được tăng không đáng kể, thậm chí là không tăng [3, 8, 23, 36]. Ví dụ như một nghiên cứu của Craig và Andes trên in vitro với kháng sinh ticarcilin đã chứng minh beta-lactam là kháng sinh độc lập vào nồng độ và phụ thuộc thời gian. Tỷ lệ và mức độ diệt khuẩn giữa 4×MIC so với 16×MIC và 64×MIC là tương tự, điều này cho thấy đưa thuốc đạt nồng độ vượt quá MIC gấp bốn lần là không cần thiết [32].
Thời gian (giờ)
Hình 5: Đường cong diệt khuẩn của kháng sinh ticarcilin [32].
2.4.2. Thông số PK/PD dự báo hiệu quả điều trị của các kháng sinh beta- lactam là %T>MIC
Theo các nghiên cứu in vitro, in vivo, beta-lactam là kháng sinh phụ thuộc vào thời gian, thông số PKPD dự đoán chính xác nhất tác dụng của beta-lactam là %T>MIC [23, 32, 34, 36, 38]. Theo các nghiên cứu in vitro, trên động vật, cũng như trên lâm sàng, để đạt hiệu quả điều trị thì %T>MIC phải đạt 40-50% [22, 34, 44]. Khi %T>MIC đạt 40-50%, tỉ lệ sạch khuẩn đã lên tới 85% - 100% [9, 43]. Trong một nghiên cứu dùng beta-lactam cho các bệnh nhân viêm tai giữa nhiễm
Streptococcus pneumoniae và Haemophilus influenza, mức độ diệt khuẩn đạt từ 80% - 85% khi %T>MIC ≥ 40% - 50%. Một nghiên cứu khác trên những bệnh nhân nhập viện do viêm phổi mắc phải tại cộng đồng, hiệu quả lâm sàng không có sự khác biệt khi dùng cefuroxim 1500mg /ngày truyền liên tục (T>MIC=100%) với 750 mg×3 lần/ngày truyền gián đoạn (T>MIC= 50% - 60%) [34]. Điều này cho thấy rằng %T>MIC khoảng 50% là đã đủ đạt hiệu quả điều trị cần thiết [34, 44]. Tuy nhiên, cần lưu ý rằng %T>MIC mục tiêu cũng thay đổi theo từng kháng sinh, vi khuẩn, vị trí nhiễm khuẩn và đối tượng bệnh nhân.
Nhóm chứng Log10 CFU/ml 4 MIC 16 MIC 64 MIC 0,25 MIC 1 MIC
Theo như nhiều tài liệu thì %T>MIC cần phải đạt được để có tác dụng kìm khuẩn với các kháng sinh nhóm penicilin là 30%, cephalosporin là 35-40%, với carbapenem là 20%, còn để có tác dụng diệt sạch vi khuẩn thì là 50% với penicilin, 60-70% với cephalosporin và với carbapenem là 40% [3, 21, 22, 30, 31, 37, 44]. %T>MIC của carbapenem thấp nhất trong nhóm beta-lactam do PAE in vivo của các kháng sinh nhóm này cao nhất [5]. Trong cùng một nhóm %T>MIC mục tiêu của các kháng sinh với một vi khuẩn nhất định có khác nhau, nhưng không đáng kể. Ví dụ như %T>MIC của 6 kháng sinh nhóm cephalosporin dưới đây với chủng
Klebsiella pneumoniae chuẩn [9].
Hình 6: Giá trị %T>MIC của 6 kháng sinh nhóm cephalosporin với chủng Klebsiella pneumoniae chuẩn.
Hình 6 cho thấy giá trị %T>MIC tính theo nồng độ thuốc tự do trong huyết tương của 6 kháng sinh nhóm cephalosporin: ceftazidim, cefepim, cefpirom, cefotaxim, ceftriaxon và cefonicid là xấp xỉ nhau. Tuy nhiên do tỉ lệ liên kết với protein khác nhau nên giá %T>MIC tính theo nồng độ thuốc toàn phần có sự khác biệt [9].
Giá trị %T>MIC cũng thay đổi theo từng đối tượng bệnh nhân. Những nghiên cứu trên đối tượng bệnh nhân nhiễm các chủng đa kháng có MIC cao cho thấy %T>MIC cần phải cao hơn so với những đối tượng bình thường [3, 43]. Với những bệnh nhân bình thường %T>MIC cần thiết chỉ bằng khoảng 40-70%, nhưng đối với
những bệnh nhân nặng %T>MIC cần phải đạt tới 100% để đảm bảo hiệu quả điều trị có kết quả [37].
Các vi khuẩn khác nhau cũng đặt ra những %T>MIC khác nhau. Ví dụ như với các vi khuẩn Gram dương, %T>MIC của beta-lactam cần đạt được của để đảm bảo sạch khuẩn nhìn chung là ≥ 30-40%, còn với vi khuẩn Gram âm là ≥ 60-70% [39]. Cụ thể với các kháng sinh nhóm cephalosporin, %T>MIC cần đạt được để tối ưu hoá hiệu quả điều trị, là khoảng 60–70% với Enterobacteriaceae và 40–50% với
Staphylococcus aureus [37]. Hay để tạo ra cùng một hiệu quả diệt khuẩn, cefazolin cần tiếp xúc với Escherichia coli lâu hơn Staphylococcus aureus (%T>MIC > 60% so với 20%). Sự khác biệt này là do cefazolin có tác dụng hậu kháng sinh trên
Staphylococcus aureus mà không có tác dụng hậu kháng sinh trên Escherichia coli
[32]. Một nghiên cứu trên mô hình chuột nhiễm khuẩn đùi và viêm phổi, điều trị bằng ba kháng sinh nhóm carbapenem cũng chỉ ra rằng, với những vi khuẩn khác nhau, %T>MIC mục tiêu khác nhau. %T>MIC mục tiêu của ba kháng sinh imipenem, meropenem, biapenem không có sự khác biệt đáng kể, nhìn chung là với
Escherichia coli, %T>MIC mục tiêu bằng 30%, với Klebsiella pneumoniae hoặc
Pseudomonas aeruginosa là 20% [28].