Nghiên cứu bào chế vi nang glipizid bằng phương pháp đông tụ

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ THÙY TRANG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VI NANG GLIPIZID BẰNG PHƯƠNG PHÁP ĐƠNG TỤ KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2013 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ THÙY TRANG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VI NANG GLIPIZID BẰNG PHƯƠNG PHÁP ĐÔNG TỤ KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: TS Nguyễn Ngọc Chiến Nơi thực hiện: Bộ môn Công nghiệp Dược Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia HÀ NỘI - 2013 LỜI CẢM ƠN Với tất kính trọng lịng biết ơn, tơi xin bày tỏ lòng cảm ơn chân thành tới: thầy giáo TS Nguyễn Ngọc Chiến - Giảng viên môn Công nghiệp Dược - Trường Đại học Dược Hà Nội - người thầy ln tận tình hướng dẫn giúp đỡ đường học tập, rèn luyện nghiên cứu khoa học Tôi xin chân thành cảm ơn ThS Nguyễn Hạnh Thủy toàn thể thầy, cô giáo anh chị kỹ thuật viên môn Công Nghiệp Dược - người hướng dẫn, giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho tơi q trình học tập nghiên cứu để hồn thành khóa luận Cuối cùng, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới gia đình, người thân bạn bè động viên, giúp đỡ tơi suốt q trình học tập rèn luyện trường Đại học Dược Hà Nội Hà Nội, ngày 18 tháng 05 năm 2013 Sinh viên Nguyễn Thị Thùy Trang MỤC LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG VÀ HÌNH VẼ ĐẶT VẤN ĐỀ Chương 1: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan glipizid 1.1.1 Công thức 1.1.2 Tính chất lý hóa 1.1.3 Dược động học 1.1.4 Tác dụng dược lý chế tác dụng 1.1.5 Chỉ định, chống định, liều dùng, cách dùng 1.2 Tổng quan dạng bào chế vi nang 1.2.1 Khái niệm 1.2.2 Cấu tạo, thành phần: 1.2.3 Phân loại 1.2.4 Ứng dụng vi nang 1.2.5 Phương pháp bào chế vi nang 1.3 Vài nét natri alginat 11 1.4 Một số nghiên cứu liên quan dạng bào chế vi tiểu phân glipizid .12 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .16 2.1 Nguyên vật liệu, thiết bị 16 2.1.1 Nguyên liệu 16 2.1.2 Thiết bị 16 2.2 Nội dung nghiên cứu 16 2.2.1 Xây dựng công thức bào chế vi nang glipizid phương pháp đông tụ tạo muối 16 2.2.2 Đề xuất tiêu chuẩn sở cho vi nang bào chế 17 2.3 Phương pháp thực nghiệm 17 2.3.1 Xây dựng đường chuẩn glipizid môi trường đệm phosphat 7,4 17 2.3.2 Phương pháp bào chế vi nang 18 2.3.3 Phương pháp đánh giá tiêu 19 Chương 3: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 23 3.1 Xây dựng đường chuẩn dung dịch glipizid môi trường đệm phosphat 7,4 23 3.1.1 Xác định bước sóng cực đại dung dịch glipizid môi trường đệm phosphat 7,4 23 3.1.2 Xây dựng đường chuẩn biểu thị mối tương quan mật độ quang nồng độ dung dịch glipizid môi trường đệm phosphat pH 7,4 23 3.2 Khảo sát ảnh hưởng yếu tố công thức đến vi nang bào chế 24 3.2.1 Ảnh hưởng tỷ lệ tá dược – dược chất đến vi nang 27 3.2.2 Ảnh hưởng nồng độ dung dịch alginat đến vi nang 29 3.2.3 Ảnh hưởng nồng độ dung dịch calci clorid đến vi nang 30 3.2.4 Ảnh hưởng loại dung mơi hịa tan alginat đến vi nang 32 3.3 Khảo sát ảnh hưởng yếu tố quy trình đến vi nang bào chế .34 3.3.1 Ảnh hưởng thời gian ủ vi nang 34 3.3.2 Ảnh hưởng tốc độ khuấy môi trường calci clorid 34 3.3.3 Ảnh hưởng nhiệt độ tạo vi nang 36 3.3.4 Ảnh hưởng tốc độ nhỏ giọt vi nang 37 3.4 Khảo sát ảnh hưởng Aerosil đến hình dạng vi nang 38 3.5 Xây dựng tiêu chuẩn sở cho vi nang bào chế 39 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 41 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT D/N Dầu nước DC Dược chất DC/VN Dược chất vi nang DCM Dicloromethan DMSO Dimethylsulfoxid DOSS Dioctylsulfosuccinat GPZ Glipizid HPMC Hydroxypropyl methylcellulose kl/tt Khối lượng thể tích LMP Low methoxy pectin N/D Nước dầu PVA Polyvinyl alcol RESS Dung dịch siêu tới hạn SAS Dung mơi đối kháng siêu tới hạn S.E.M Kính hiển vi điện tử quét (scanning electron microscope) TCNSX Tiêu chuẩn nhà sản xuất TD Tá dược DANH MỤC CÁC BẢNG VÀ HÌNH VẼ A- Bảng Bảng Tên bảng Bảng 2.1 Nguyên liệu hóa chất nghiên cứu 16 Bảng 3.1 Giá trị mật độ quang đo dãy dung dịch GPZ 23 chuẩn Trang Bảng 3.2 Bảng thiết kế công thức khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ tá 26 dược – dược chất, nồng độ alginat, nồng độ CaCl2, loại dung mơi đến vi nang Bảng 3.3 Đặc tính vi nang bào chế thay đổi tỷ lệ dược chất 27 – tá dược Bảng 3.4 Đặc tính vi nang bào chế thay đổi nồng độ 29 alginat Bảng 3.5 Đặc tính vi nang bào chế thay đổi nồng độ CaCl2 31 Bảng 3.6 Đặc tính vi nang bào chế sử dụng dung mơi 32 khác Bảng 3.7 Đặc tính vi nang bào chế thay đổi thời gian ủ 34 Bảng 3.8 Các cơng thức vi nang có tốc độ khuấy khác môi 35 trường Bảng 3.9 Đặc tính vi nang bào chế thay đổi tốc độ 35 khuấy môi trường Bảng 3.10 Công thức vi nang bào chế với nhiệt độ mơi trường 36 khác Bảng 3.11 Đặc tính vi nang thu thay đổi nhiệt độ môi 36 trường Bảng 3.12 Công thức bào chế vi nang khảo sát tốc độ nhỏ giọt 37 Bảng 3.13 Công thức bào chế mẫu vi nang thay đổi tỷ lệ Aerosil 38 Bảng 3.14 Đề xuất tiêu chuẩn sở cho vi nang glipizid bào chế 40 B- Hình Hình Tên hình Trang Hình 1.1 Cấu trúc vi nang, vi cầu Hình 1.2 Một số hình ảnh vi nang Hình 1.3 Cấu trúc alginat 11 Hình 1.4 Cấu trúc vỉ trứng hạt gel calci alginat 12 Hình 3.1 Đồ thị biểu diễn mối tương quang mật độ quang 24 nồng độ dung dịch GPZ mơi trường đệm phosphat 7,4 bước sóng 223 nm Hình 3.2 % GPZ giải phóng từ vi nang có tỷ lệ tá dược – dược 27 chất khác Hình 3.3 % GPZ giải phóng từ vi nang có nồng độ alginat khác 29 Hình 3.4 % GPZ giải phóng từ vi nang sử dụng nồng độ CaCl2 31 khác Hình 3.5 % GPZ giải phóng từ vi nang sử dụng dung mơi khác 33 Hình 3.6 Hình chụp S.E.M mẫu vi nang có tỷ lệ Aerosil khác 38 ĐẶT VẤN ĐỀ Tỷ lệ mắc bệnh đái tháo đường nhiều bệnh mạn tính khác ngày gia tăng Việt Nam Các chuyên gia cho có hai triệu người bị bệnh đái tháo đường Việt Nam, 60% số chưa chẩn đốn khơng biết bị bệnh Nếu khơng chữa trị, bệnh đái tháo đường dẫn đến biến chứng đe dọa đến tính mạng mù lòa, tổn thương thần kinh nặng bệnh lý tim mạch (đột quỵ, nhồi máu tim) Ước tính gánh nặng bệnh tật toàn cầu WHO cho thấy năm 2008 Việt Nam có khoảng 17000 người chết biến chứng bệnh đái tháo đường Glipizid thuốc điều trị đái tháo đường typ II nhóm sulfonylure dùng đường uống, thuốc chống đái tháo đường mạnh [2] Thuốc hấp thu nhanh hồn tồn qua đường tiêu hóa có độ tan nước (37,2 mg/L) phụ thuộc pH nên dẫn đến giảm khả giải phóng khỏi dạng bào chế khả hịa tan dược chất làm thuốc hấp thu kém, ảnh hưởng đến sinh khả dụng trình dùng thuốc Trên thực tế có nhiều dạng bào chế glipizid nghiên cứu viên nén giải phóng kéo dài, vi nang, vi cầu với mục đích khác Bào chế glipizid dạng vi nang sử dụng tá dược alginat có nhiều ưu điểm có diện tích tiếp xúc bề mặt lớn, có thời gian lưu đường tiêu hóa định, giảm sai khác sinh khả dụng cá thể, vi nang alginat cịn có thuộc tính kết dính sinh học khả kiểm sốt giải phóng kéo dài giúp giảm số lần dùng thuốc cho bệnh nhân Chính vậy, tiến hành thực đề tài “Nghiên cứu bào chế vi nang glipizid phương pháp đông tụ” với mục tiêu: Nghiên cứu xây dựng cơng thức bào chế vi nang glipizid giải phóng kéo dài tiếng phương pháp đông tụ Đề xuất tiêu chuẩn sở cho vi nang bào chế Chương 1: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan glipizid 1.1.1 Công thức + Công thức phân tử: C21H27N5O4S + Phân tử khối: 445,536 g/mol + Tên khoa học: N-(4-[N-(cyclohexylcarbamoyl)sulfamoyl]phenethyl)-5methylpyrazine-2-carboxamide [10], [33] 1.1.2 Tính chất lý hóa + Lý tính: Bột kết tinh trắng gần trắng; thực tế gần không tan nước (37,2 mg/L), tan ethanol Tan methylclorid, aceton, methanol…, hòa tan tốt dung dịch kiềm dimethylformanid [10] + Hóa tính: Có tính acid yếu, pKa=5,9 [10] 1.1.3 Dược động học Glipizid (GPZ) hấp thu nhanh hồn tồn từ đường tiêu hóa, đạt nồng độ đỉnh huyết tương sau 1-3 sử dụng Thuốc không bị giảm hấp thu uống thức ăn, thức ăn làm chậm hấp thu thuốc khoảng 40 phút, nên uống trước bữa ăn 30 phút để có hiệu GPZ liên kết cao với protein huyết tương (khoảng 98-99% sau dùng kể đường uống lẫn tiêm tĩnh mạch), không tích lũy huyết tương dùng liều nhắc lại Thể tích phân bố 11 lít sau tiêm tĩnh mạch GPZ chuyển hóa chủ yếu gan thải trừ qua nước tiểu (khoảng < 10% dạng không đổi) Thời gian bán thải (t1/2 ) khoảng 2-4 [2] 1.1.4 Tác dụng dược lý chế tác dụng GPZ thuốc chống đái tháo đường hệ loại sulfonylure dùng đường uống, thuốc chống đái tháo đường mạnh nhất, có thời gian bán 35 Bảng 3.8 Các công thức vi nang có tốc độ khuấy khác mơi trường CT Tỷ lệ Nồng độ Nồng độ % Thời Tốc độ TD : DC alginat CaCl2 Aerosil gian ủ khuấy Mức 20a 20b (không 9:1 4% 10% 0,8 60 phút khuấy) Mức 20c Mức 20d Mức Chú thích: mức 0, mức 2, mức 3, mức tương ứng với mức tốc độ khuấy mức (~ vòng/phút), mức (~100 - 200 vòng/ phút), mức (~400 - 600 vòng/ phút), mức (~800 – 1000 vòng/ phút)của máy khuấy từ IKA RH Basic Bảng 3.9 Đặc tính vi nang bào chế thay đổi tốc độ khuấy môi trường Hiệu suất vi Hình thức CT Tốc độ khuấy 20a Mức 65,05 Không 20b Mức 66,58 Cầu, 20c Mức 66,85 Cầu, 20d Mức nang hóa Không tạo thành vi nang Nhận xét Theo Polona Smrdel [27], tốc độ khuấy môi trường ảnh hưởng đến vi nang, tốc độ khuấy tăng, vi nang nhỏ sản phẩm sau sấy cầu Kết thu bảng 3.9 phù hợp với nhận định Khi khơng có tác động khuấy (CT20a), hạt gel calci alginat tạo bề mặt, thời gian chìm xuống đáy, khơng có tiếp xúc nhiều với ion Ca2+ Khi tăng tốc độ khuấy lên (mức mức tương ứng với CT20b CT20c), hạt calci alginat liên tục khuấy trộn tiếp xúc với dung dịch CaCl2, từ tạo điều kiện 36 cho ion Ca2+ tiếp tục xâm nhập củng cố mạng lưới liên kết, dẫn đến hiệu suất vi nang hóa tăng lên Tốc độ khuấy tăng làm cho hạt vi nang cầu Khi tốc độ khuấy cao (> 600 vòng/phút), xảy tượng rung lắc, dung dịch mơi trường bị khuấy trộn mạnh gây dịng xốy lớn, giọt hỗn dịch gặp môi trường có tốc độ khuấy lớn nhanh chóng tan khơng tạo thành hình vi nang cầu nên khơng tiến hành thí nghiệm cho trường hợp 3.3.3 Ảnh hưởng nhiệt độ tạo vi nang Tiến hành bào chế công thức khảo sát theo bảng 3.10 kết thể bảng 3.11 Bảng 3.10 Công thức vi nang bào chế với nhiệt độ môi trường khác CT Tỷ lệ Nồng độ Nồng độ % TD : DC alginat CaCl2 Aerosil Thời gian ủ môi trường 100C 21a 21b Nhiệt độ 9:1 4% 10% 0,8 60 phút 250C 400C 21c Bảng 3.11 Đặc tính vi nang thu thay đổi nhiệt độ môi trường Nhiệt độ môi Hiệu suất vi Hàm lượng trường nang hóa (%) DC/VN (%) 21a 100C 70,68 5,99 21b 250C 68,44 5,8 Cầu, 21c 400C 60,85 5,15 Cầu, CT Hình thức Khơng đều, dính nhau, bị kéo Nhận xét: Khi tăng nhiệt độ môi trường CaCl2, nhìn chung hiệu suất vi nang hóa giảm kích thước vi nang giảm, vi nang sau sấy CT21c có độ cầu Ở CT21a q trình nhỏ giọt gặp khó khăn, giọt tạo thành gặp dung dịch CaCl2 nhiệt độ thấp đông lại, giữ nguyên trạng thái giọt vừa thoát khỏi đầu kim (hình giọt nước), nên sau sấy thu vi nang dính nhau, khơng đều, đa số bị kéo đuôi (thuôn nhỏ đầu) Đối với CT21b CT21c, giọt khỏi đầu 37 kim gặp mơi trường dung dịch CaCl2 nhiệt độ cao, có xu hướng co thể tích lại, hạt vi nang thu có kích thước nhỏ độ cầu cao Như vậy, tiến hành nhiệt độ 25 – 300C (tương ứng với nhiệt độ phòng) phù hợp trường hợp Kết thu bảng 3.11 phù hợp với kết nghiên cứu Polona Smrdel cộng [27] Điều giải thích nhiệt độ mơi trường ảnh hưởng đến mức độ tạo liên kết chéo: độ cầu cao nhiệt độ cao liên kết mạng lưới calci alginat trở nên nhanh hồn tồn hơn, bao gói lượng DC 3.3.4 Ảnh hưởng tốc độ nhỏ giọt vi nang Tiến hành bào chế vi nang theo bước mục 2.3.2 áp dụng với công thức bảng 3.12 với tốc độ nhỏ giọt khác Bảng 3.12 Công thức bào chế vi nang khảo sát tốc độ nhỏ giọt CT Tỷ lệ Nồng độ Nồng độ % Thời Tốc độ TD : DC alginat CaCl2 Aerosil gian ủ nhỏ giọt 20 23a 23b giọt/phút 9:1 23c 4% 10% 0,8% 60 30 - 40 phút giọt/phút >40 giọt/phút Nhận xét Khi nhỏ giọt với tốc độ cao, hạt gel tạo không cắt giọt phun thành dòng, thu vi nang dính hình dạng khơng xác định Khi nhỏ giọt với tốc độ thấp (khoảng 20 giọt/phút), giọt có độ nhớt cao khó cắt giọt, bị kéo đi, giọt thu có kích thước lớn, vi nang thu sau sấy không cầu, Với cơng thức bảng 3.12 tốc độ nhỏ giọt thích hợp khoảng 30 – 40 giọt/phút 38 3.4 Khảo sát ảnh hưởng Aerosil đến hình dạng vi nang Tiến hành bào chế vi nang theo công thức bảng 3.13 Bảng 3.13 Công thức bào chế mẫu vi nang thay đổi tỷ lệ Aerosil CT Tỷ lệ TD : DC Nồng độ alginat Nồng độ % Thời CaCl2 Aerosil gian ủ 22a 22b 22c 9:1 4% 22d 10% 0,5 0,8 60 phút Kết thu thể hình 3.6 Hình a: Mẫu vi nang 0% Aerosil Hình b: Mẫu vi nang 0,5% Aerosil Hình c: Mẫu vi nang 0,8% Aerosil Hình d: Mẫu vi nang 1% Aerosil Hình 3.6 Hình chụp S.E.M mẫu vi nang có tỷ lệ Aerosil khác 39 Nhận xét: Theo nghiên cứu Polona Smrdel cộng [27], hạt vi nang hình thành sau trình nhỏ giọt kết thúc (trước sấy) đa số hình cầu, hình dạng vi nang ướt phụ thuộc vào khoảng cách đầu kim đến bề mặt dung dịch, dung dịch môi trường tốc độ khuấy môi trường Các thơng số ảnh hưởng đến hình dạng vi nang sau sấy, ảnh hưởng không rõ rệt Chính tỷ lệ Aerosil cơng thức định chủ yếu đến độ cầu vi nang sau sấy Khi không sử dụng Aerosil, vi nang thu sau sấy méo, khơng có hình cầu đều, bề mặt có nhiều lỗ xốp, kích thước khơng đồng nhất, có nhiều hạt dính Hạt vi nang trước sấy có hình cầu, chịu tác động học kém, dễ biến dạng trình đảo sấy Q trình bào chế gặp khó khăn GPZ sơ nước, dễ kết tụ với thành phân tử có kích thước lớn, khó tạo hỗn dịch đồng nhất, trình bào chế gặp nhiều hao hụt độ nhớt dung dịch cao, lại khơng có chất chống dính nên dễ dính dụng cụ Với tỷ lệ Aerosil 0,5%, độ cầu vi nang cải thiện, nhiên có nhiều hình dạng khác nhau, chưa Quá trình bào chế gặp khó khăn Khi sử dụng Aerosil tỷ lệ 0,8% 1% thu vi nang cầu, đều, trình bào chế thuận lợi, độ cầu CT22c CT22d không khác đáng kể Như phân tán Aerosil vào hỗn dịch nhỏ giọt có chức cải thiện độ cầu cho vi nang sau sấy nhờ tác dụng cố định khung mạng lưới calci alginat tạo ra, mặt khác cịn giúp tránh dính dụng cụ, thuận lợi cho trình bào chế Tuy vậy, tỷ lệ Aerosil cao (>1%) làm hỗn dịch đặc, độ nhớt tăng lên gây khó khăn cho trình cắt giọt tạo vi nang Tỷ lệ 1% Aerosil tiến hành thời gian nhỏ giọt lâu, chọn tỷ lệ 0,8% tỷ lệ tốt công thức bào chế với nồng độ alginat 4% 3.5 Xây dựng tiêu chuẩn sở cho vi nang bào chế Dựa kết khảo sát, đề xuất tiêu chuẩn sở cho vi nang glipizid bào chế theo tiêu đánh giá nêu bảng 3.14 40 Bảng 3.14 Đề xuất tiêu chuẩn sở cho vi nang glipizid bào chế Chỉ tiêu đánh giá Kết thực nghiệm CT13 Tiêu chuẩn đề xuất Hình thức Cầu, đều, màu vàng Cầu, đều, màu vàng Kích thước 710 – 800 μm 710 – 800 μm Hàm lượng DC/VN (%) 6,56 6–8 1h 20,01 15 – 22 2h 38,84 35 – 42 3h 59,63 55 – 65 4h 76,47 70 – 79 5h 86,89 85 – 91 6h 92,03 89– 93 7h 93,69 >92 % GPDC (%) 41 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT KẾT LUẬN Do thời gian thực đề tài có hạn nên nghiên cứu bước đầu, nhiên đề tài xin rút số kết luận sau: Xây dựng công thức bào chế vi nang glipizid giải phóng kéo dài tiếng phương pháp đơng tụ hóa muối  Ảnh hưởng yếu tố công thức đến vi nang bào chế + Tỷ lệ tá dược alginat – dược chất: tỷ lệ tăng dẫn đến khả giải phóng dược chất giảm Tỷ lệ phù hợp tốt 9:1 + Nồng độ dung dịch alginat: nồng độ tăng làm q trình bào chế khó khăn hơn, hiệu suất bào chế giảm Nồng độ tăng hiệu suất vi nang hóa tăng, khả giải phóng dược chất giảm Nồng độ 4% nhận định tối ưu (trường hợp tỷ lệ tá dược – dược chất 9:1) + Nồng độ CaCl2: ảnh hưởng đến hiệu suất vi nang hóa, nhìn chung nồng độ CaCl2 tăng dẫn đến hiệu suất vi nang hóa tăng khả giải phóng dược chất thay đổi không đáng kể Nồng độ 10% cho kết tốt + Dung môi ngâm trương nở alginat: ảnh hưởng chủ yếu đến hiệu suất vi nang hóa, sử dụng dung mơi đệm phosphat pH 7,4 cho hiệu suất lưu giữ cao sử dụng dung môi nước  Ảnh hưởng thơng số q trình bào chế đến vi nang + Thời gian ủ: tăng thời gian ủ, vi nang thu cầu hơn, hiệu suất vi nang tăng (cao 30 phút) + Các yếu tố trình bào chế tốc độ khuấy, nhiệt độ ảnh hưởng chủ yếu đến hình dạng vi nang: tốc độ khuấy tăng nhiệt độ tăng thu vi nang cầu hơn, nhiên nhiệt độ cao lại làm giảm hiệu suất vi nang hóa Tốc độ tương ứng mức máy khuấy từ IKA RH Basic tiến hành nhiệt độ 25 – 300C (nhiệt độ phòng) phù hợp 42 + Tốc độ nhỏ giọt ảnh hưởng đến hình dạng vi nang, tốc độ chậm nhanh không cho vi nang cầu, Lựa chọn tốc độ nhỏ giọt điều chỉnh khoảng 30 – 40 giọt/phút  Ảnh hưởng Aerosil đến độ cầu vi nang bào chế + Tăng tỷ lệ Aerosil, độ cầu vi nang sau sấy tăng Tỷ lệ cao q làm q trình bào chế khó khăn, vi nang khó cắt giọt Tỷ lệ 0,8% (kl/tt) lựa chọn tốt  Xây dựng công thức bào chế vi nang glipizid giải phóng kéo dài tiếng phương pháp đông tụ Đã bào chế vi nang glipizid cầu kích thước khoảng 710 800 μm phương pháp đơng tụ hóa muối cụ thể sau Alginat 3,6 g / 90 ml dung dịch đệm phosphat pH 7,4 GPZ 0,4 g Aerosil 0,72 g CaCl2 10 g (pha 100ml nước) Đề xuất tiêu chuẩn sở cho vi nang glipizid bào chế Đã đưa tiêu chuẩn sở cho vi nang glipizid theo tiêu nêu bảng 3.14 ĐỀ XUẤT + Tiến hành đánh giá tiêu khác vi nang tạo độ trơn chảy, khả trương nở, khả bám dính… + Tiếp tục khảo sát ảnh hưởng yếu tố quy trình tốc độ khuấy tạo hỗn dịch, thời gian tạo hỗn dịch, phương pháp làm khô vi nang (sấy tầng sôi, đông khô…) đến vi nang bào chế + Tiếp tục khảo sát yếu tố cơng thức vi nang glipizid có tác dụng kéo dài đến tiếng (hiện cơng thức giải phóng kéo dài CT13 đạt 93,69% sau tiếng) Nghiên cứu sử dụng phối hợp polyme kết dính sinh học Carbopol, HPMC để thu vi nang có tính chất bám dính sinh học kiểm sốt giải phóng dược chất tốt (trên tiếng) TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Bộ Y Tế (2007), Dược lý học, Nhà xuất y học, tr 301-302 Bộ Y Tế (2002), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất y học, tr 506508 Đỗ Thanh Hà (2012), Nghiên cứu bào chế vi cầu glipizid phương pháp bốc dung mơi, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Trường đại học Dược Hà Nội Nguyễn Văn Long (2005), Một số chuyên đề bào chế đại, Nhà xuất y học, tr 114-130 Võ Xuân Minh (2005), Một số chuyên đề bào chế đại, Nhà xuất y học, tr 161-168 Tiếng Anh Agnihotri N., et al (2012), "Microencapsulation - a novel approach in drug delivery: a review", Indo Global Journal of Pharmaceutical Sciences, 2(1), pp 1-20 Allamneni Y., et al (2012), "Performance evaluation of mucoadhesive potential of sodium alginate on microspheres containing an anti-diabetic drug: glipizide", International Journal of Pharmaceutical Sciences and Drug Research, 4(2), pp 115-122 Battu S., et al (2010), "Preparation and characterization of Cefadroxil loaded alginate microbeads", International Journal of Research in Pharmaceutical Sciences, 1(4), pp 386-390 Chowdary K.P.R., Rao Y Srinivasa (2003), "Design and in vitro and in vivo evaluation of mucoadhesive microcapsules of glipizide for oral controlled release: a technical note", AAPS PharmSciTech, 4(3), pp 1-6 10 Drugbank, "http://www.drugbank.ca/drugs/DB01067" 11 Duarte Ana Rita C., et al (2005), "Preparation of controlled release microspheres using supercritical fluid technology for delivery of anti- inflammatory drugs", International Journal of Pharmaceutics, 308(2006), pp 168-174 12 Dubey R., et al (2009), "Microencapsulation technology and applications", Defence Science Journal, 59(1), pp 82-95 13 Gajanan S., et al (2009), "Formulation and evaluation of mucoadhesive beads of glipizide using 23 factorial design", Journal of Pharmacy Research, 2(5), pp 934-938 14 Hosmani A.H., et al (2009), "Study of formulation variables on properties of glipizide mucoadhesive microspheres by factorial design", DARU, 17(4), pp 236-244 15 Jadupati M., et al (2012), "Microencapsulation: an indispensable technology for drug delivery system", International Research Journal of Pharmacy, 3(4), pp 8-13 16 Kavitha C., Rajendra A (2012), "Mucoadhesive multiparticulate drug delivery systems for antidiabetic drug glipizide: effect of formulation variables on drug release", Journal of Pharmacy Research, 5(5), pp 28832887 17 Khazaeli P., et al (2008), "Formulation of ibuprofen beads by ionotropic gelation", Iranian Journal of Pharmaceutical Reseach, 7(3), pp 163-170 18 Ming GP., et al (2008), "Preparation and in vivo evaluation of piroxicamloaded gelatin microcapsule by spray drying technique", Biol Pharm Bull, 31(6), pp 1284-1287 19 Murtaza G., et al (2011), "Alginate microparticles for biodelivery: a review", African Journal of Pharmacy and Pharmacology, 5(25), pp 27262737 20 Patel JK., et al (2005), "Formulation and evaluation of mucoadhesive glipizide microspheres", AAPS PharmSciTech, 6(1), pp 49-55 21 Patil J.S., et al (2010), "Ionotropic gelation and polyelectrolyte complexation: the novel techniques to design hydrogel particulate sustained, modulated drug delivery system: a review", Digest Journal of Nanomaterials and Biostructures, 5(1), pp 241-248 22 Patil P., et al (2012), "A review on ionotropic gelation method: novel approach for controlled gastroretentive gelispheres", International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 4(4), pp 27-32 23 Putta Sai krishna, et al (2010), "Formulation and invitro evaluation of mucoadhesive microcapsules of glipizide with gum kondagogu", Journal of Chemical and Pharmaceutical Research 2(5), pp 356-364 24 Rowe RC., et al (2009), Handbook of pharmaceutical excipients, Pharmaceutical Press and American Pharmacists Association, pp 622-624 25 Sabitha P., et al (2010), "Design and evaluation of controlled release chitosan-calcium alginate microcapsules of anti tubercular drugs for oral use", International Journal of Chemtech Research, 2(1), pp 88-98 26 Sengupta M., Rao S K Srinivasa (2012), "Formulation and evaluation of ethyl cellulose microsphere of glipizide", International Journal of Pharmaceutical Research and Bio-science, 1(3), pp 391-395 27 Smrdel P., et al (2008), "The influence of selected parameters on the size and shape of alginat beads prepared by ionotropic gelation", Sci Pharm, 76, pp 77-89 28 Swarbrick J., et al (2007), Encyclopedia of pharmaceutical technology, Informa Healthcare, pp 2315-2327 29 Umer H., et al (2011), "Microcapsulation: Process, Techniques and Applications", International Journal of Research in Pharmaceutical and biomedical sciences, 2(2), pp 474-480 30 Venkatesh D Nagasamy, et al (2008), "Design and in vitro evaluation of alginate beads of ambroxol hydrochloride", Journal of Pharmacy Research, 1(2), pp 139-142 31 Vishnu P., et al (2011), "Formulation and optimization of verapamil hydrochloride microcapsules", International Journal of Pharmacy, 1(1), pp 54-58 32 Wikipedia, http://en.wikipedia.org/wiki/Needle_gauge_comparison_chart 33 Wikipedia, "http://en.wikipedia.org/wiki/Glipizide" 34 Yoo Sang-Ho, et al (2006), "Microencapsulation of α-tocopherol using sodium alginate and its controlled release properties", International Journal of Biological Macromolecules, 38(1), pp 25-30 PHỤ LỤC Phụ lục Phần trăm GPZ giải phóng cơng thức bảng 3.2 CT 1h 2h 3h 4h 5h 6h 7h CT2 20,71% 56,08% 90,71% 103,97% 103,09% 100,80% 102,62% CT3 16,65% 38,84% 84,40% 97,61% 102,39% 101,45% 101,31% CT5 26,15% 47,25% 71,41% 91,78% 99,36% 99,05% CT6 49,89% 95,05% 99,19% 99,79% 97,98% 96,32% CT7 25,16% 55,44% 77,44% 96,17% 105,36% 103,78% 104,39% CT8 20,73% 47,36% 69,53% 88,91% 95,77% 95,65% 97,03 CT9 18,85% 42,16% 60,42% 77,63% 89,97% 94,59% 96,28% CT11 17,74% 42,88% 62,12% 82,09% 90,84% 93,71% 94,97% CT12 20,19% 43,54% 61,38% 79,47% 90,83% 98,24% 101,53% CT13 20,01% 38,84% 59,63% 76,47% 86,89% 92,03% 93,69% CT14 19,51% 61,65% 80,82% 94,54% 96,45% 100,12% 101,44% CT15 33,22% 65,89% 88,47% 99,49% 102,99% 103,08% CT16 30,09% 73,19% 85,86% 97,40% 99,97% 99,14% 103,41% Bảng 4.1 Phần trăm giải phóng dược chất cơng thức khảo sát Phụ lục Hình 4.1 Sự khác màu sắc mẫu vi nang CT2, CT3, CT5 Phụ lục Hình ảnh vi nang mẫu CT13 trước sấy Hình 4.2a Hình 4.2b Hình 4.2 Hình ảnh vi nang sau gạn rây 0,5 mm (a) sau sấy se mặt đĩa petri (b) Hình 4.4 Hình ảnh vi nang sau sấy Phụ lục Hình 4.4 Hình ảnh vi nang bị kéo đuôi mẫu CT21a ... vi nang glipizid phương pháp đông tụ? ?? với mục tiêu: Nghiên cứu xây dựng công thức bào chế vi nang glipizid giải phóng kéo dài tiếng phương pháp đông tụ Đề xuất tiêu chuẩn sở cho vi nang bào chế. .. thức vi nang bào chế phương pháp đông tụ hóa muối Mỗi yếu tố khảo sát tìm thơng số q trình cơng thức (loại, tỷ lệ tá dược) tốt để bào chế vi nang phù hợp với mục tiêu nghiên cứu Vi nang bào chế. .. trình bào chế khó khăn, vi nang khó cắt giọt Tỷ lệ 0,8% (kl/tt) lựa chọn tốt  Xây dựng cơng thức bào chế vi nang glipizid giải phóng kéo dài tiếng phương pháp đông tụ Đã bào chế vi nang glipizid