Tổng quan hệ thống và phân tích gộp về hiệu quả điều trị helicobacter pylori của phác đồ bộ ba dùng các thuốc ức chế bơm proton liều cao so với liều chuẩn

41Bảng 3.4: Các phác đồ điều trị và kết quả thu được trong các nghiên cứu đạt tiêu chuẩn của phân tích gộp ..... pylori của phác đồ bộ ba dùng các PPI liều cao so với liều chuẩn loại bỏ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

CÁC THUỐC ỨC CHẾ BƠM PROTON

LIỀU CAO SO VỚI LIỀU CHUẨN

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC

HÀ NỘI 2014

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

CÁC THUỐC ỨC CHẾ BƠM PROTON

LIỀU CAO SO VỚI LIỀU CHUẨN

LỜI CẢM ƠN

Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban giám hiệu, Phòng sau đại học, các Thầy

Cô giáo trường Đại học Dược Hà Nội đã quan tâm và tạo mọi điều kiện thuận

lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập và làm luận văn tốt nghiệp

Với tất cả sự kính trọng của mình, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới

TS Vũ Đình Hòa- Giảng viên bộ môn Dược lâm sàng, người đã tận tình chỉ

bảo, hướng dẫn tôi trong suốt quá trình học tập và thực hiện luận văn này

Tôi xin chân thành cảm ơn Lãnh đạo và các đồng nghiệp cơ quan Công đoàn Y tế Việt Nam đã tạo mọi điều kiện về thời gian, giúp đỡ tôi trong công tác, học tập và thực hiện đề tài nghiên cứu

Tôi xin chân thành cảm ơn các Thầy Cô trong hội đồng thông qua đề cương, các Thầy Cô trong hội đồng chấm luận văn tốt nghiệp đã đóng góp

cho tôi nhiều ý kiến quý báu trong quá trình hoàn thành luận văn này

Cuối cùng, xin chân thành cảm ơn bạn bè luôn quan tâm, động viên và giúp đỡ tôi trong học tập, công tác Tôi xin cảm ơn Gia đình đã luôn sát cánh bên tôi và là chỗ dựa tinh thần vô cùng to lớn cho tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận văn!

Hà Nội, tháng 08 năm 2014

DS Nguyễn Thị Minh Thƣ

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Tổng quan hệ thống 3

1.1.1 Khái niệm 3

1.1.2 Quy trình của tổng quan hệ thống 3

1.2 Phân tích gộp (meta-analysis) 5

1.2.1 Tại sao phải tiến hành phân tích gộp? 5

1.2.2 Khái niệm phân tích gộp 6

1.2.3 Các bước tiến hành phân tích gộp 6

1.2.4 Một số khái niệm trong phân tích gộp 8

1.2.5 Thiên vị xuất bản 12

1.2.6 Độ dị biệt giữa các nghiên cứu 13

1.2.7 Mô hình ảnh hưởng cố định (fixed effect model) và mô hình ảnh hưởng biến thiên (random effect model) 15

1.3 Các thuốc ức chế bơm proton (proton pump inhibitors: PPIs) 17

1.3.1 Cơ chế tác dụng 17

1.3.2 Dược động học các thuốc ức chế bơm proton 18

1.3.3 Tương tác thuốc 18

1.3.4 Chế phẩm và liều dùng 19

1.4 Tổng quan về vi khuẩn Helicobacter pylori 19

1.4.1 Đặc điểm của vi khuẩn Helicobacter pylori 19

1.4.2 Cách xác định nhiễm Helicobacter pylori 20

1.4.3 Con đường lây nhiễm Helicobacter pylori 22

1.4.4 Các phác đồ điều trị Helicobacter pylori 22

1.4.5 Các giải pháp cải thiện hiệu quả điều trị H pylori 25

1.5 Các nghiên cứu đã tiến hành ở Việt Nam và trên thế giới 25

2.1 Đối tượng nghiên cứu 27

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu 27

2.1.2 Nguồn cơ sở tìm kiếm dữ liệu 27

2.1.3 Tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ các nghiên cứu 27

2.2 Phương pháp nghiên cứu 29

2.2.1 Phương pháp thu thập số liệu 29

2.2.2 Phương pháp xử lý số liệu 30

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 33

3.1 Tổng quan hệ thống về hiệu quả diệt trừ Helicobacter pylori của phác đồ bộ ba dùng các thuốc ức chế bơm proton liều cao 33

3.2 Phân tích gộp về hiệu quả điều trị H pylori của phác đồ bộ ba dùng các thuốc ức chế bơm proton liều cao so với liều chuẩn 39

3.2.1 Lựa chọn các nghiên cứu để tiến hành phân tích gộp 39

3.2.2 Đánh giá chất lượng các nghiên cứu của phân tích gộp 40

3.2.3 Chiết xuất thông tin và số liệu từ các nghiên cứu lựa chọn để tiến hành phân tích gộp 41

3.2.4 Hiệu quả diệt trừ H pylori của phác đồ bộ ba dùng các PPI liều cao so với liều chuẩn 48

Chương 4: BÀN LUẬN 59

4.1 Tổng quan hệ thống về hiệu quả điều trị H pylori của phác đồ bộ ba dùng các PPI liều cao 59

4.1.1 Tình hình nhiễm H pylori trên thế giới và vai trò của H pylori trong các bệnh đường tiêu hóa 59

4.1.2 Vai trò của các thuốc ức chế bơm proton trong các phác đồ điều trị diệt trừ Helicobacter pylori 60

4.1.3 Thực trạng kháng kháng sinh của H pylori trên thế giới 62

4.1.4 Kết quả tổng quan hệ thống về hiệu quả điều trị của phác đồ bộ ba dùng các PPI liều cao 63

4.2 Phân tích gộp về hiệu quả điều trị H pylori của phác đồ bộ ba dùng liều cao các PPI so với liều chuẩn 68

4.2.1 Kết quả nghiên cứu trong phân tích ITT và PP 68

4.2.2 Các kết quả phân tích dưới nhóm 72

4.2.3 Một số hạn chế của nghiên cứu 76

KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 77

1 Kết luận 77

1.1 Tổng quan hệ thống về hiệu quả điều trị H pylori của phác đồ bộ ba dùng các PPI liều cao 77

1.2 Phân tích gộp về hiệu quả điều trị H pylori của phác đồ bộ ba dùng liều cao các PPI so với liều chuẩn 77

2 Đề xuất 78 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

HetEM: Chuyển hóa nhanh dị hợp tử

H pylori: Helicobacter pylori

RCT: Randomized controled trial RD: Khác biệt nguy cơ

RR: Nguy cơ tương đối RUT: Xét nghiệm urease nhanh SAT: Xét nghiệm kháng nguyên phân UBT: Xét nghiệm urease hơi thở TT: Thứ tự

t.d.s: 3 lần/ngày 95% CI: Khoảng tin cậy 95%

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1: Các thông số dược động học của PPI 18

Bảng 1.2 Các cách xác định nhiễm Helicobacter pylori 20 Bảng 1.3: Các phác đồ điều trị H pylori 23

Bảng 3.1: Thông tin và kết quả các nghiên cứu đạt tiêu chuẩn của tổng quan

hệ thống 35Bảng 3.2: Đánh giá chất lượng các nghiên cứu trong phân tích gộp theo thang điểm Jadah 40Bảng 3.3: Thông tin chung của các nghiên cứu đạt tiêu chuẩn của phân tích gộp 41Bảng 3.4: Các phác đồ điều trị và kết quả thu được trong các nghiên cứu đạt tiêu chuẩn của phân tích gộp 45

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 1.1: Thiên vị xuất bản trong biểu đồ funnel 13Hình 3.1: Quy trình lựa chọn các nghiên cứu để tổng quan và phân tích gộp

………34

Hình 3.2: Biều đồ forest- Phân tích ITT so sánh hiệu quả diệt trừ H pylori của

phác đồ bộ ba dùng các PPI liều cao so với liều chuẩn 49

Hình 3.3: Biểu đồ forest- Phân tích ITT so sánh hiệu quả diệt trừ H pylori của

phác đồ bộ ba dùng các PPI liều cao so với liều chuẩn (loại bỏ nghiên cứu Anagnostopolous) 50

Hình 3.4: Biểu đồ funnel- Phân tích ITT so sánh hiệu quả diệt trừ H pylori

của phác đồ bộ ba dùng các PPI liều cao so với liều chuẩn 51

Hình 3.5: Biểu đồ forest- Phân tích PP so sánh hiệu quả diệt trừ H pylori của

phác đồ bộ ba dùng liều cao các PPI so với liều chuẩn 52

Hình 3.6: Biểu đồ funnel- Phân tích PP so sánh hiệu quả diệt trừ H pylori của

phác đồ bộ ba dùng các PPI liều cao so với liều chuẩn 53

Hình 3.7: Biểu đồ forest của các phân tích ITT so sánh hiệu quả điều trị H pylori của phác đồ bộ ba dùng liều cao so với liều chuẩn các PPI ở hai thế hệ

Hình 3.11: Biểu đồ forest của các phân tích ITT so sánh hiệu quả điều trị H pylori của phác đồ bộ ba dùng liều cao các PPI so với liều chuẩn ở các nghiên

cứu có chất lượng cao hơn 57

Hình 3.12: Biểu đồ funnel của các phân tích ITT so sánh hiệu quả điều trị H pylori của phác đồ bộ ba dùng liều cao các PPI so với liều chuẩn ở các nghiên

cứu có chất lượng cao hơn 57Hình 3.13: Biểu đồ forest biểu diễn tác dụng phụ gặp phải giữa phác đồ bộ ba dùng liều cao các PPI so với liều chuẩn 58

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Nhiều công trình nghiên cứu trên thế giới cho thấy có hơn 80% các trường hợp loét dạ dày và 95% các trường hợp loét tá tràng có sự hiện diện

của Helicobacter pylori (H pylori) nơi ổ loét [63] Bên cạnh đó, kể từ năm

1994, căn cứ vào kết quả trên những nghiên cứu dịch tễ học, Tổ chức Y tế thế

giới (WHO) đã xếp H pylori vào nhóm số một các yếu tố nguy cơ gây ung thư dạ dày [59] Chính vì vậy việc điều trị triệt để H pylori trong viêm loét dạ

dày-tá tràng vẫn là vấn đề có tính thời sự

Các phác đồ bộ ba kinh điển phối hợp một thuốc ức chế bơm proton (PPI) và hai kháng sinh đã được nhiều hội đồng đồng thuận đề xuất là lựa

chọn hàng đầu trong điều trị H pylori [67], [52] Phác đồ này đã từng đem lại

hiệu quả điều trị rất cao Nghiên cứu của Lind và cộng sự cho thấy, sử dụng phác đồ bộ ba gồm omeprazol kết hợp với amoxicillin và clarithromycin cho

tỉ lệ diệt trừ H pylori theo đề cương nghiên cứu (PP) và dự định điều trị (ITT)

đạt tới 95% và 94%; và khi sử dụng phác đồ bộ ba gồm omeprazol kết hợp

với clarithromycin và metronidazol thì tỉ lệ diệt trừ H pylori theo đề cương

nghiên cứu và dự định điều trị cũng rất cao (tương ứng là 91% và 87%) [65]

Tuy nhiên, hiệu quả điều trị H pylori bằng phác đồ bộ ba kinh điển ngày càng giảm [37] Các báo cáo cho thấy tỉ lệ diệt trừ H pylori trong nhiều

thử nghiệm thấp hơn 75% và thậm chí có một số trường hợp tỉ lệ này còn dưới 50% [24], [41], [89]

Tình trạng kháng kháng sinh được cho là nguyên nhân chính dẫn đến

thất bại điều trị H pylori của các phác đồ bộ ba kinh điển Ở nhiều nước, tình

trạng kháng thuốc, đặc biệt là đối với clarithromycin đã lên đến mức báo động khiến việc điều trị bằng phác đồ bộ ba đến nay không còn phù hợp [75]

Theo quan điểm hiện nay, khi thất bại trong điều trị lần đầu với các phác đồ bộ ba, có thể kéo dài thời gian điều trị của các phác đồ này từ 7 ngày lên 14 ngày [68] Tuy nhiên phương pháp này chỉ thu được những thành công

hạn chế, chi phí điều trị tốn kém cho các bệnh nhân cũng là vấn đề cần phải cân nhắc [14]

Hiện nay, thuốc ức chế tiết acid được xem là chìa khóa đối với phác đồ

diệt H pylori Nhiều nghiên cứu cho thấy khả năng tiêu diệt vi khuẩn H pylori của các phác đồ điều trị có liên quan chặt chẽ với pH dạ dày mà ở đó

pH dạ dày tăng sẽ làm tăng tỉ lệ diệt H pylori [65], [94]

Câu hỏi đặt ra là liệu việc sử dụng PPI liều cao trong các phác đồ bộ ba

kinh điển có thực sự đem lại hiệu quả trong điều trị tiêu diệt H pylori hay

không? Do đó, chúng tôi tiến hành “Tổng quan hệ thống và phân tích gộp

về hiệu quả điều trị Helicobacter pylori của phác đồ bộ ba dùng các thuốc

ức chế bơm proton liều cao so với liều chuẩn” với mục tiêu:

- Tổng quan hệ thống về hiệu quả diệt trừ Helicobacter pylori của phác đồ

bộ ba dùng các thuốc ức chế bơm proton liều cao

- Phân tích gộp về hiệu quả diệt trừ Helicobacter pylori của phác đồ bộ ba

dùng các thuốc ức chế bơm proton liều cao so với liều chuẩn

3

Chương 1: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan hệ thống

1.1.1 Khái niệm

Tổng quan hệ thống là quá trình tìm kiếm, tập hợp, đánh giá và đối chiếu tất cả các bằng chứng thực tế phù hợp với tiêu chuẩn lựa chọn đã được định trước để trả lời một câu hỏi nghiên cứu cụ thể Tổng quan hệ thống sử dụng các phương pháp rõ ràng, có hệ thống đã được lựa chọn sẵn để hạn chế sai lệch, từ đó có thể đưa ra bằng chứng đáng tin cậy cho các quyết định hoặc các kết luận

Những đặc tính chủ yếu của tổng quan hệ thống bao gồm:

- Một mục tiêu rõ ràng với các tiêu chuẩn lựa chọn nghiên cứu được cụ thể hóa trước

- Một phương pháp rõ ràng có thể lặp lại được

- Tìm kiếm tài liệu một cách hệ thống, cố gắng xác định tất cả những nghiên cứu đáp ứng tiêu chuẩn lựa chọn

- Đánh giá độ tin cậy của các nghiên cứu lựa chọn (ví dụ: đánh giá thiên vị xuất bản) đồng thời tổng hợp, trình bày đặc điểm và kết quả của các nghiên cứu lựa chọn theo cách có hệ thống [48]

1.1.2 Quy trình của tổng quan hệ thống

Tổng quan hệ thống được tiến hành theo 5 bước cơ bản sau [61]:

Vấn đề cần giải quyết trong tổng quan hệ thống thường được cụ thể hóa bằng câu hỏi rõ ràng trước khi tiến hành tổng quan Câu hỏi nghiên cứu có thể được diễn đạt dưới dạng một câu hỏi tự do hoặc được các nhà nghiên cứu cụ

thể hóa dưới dạng cấu trúc PICOS (Population- Quần thể nghiên cứu,

Intervention- Yếu tố can thiệp, Control: Đối chứng, Outcome: Tiêu chí đầu ra

và Study design: Thiết kế nghiên cứu) Tuy nhiên, không phải vấn đề nghiên

cứu nào cũng được định sẵn đầy đủ các yếu tố theo cấu trúc Câu hỏi nghiên cứu giúp xác định rõ ràng mục tiêu nghiên cứu

Bước 2: Tìm kiếm và lựa chọn các nghiên cứu liên quan

Các nhà nghiên cứu tiến hành tìm kiếm các nghiên cứu dựa trên nhiều nguồn, bao gồm cả nguồn thông tin điện tử và bản in, không giới hạn ngôn ngữ với mục đích tìm được tất cả các bằng chứng có liên quan Tiêu chuẩn lựa chọn xuất phát trực tiếp từ câu hỏi nghiên cứu và được cụ thể hóa, lý do lựa chọn và loại trừ được ghi chép lại

Bước 3: Đánh giá chất lượng nghiên cứu

Đánh giá chất lượng các nghiên cứu có liên quan mật thiết với các bước khác của tổng quan và đóng vai trò hết sức quan trọng Lựa chọn nghiên cứu, đánh giá mức độ đồng nhất của các nghiên cứu để tiến hành phân tích gộp, hay đánh giá độ mạnh của kết luận cuối cùng phụ thuộc rất lớn vào các bước đánh giá này

Bước 4: Tóm tắt và tổng hợp kết quả

Ở bước này, các nhà nghiên cứu tổng hợp dữ liệu từ các nghiên cứu, khảo sát sự khác biệt giữa các nghiên cứu và nếu có thể, tiến hành gộp các nghiên cứu lại trong phân tích gộp (meta-analysis) Phân tích gộp là một phần không bắt buộc phải có trong tổng quan hệ thống Trong trường hợp có sự khác biệt quá lớn giữa các nghiên cứu thì không thể gộp chung các nghiên cứu với nhau được Do đó, có nhiều nghiên cứu chỉ báo cáo tổng quan hệ thống mà không tiến hành phân tích gộp

Đây là bước cuối cùng trong tổng quan hệ thống Bước này giúp phiên giải ý nghĩa và đưa ra kết luận của tổng quan Các nhà nghiên cứu cần xem xét tất cả các nguy cơ sai số liên quan (ví dụ: thiên vị xuất bản)

Đánh giá độ dị biệt giữa các nghiên cứu giúp quyết định thông tin tổng hợp có đáng tin cậy không? Nếu không, sử dụng bằng chứng được ghi nhận

5

từ những nghiên cứu chất lượng cao để đưa ra kết luận Bất kỳ khuyến cáo nào được đưa ra cũng nên tính điểm độ mạnh bằng chứng

1.2 Phân tích gộp (meta-analysis)

1.2.1 Tại sao phải tiến hành phân tích gộp?

Trong các nghiên cứu y sinh hiện nay, câu hỏi luôn được quan tâm là liệu kết quả nghiên cứu liệu có thể hiện được một sự khác biệt có ý nghĩa hay không? Với các kiến thức thống kê hiện nay, chúng ta thường nhận định kết quả của mỗi nghiên cứu đơn lẻ dựa vào giá trị p hoặc dựa vào khoảng tin cậy 95% (với giả định sai số loại I- type I error, là 0,05) Thông thường, các nhà nghiên cứu hiểu rằng một kết quả không cho thấy sự khác biệt ―có ý nghĩa thống kê‖ hoặc sự khác biệt có ý nghĩa lâm sàng khi so sánh với phương pháp chuẩn sẽ là một kết quả mang tính ―âm tính‖ (ví dụ như phương pháp điều trị không có tác dụng)

Trong nghiên cứu khoa học nói chung và nghiên cứu y sinh nói riêng, các nghiên cứu trên cùng một lĩnh vực có thể kết quả ―dương tính‖ (positive result) trong khi một số nghiên cứu tương tự khác lại cho kết quả ―âm tính‖ hoặc thậm chí là có kết quả ngược hẳn Các nhà nghiên cứu thường coi các kết quả này là mâu thuẫn nhau Tuy nhiên, sự mâu thuẫn trong các kết quả nghiên cứu có thể do nhiều yếu tố khác nhau Thứ nhất, kết quả trong các nghiên cứu đó thực sự khác nhau do sự khác biệt về đối tượng nghiên cứu, phương pháp nghiên cứu hoặc chất lượng nghiên cứu Thứ hai, một kết quả cho thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê hay không lại còn phụ thuộc vào cỡ mẫu trong nghiên cứu Do đó, 1 kết quả ―âm tính‖ về mặt ý nghĩa thống kê không có nghĩa là giả thiết nghiên cứu sai mà đó có thể là tín hiệu cho thấy cỡ mẫu chưa đủ hiệu lực thống kê để đi đến một kết luận đáng tin cậy [3] Nói cách khác, kết quả của nghiên cứu có thể được rút ra từ suy luận thống kê bị mắc sai số loại II (type II error)

Việc lấy cỡ mẫu khác nhau có thể làm cho sai số ước lượng kết quả điều trị rất khác nhau mặc dù các nghiên cứu tiến hành phương pháp như nhau trong các quần thể giống nhau Nhiều nghiên cứu, nhất là các nghiên cứu mang tính thăm dò, có số lượng bệnh nhân không đủ để phát hiện sự khác biệt giữa hai phương pháp điều trị Vì vậy, việc căn cứ vào một nghiên cứu đơn lẻ có thể không phát hiện được sự khác biệt tuy ―khiêm tốn‖ nhưng vẫn

đủ quan trọng, hay nói cách khác là vẫn có ý nghĩa lâm sàng, giữa hai phương pháp điều trị Việc áp dụng phân tích gộp vào tìm kiếm câu trả lời cho một câu hỏi từ lâm sàng sẽ là sự thay thế hấp dẫn cho các nghiên cứu đơn lẻ trong các trường hợp giả thiết thống kê đòi hỏi cỡ mẫu lớn Số lượng bệnh nhân đạt được trong phân tích gộp có thể đủ lớn để phát hiện những khác biệt ―khiêm tốn‖ này một cách đáng tin cậy [11]

1.2.2 Khái niệm phân tích gộp

Glass đưa ra khái niệm phân tích gộp lần đầu tiên vào năm 1976 Phân tích gộp là một phân tích thống kê nhằm kết hợp kết quả của nhiều nghiên cứu riêng lẻ được tiến hành trước đó [38]

Phân tích gộp đóng góp vào nhiều khía cạnh của nghiên cứu lâm sàng đặc biệt là tăng hiệu lực thống kê của một nghiên cứu so sánh, cải thiện ước đoán về hiệu quả của phương pháp điều trị, kết hợp kết quả trái ngược của các nghiên cứu khác nhau, trả lời cho câu hỏi nghiên cứu mới, thực hiện các phân tích dưới nhóm, phân tích xu hướng, xác định những lĩnh vực tiềm năng cho các nghiên cứu khác trong tương lai, v.v…[64]

1.2.3 Các bước tiến hành phân tích gộp

Phân tích gộp là một phần không bắt buộc của tổng quan hệ thống (có thể được thực hiện ở bước 4 của tổng quan hệ thống)

Một số điều cần lưu ý khi tiến hành phân tích gộp, bao gồm [64]:

* Xác định các tiêu chí

7

Đây là bước rất quan trọng của phân tích gộp Cần phải xác định một tiêu chí chính được rút ra từ tất cả các nghiên cứu lựa chọn (ví dụ: tỉ lệ tử vong, hiệu quả của một phương pháp điều trị) Sau đó xác định một hoặc nhiều tiêu chí phụ để trả lời cho những câu hỏi cụ thể mà không cần thiết phải chiết ra từ tất cả các nghiên cứu (ví dụ: tác dụng phụ)

* Lựa chọn các nghiên cứu

Trong bước này, cần phải tìm kiếm nghiên cứu với số lượng lớn nhất

có thể Xác định chiến lược tìm kiếm: tìm kiếm thử nghiệm ở đâu và như thế nào? Để việc tìm kiếm có hiệu quả, điều quan trọng là phải xác định từ khóa chính xác

Khi quá trình tìm kiếm đã hoàn thành, nên kiểm tra lại các tài liệu tham khảo trích dẫn trong mỗi bài báo và bắt đầu các tìm kiếm mới dựa trên cơ sở này Nên có hai người khác nhau cùng tiến hành tìm kiếm Tất cả các quá trình tiến hành phải được mô tả chi tiết vì nó chính là một phần cơ bản của phương pháp nghiên cứu

* Thu thập thông tin từ các nghiên cứu

Đọc cẩn thận tất cả các bài báo Các thông tin sau đây nên được chiết xuất từ các bài báo:

- Thông tin chung: Bao gồm thông tin về tên tác giả đầu tiên, năm, tên tạp chí và loại ấn phẩm

- Thiết kế thử nghiệm lâm sàng: Bao gồm các thông tin về thiết kế (ví dụ: mù đôi, thử nghiệm mở, ngẫu nhiên, quá trình theo dõi và tất cả các đặc tính khác của nghiên cứu) Việc thu thập thông tin này cần phải được tiến hành cẩn thận và chính xác bởi vì thông thường sự khác biệt trong thiết kế nghiên cứu có thể gây ra các kết quả khác biệt

- Thông tin về phác đồ của nhóm nghiên cứu và nhóm chứng (ví dụ nhóm dùng thuốc và nhóm dùng giả dược hoặc nhóm dùng thuốc mới và nhóm dùng thuốc cũ); thông tin về liều dùng và thời gian điều trị

- Số bệnh nhân gặp biến cố, số bệnh nhân gặp tác dụng phụ ở hai nhóm,

và các kết quả khác chính là cơ sở của tính toán trong phân tích gộp Cần thu thập thông tin về số lượng bệnh nhân ngừng điều trị để tiến hành cả phân tích theo dự định điều trị (ITT) và phân tích theo đề cương nghiên cứu (PP)

* Đánh giá chất lượng các nghiên cứu

Các nghiên cứu cần phải được đánh giá chất lượng trước khi tiến hành phân tích gộp Việc đánh giá chất lượng nghiên cứu có thể dựa vào 1 vài

―marker‖ để tính điểm, ví dụ như: mù đôi (2 điểm), mù đơn (1 điểm), v.v…Tuy nhiên, các đề xuất đánh giá chất lượng nghiên cứu rất khác nhau tùy thuộc vào từng tác giả, mỗi đề xuất có những ưu điểm riêng vì thế không có một đề xuất đánh giá tiêu chuẩn sẵn có nào

* Xử lý số liệu

Phân tích gộp là một phương pháp tổng hợp kết quả của nhiều thử nghiệm khác nhau Có 2 mô hình để tiến hành phân tích gộp đó là mô hình ảnh hưởng cố định (fixed effect model) và mô hình ảnh hưởng biến thiên (random effect model) Hai mô hình này sẽ được trình bày cụ thể ở phần sau

Việc phiên giải kết quả phân tích gộp bao gồm: Đánh giá kết quả thu được, các nguyên nhân gây ra độ dị biệt, đánh giá tính ổn định của kết quả (kết quả liệu có thay đổi không khi thêm vào các nghiên cứu mới), v.v…

1.2.4 Một số khái niệm trong phân tích gộp

* Mức độ ảnh hưởng (ES: effect size)

Mức độ ảnh hưởng là phép đo độ lớn và xu hướng của mối liên hệ giữa các biến Có 3 loại mức độ ảnh hưởng, bao gồm tỉ lệ, giá trị trung bình và hệ

số tương quan Việc sử dụng loại mức độ ảnh hưởng nào phụ thuộc vào mục đích, thiết kế nghiên cứu và loại dữ liệu Chẳng hạn, các nghiên cứu trong đó kết quả phản ánh sự khác biệt giữa trước và sau khi điều trị hoặc giữa nhóm

9

được và không được điều trị thường dùng tỉ lệ hoặc giá trị trung bình Sự khác biệt được đo lường bằng biến số liên tục thường được biểu diễn thông qua giá trị trung bình Nếu sự khác biệt được đo lường thông qua các biến nhị phân thì các chỉ số được sử dụng thường là tỉ số Odds (OR, odds ratio) hoặc nguy

cơ tương đối (RR, relative risk) Các nghiên cứu tìm hiểu mối quan hệ giữa các biến số thì đánh giá hệ số tương quan

Trong phạm vi đề tài này chúng tôi chỉ đề cập đến mức độ ảnh hưởng

áp dụng cho các biến số nhị phân mà phổ biến nhất là chỉ số RR và OR Có thể nói rằng biến số nhị phân là một loại biến số phổ biến nhất trong các nghiên cứu y sinh Các biến nhị phân được dùng để chỉ sự có mặt hoặc vắng mặt của một đặc tính hoặc biến cố nào đó [66] Ví dụ: dùng thuốc (nhận hai giá trị là có dùng thuốc-không dùng thuốc), tác dụng (nhận hai giá trị là có tác dụng- không có tác dụng), v.v…

* Tỉ số nguy cơ tương đối (RR) và tỉ số odds (OR)

Trong các y văn, hai chỉ số để đánh giá mức độ ảnh hưởng phổ biến nhất đối với dữ liệu nhị phân là: tỉ số odds (odds ratio- viết tắt là OR) và nguy

cơ tương đối (risk ratio hay relative risk- viết tắt là RR) OR và RR được tính toán như sau:

Giả sử có một nghiên cứu ngẫu nhiên được tiến hành trên hai nhóm với

n1 là số bệnh nhân ở nhóm điều trị (nhóm 1) và n2 là số bệnh nhân ở nhóm chứng (nhóm 2) Sau khi kết thúc quá trình nghiên cứu, nếu nhóm 1 có a bệnh nhân gặp biến cố (tức là sẽ có n1-a bệnh nhân không gặp biến cố) và nhóm 2

có b bệnh nhân gặp biến cố (tức là sẽ có n2-b bệnh nhân không gặp biến cố) thì khi đó:

Khi sử dụng hai chỉ số này người ta chuyển sang thang logarit, sau khi tính toán xong sẽ chuyển sang thang tỉ lệ để báo cáo kết quả

Về cơ bản, OR và RR đều so sánh khả năng gặp biến cố ở nhóm này so với nhóm kia Tuy nhiên, hai chỉ số này khác nhau về mặt thống kê Sự khác biệt giữa OR và RR là nhỏ khi biến cố ít gặp và lớn hơn khi biến cố phổ biến hơn Các nghiên cứu bệnh chứng chỉ có thể cung cấp OR, còn các nghiên cứu cắt ngang, nghiên cứu thuần tập hoặc các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng thì có thể cung cấp cả OR và RR RR là chỉ số có ý nghĩa và dễ diễn dịch nhưng RR lại không có tính nhất quán như OR [3], [66]

* Phân tích theo dự định điều trị và phân tích theo đề cương nghiên cứu

Mặc dù kết quả từ các nghiên cứu quan sát (observational studies) cũng

có thể được đưa vào phân tích gộp, nhưng để đảm bảo sự thống nhất của các

số liệu thì các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng (randomized controlled trials, RCT) thường là đối tượng được ưu tiên lựa chọn Trong các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng có hai loại phân tích số liệu phổ biến nhất hay sử dụng bao gồm phân tích theo dự định điều trị (phân tích ITT: Intention to treat analysis) và phân tích theo đề cương nghiên cứu (phân tích PP: Per-protocol analysis)

- Phân tích theo dự định điều trị (phân tích ITT): là phân tích bao

gồm tất cả các bệnh nhân đã được tham gia quá trình ngẫu nhiên hóa vào các nhóm điều trị, không quan tâm tiêu chuẩn lựa chọn, phác đồ điều trị, không loại trừ những bệnh nhân ngừng điều trị hoặc không tuân thủ đề cương nghiên cứu hay bất cứ trường hợp nào xảy ra sau quá trình phân nhóm ngẫu nhiên

Phương pháp phân tích theo dự định điều trị có 1 số ưu điểm sau:

+ Phản ánh thực tế lâm sàng vì nó thừa nhận các trường hợp ngừng điều trị hoặc không tuân thủ đề cương nghiên cứu

+ Duy trì cân bằng tiên lượng phát sinh từ phân bổ điều trị ngẫu nhiên ban đầu Bởi nếu như các trường hợp ngừng điều trị hoặc không tuân thủ đề cương bị loại ra khỏi phân tích cuối cùng thì nó có thể tạo ra những khác biệt

+ Hạn chế những suy luận căn cứ vào phân nhóm bệnh nhân và nhấn mạnh vào những suy luận dựa trên toàn bộ bệnh nhân tham gia nghiên cứu Ngoài ra, nó cũng giảm thiểu tối đa sai sót loại I (dương tính giả) do cách tiếp cận thận trọng và cho phép khả năng khái quát cao nhất của nghiên cứu

Tuy nhiên, phương pháp phân tích này cũng có một số nhược điểm sau: + Nhìn chung, ước tính hiệu quả điều trị thường giảm do phân tích tính

cả các trường hợp không tuân thủ điều trị

+ Xuất hiện sự bất đồng nhất trong phân tích cuối cùng bởi nó bao gồm

cả trường hợp tuân thủ điều trị và các trường hợp không tuân thủ hoặc ngừng điều trị

+ Dữ liệu kết thúc có sự khác biệt đáng kể giữa các trường hợp tuân thủ điều trị, không tuân thủ điều trị hoặc ngừng điều trị, và sẽ rất khó giải thích kết quả nếu như phần lớn các thành phần trên lại nằm trên các nhánh điều trị trái ngược

+ Có thể mắc sai sót loại II (âm tính giả) do cách tiếp cận quá thận trọng [43]

- Phân tích theo đề cương nghiên cứu (phân tích PP): là phân tích

loại trừ các trường hợp không tuân thủ đề cương nghiên cứu bao gồm các trường hợp không tuân thủ điều trị, chuyển nhóm hoặc không có kết quả điều trị Nhược điểm của phương pháp này là tạo ra sai lệch do loại trừ bệnh nhân khỏi phân tích cuối cùng Do đó, phân tích ITT cần được cân nhắc là phân tích lý tưởng ban đầu và có thể được bổ sung bằng phân tích thứ cấp PP [43], [46]

1.2.5 Thiên vị xuất bản

Thiên vị xuất bản là một mối đe dọa tiềm ẩn đối với kết quả của phân tích gộp và cần được xem xét một cách cẩn thận trong việc phân tích và giải thích kết quả

Thiên vị xuất bản xảy ra làm cho kết quả phân tích gộp không phải là đại diện kết quả của tất cả các nghiên cứu đã hoàn thành Thông thường, chỉ các nghiên cứu có sự khác biệt có ý nghĩa mới được công bố hoặc xuất bản Điều này có nghĩa là, một vài nghiên cứu đã hoàn thành nhưng không được xuất bản và bởi vậy nó không được đưa vào phân tích gộp Các nghiên cứu này có thể cho kết quả trái ngược so với các nghiên cứu đã được xuất bản Do

đó, ước tính của một phân tích gộp có khả năng thiếu khách quan vì chưa xem xét đầy đủ đến các nghiên cứu chưa bao giờ được công bố

Có 3 nguyên nhân gây ra thiên vị xuất bản bao gồm: tác giả, nhà tài trợ của các thử nghiệm, và chính sách biên tập của các tạp chí Cả tác giả và ban biên tập của các tạp chí thường ít quan tâm đến việc xuất bản một bài báo với kết quả âm tính Còn các nhà tài trợ của nghiên cứu thường không hài lòng với kết quả mà không xác nhận tính hiệu quả của can thiệp hoặc một loại thuốc mới

Có một số cách để đánh giá thiên vị xuất bản, bởi vì ảnh hưởng của thiên vị xuất bản không thể loại bỏ được Trong phạm vi đề tài này, chúng tôi xin được đề cập đến phương pháp phổ biến nhất hiện nay để đánh giá thiên vị xuất bản đó là biểu đồ phễu (funnel plot) [3], [64], [66]

Biểu đồ funnel là biểu đồ phân tán đơn giản biểu thị các ảnh hưởng điều trị từ các nghiên cứu riêng lẻ so với cỡ mẫu nghiên cứu Độ chính xác của ảnh hưởng điều trị sẽ tăng lên khi cỡ mẫu của các nghiên cứu thành phần tăng Do đó, các nghiên cứu cỡ mẫu nhỏ sẽ phân tán rộng ở phần đáy biểu đồ còn những nghiên cứu có cỡ mẫu lớn hơn (có độ chính xác cao hơn) sẽ nằm ở phía đỉnh của biểu đồ

13

Khi không có thiên vị, biểu đồ sẽ có dạng phễu ngược và đối xứng (xem hình 1.1- trái) Sự dao động của các điểm quanh đường trung bình phản ánh sự dao động ngẫu nhiên giữa các nghiên cứu do sai số chọn mẫu Thiên vị xuất bản sẽ gây ra sự mất cân đối của biểu đồ, bởi vì những nghiên cứu với ảnh hưởng theo hướng mong muốn sẽ có sẵn còn những nghiên cứu cho kết quả âm tính hoặc trái ngược sẽ bị thiếu Khi đó sẽ tạo ra một không gian hổng trên biểu đồ (xem hình 1.1- phải) [66],[92]

Biểu đồ funnel bao gồm hai trục X và Y Trong đó, trục X (trục hoành)

có thể biểu thị mức độ ảnh hưởng, tỉ số nguy cơ (RR), tỉ số odd (OR), hoặc sự khác biệt nguy cơ (RD: Risk difference), còn trục Y (trục tung) có thể biểu thị

cỡ mẫu thử nghiệm, độ chính xác (nghịch đảo của sai số chuẩn 1/SE) hoặc phương sai, v.v… [64]

Hình 1.1: Thiên vị xuất bản trong biểu đồ funnel

Chú thích: Hình trái: Không có thiên vị xuất bản; Hình phải: Có thiên vị xuất bản Các vòng tròn màu trắng biểu diễn các nghiên cứu có kết quả “âm tính”

1.2.6 Độ dị biệt giữa các nghiên cứu

Tổng quan hệ thống và phân tích gộp có thể cung cấp những bằng chứng thuyết phục và tin cậy liên quan đến nhiều khía cạnh của y học và chăm sóc sức khỏe Kết luận của phân tích gộp thường rất rõ ràng khi kết quả của các nghiên cứu thành phần chỉ ra các ảnh hưởng lâm sàng quan trọng

tương tự nhau Tuy nhiên, khi các nghiên cứu thành phần cho kết quả khác nhau thì việc kết luận lại không rõ ràng Do đó, trong phân tích gộp thường có kiểm định thống kê về độ dị biệt (tính bất đồng nhất) giữa các nghiên cứu Đây là kiểm định rất quan trọng, bởi vì nếu chúng ta không xác định mức độ đồng nhất giữa các nghiên cứu thì chúng ta khó có thể khái quát hóa được kết quả của phân tích gộp [47]

Về cơ bản, có hai loại khác biệt gây nên sự bất đồng nhất giữa các nghiên cứu trong phân tích gộp Một là sự khác biệt do sai số chọn mẫu

(sampling error), hay còn gọi là khác biệt bên trong nghiên cứu (within-study variability) Do không có nghiên cứu nào tiến hành trên cả quần thể nghiên

cứu nên luôn luôn tồn tại sự khác biệt do sai số chọn mẫu Hai là khác biệt

giữa các nghiên cứu (between studies variability), hay còn gọi là khác biệt thực sự (true heterogeneity) Khác biệt này gây ra bởi một số đặc tính khác

nhau giữa các nghiên cứu như khác biệt trong điều trị, khác biệt trong chất lượng thiết kế nghiên cứu, khác biệt trong các đặc tính của mẫu, v.v… Khi nói về độ dị biệt giữa các nghiên cứu chính là nói đến sự khác biệt thực sự giữa các nghiên cứu

Đánh giá độ dị biệt giữa các nghiên cứu là rất quan trọng bởi vì nó giúp định hướng việc lựa chọn mô hình trong phân tích gộp Nếu như kết quả giữa các nghiên cứu có xu hướng chỉ khác nhau do sai số chọn mẫu (trường hợp này các nghiên cứu được coi là đồng nhất) thì sử dụng mô hình ảnh hưởng cố định để phân tích dữ liệu Ngược lại, nếu kết quả giữa các nghiên cứu khác nhau do nguyên nhân khác ngoài sai số mẫu (trường hợp này các nghiên cứu được coi là bất đồng nhất) thì nên sử dụng mô hình ảnh hưởng biến thiên để phân tích dữ liệu [56]

Có một vài cách kiểm định độ dị biệt giữa các nghiên cứu:

- Chỉ số Q: Dùng để xác định có hay không sự bất đồng nhất giữa các nghiên cứu Với giả thiết vô hiệu cho rằng tất cả các nghiên cứu có cùng mức

Giá trị p của kiểm định cho biết sự khác biệt giữa các nghiên cứu có ý nghĩa thống kê hay không Thông thường, phân tích gộp thường có ít các nghiên cứu thành phần nên hiệu lực thống kê của kiểm định này thấp Do đó việc lựa chọn giá trị ngưỡng cho chỉ số p có ý nghĩa quan trọng Giá trị ngưỡng lựa chọn cho p có thể là 10% thay vì 5% tức là khi p < 0,1 thì coi là

có sự khác biệt giữa các nghiên cứu trong phân tích gộp [3],[47], [56]

- Chỉ số I2: Chỉ số này khắc phục được nhược điểm của chỉ số Q, nó không phụ thuộc vào số lượng nghiên cứu trong phân tích gộp I2 không chỉ cho biết có hay không sự bất đồng nhất mà còn chỉ ra mức độ bất đồng nhất giữa các nghiên cứu I2 có giá trị từ 0% đến 100% (nếu I2<0 thì coi như bằng 0) I2 biểu thị phần trăm khác biệt thực sự giữa các nghiên cứu chứ không phải khác biệt do sai số mẫu Ví dụ, nếu phân tích gộp có I2=0% có nghĩa là tất cả các khác biệt giữa các mức độ ảnh hưởng là do sai số mẫu bên trong các nghiên cứu Còn nếu I2=50% có thể phiên giải là một nửa khác biệt giữa các

ES là do tính bất đồng nhất giữa các nghiên cứu (khác biệt giữa các nghiên cứu) gây ra Theo một số tác giả thì chỉ số I2 là 25%, 50% và 75% thì mức độ khác biệt tương ứng là thấp, trung bình và cao [56], [66]

1.2.7 Mô hình ảnh hưởng cố định (fixed effect model) và mô hình ảnh hưởng biến thiên (random effect model)

Mô hình ảnh hưởng cố định và mô hình ảnh hưởng biến thiên là hai phương pháp chính để ước tính ảnh hưởng trung bình trong phân tích gộp

Mô hình ảnh hưởng cố định dựa trên giả định rằng tất cả các nghiên cứu đều lấy mẫu từ cùng một quần thể và có chung ES Điều này có nghĩa là

―tất cả các yếu tố có thể ảnh hưởng đến ES là như nhau đối với tất cả các nghiên cứu‖ Sự khác biệt giữa các nghiên cứu chỉ là sai số do lấy mẫu mà thôi và có thể được bỏ qua

Mô hình ảnh hưởng biến thiên dựa trên giả định rằng mức độ ảnh hưởng của các nghiên cứu khác nhau là do mẫu và do nghiên cứu Ảnh hưởng

có thể lớn hơn hoặc nhỏ hơn, tùy thuộc vào tuổi, sức khỏe, tài chính của các bệnh nhân, thời gian và cường độ điều trị, thiết kế nghiên cứu, v.v… Trong

mô hình ảnh hưởng biến thiên, người ta giả định rằng ngoài sai số mẫu, ES còn chịu ảnh hưởng các khác biệt thực sự giữa các nghiên cứu [66] Sự khác biệt giữa các nghiên cứu được giả định là tuân theo phân phối chuẩn

Nhiều tác giả cho rằng việc lựa chọn mô hình nào để phân tích dữ liệu trong phân tích gộp được căn cứ vào độ dị biệt giữa các nghiên cứu Việc xử

lý khi gặp khác biệt giữa các nghiên cứu được mô tả ở hình 1.2 [64]

Hình 1.2: Xử lý khi gặp khác biệt giữa các nghiên cứu

Sự bất đồng nhất giữa các nghiên cứu

Loại bỏ nghiên cứu khác biệt Phân tích

dưới nhóm

17

1.3 Các thuốc ức chế bơm proton (proton pump inhibitors: PPIs)

Các thuốc ức chế bơm proton đều thuộc dẫn chất benzimidazol bao gồm các thuốc: omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, esomeprazol, rabeprazol [2]

Omeprazol là thuốc ức chế bơm proton đầu tiên được sử dụng hiệu quả trong lâm sàng Tất cả các PPI đều gồm hai dị vòng-một vòng pyridin và một vòng benzimidazol, liên kết với nhau qua nhóm methylsulfinyl Riêng tenatoprazol-một PPI đang trong giai đoạn phát triển-vòng benzimidazol được thay bằng vòng imidazopyridin [84]

1.3.1 Cơ chế tác dụng

/K+ ATPase (bơm proton): Nằm trong tế bào viền dạ dày không hoạt động Khi được kích hoạt, nó sẽ di chuyển ra phía màng vi ống và bơm ion H+ vào lòng dạ dày để trao đổi với ion K+

Các thuốc ức chế bơm proton có bản chất là các base yếu với pK1 từ 3,8 đến 4,9 Tính base yếu cho phép các PPI lưu thông trong máu và dễ dàng xuyên qua màng tế bào vì trong máu (pH7,4) PPI tồn tại ở dạng phân tử không ion hóa Ngoài ra, tính base yếu này cũng cho phép PPI tích lũy có chọn lọc trong các vi ống của tế bào viền dạ dày, nơi có pH<4 Bởi vì, ở pH<4, các PPI bị proton hóa vòng pyridin tạo thành các hợp chất ion không thấm qua được màng tế bào Do đó, nồng độ các PPI tại đây rất cao, có thể cao gấp 1000 lần trong máu

Ở pH1, các PPI bị tiếp tục bị proton hóa vòng benzimidazol tạo thành dạng hoạt động là acid sulphenic hoặc tetracyclic sulphenamid Hai chất này

sẽ tương tác với các nhóm sulhydryl cystein trên bơm proton để tạo thành một hoặc nhiều liên kết cộng hóa trị disulfid, từ đó ức chế hoạt động của bơm

H+/K+ ATPase Vì liên kết của PPI với bơm proton là liên kết cộng hóa trị nên thuốc có tác dụng ức chế bơm không hồi phục Sự bài tiết acid dạ dày chỉ

/K+ ATPase mới tiếp tục được di chuyển ra phía màng vi ống tế bào viền dạ dày [51], [84], [90]

1.3.2 Dược động học các thuốc ức chế bơm proton

Bảng 1.1: Các thông số dƣợc động học của PPI

Không tuyến tính

Tuyến tính

Tuyến tính

Tuyến tính

Khả năng gắn protein huyết

Bài tiết qua nước tiểu của liều

19

1.3.4 Chế phẩm và liều dùng

Omeprazol (Mopral, Lomac, Omez, Losec): Viên nang 20mg, 40mg, ống 40mg Lansoprazol (Lanzor, Ogast): viên nang 30mg Pantoprazol (Pantoloc): viên tan trong ruột 40mg, lọ chứa bột pha tiêm 40mg pha trong 10ml dung dịch NaCl 0,9% tiêm tĩnh mạch chậm Esomeprazol (Neuxium): Viên 20mg Rabeprazol (Pariet): Viên 10mg, 20mg [2]

Liều dùng chuẩn của các thuốc ức chế bơm proton trong phác đồ

bộ ba điều trị diệt H pylori theo đề xuất của hội đồng đồng thuận Maastricht

III như sau: liều đối với omeprazol, esomeprazol và rabeprazol là 20mg/lần 

2 lần/ngày; lansoprazol là 30mg/lần  2 lần/ngày và pantoprazol là 40mg/lần

 2 lần/ngày [67]

1.4 Tổng quan về vi khuẩn Helicobacter pylori

1.4.1 Đặc điểm của vi khuẩn Helicobacter pylori

Năm 1983, Marshall và Warren đã nuôi cấy thành công và chứng minh vai trò gây bệnh viêm dạ dày, loét dạ dày-tá tràng của vi khuẩn sống trong

niêm mạc dạ dày được gọi là Helicobacter pylori [71] Helicobacter pylori là

vi khuẩn Gram âm, hình xoắn, chiều dài từ 2,5 đến 4,0 µm, chiều rộng từ 0,5 đến 1,0 µm, có từ 2 đến 6 roi mảnh ở một đầu Nhờ có cấu trúc xoắn và các

roi này, H pylori có khả năng di chuyển luồn sâu xuống dưới lớp nhầy của bề mặt niêm mạc dạ dày [59] Helicobacter pylori chỉ có thể tồn tại ở pH từ 4,0

đến 8,5 và chỉ có thể phát triển ở pH từ 6,0 đến 8,5 Một trong những đặc tính

sinh học đặc trưng của H pylori là khả năng tiết enzym urease H pylori sản

sinh trong môi trường acid một lượng enzym urease rất lớn Enzym này sẽ làm thủy phân ure của dạ dày để giải phóng ra amomiac làm trung hòa acid dạ

dày, dẫn đến tăng pH xung quanh H pylori lên 4,0 đến 6,0; do đó bảo vệ H pylori không bị tiêu diệt bởi acid dạ dày Hơn nữa, ở pH từ 4,0-6,0 vi khuẩn

chỉ tồn tại chứ không phân chia, do đó các kháng sinh như clarithromycin hay amoxicillin không có hiệu quả [87]

1.4.2 Cách xác định nhiễm Helicobacter pylori

Hiện nay có một vài phương pháp để xác định nhiễm H pylori; mỗi

phương pháp lại có những ưu, nhược điểm riêng Sau đây là một số phương

pháp chẩn đoán nhiễm H pylori [32]

Bảng 1.2 Các cách xác định nhiễm Helicobacter pylori

- Phải tiến hành nội soi

- Độ nhạy và độ đặc hiệu rất khác nhau từ 53% đến 90%, tùy thuộc vào kinh nghiệm của nhà nghiên cứu bệnh học và mật độ vi khuẩn

2 Nuôi cấy

Thường có độ nhạy trên 90%

và độ đặc hiệu 100% khi được tiến hành trong các điều kiện tối ưu [49]

Các kết quả thường phụ thuộc vào kinh nghiệm của các nhà vi sinh học, chất lượng mẫu và phương tiện nuôi cấy

Kết quả dương tính giả do có thể xác định những đoạn ADN của các vi khuẩn đã chết trong niêm mạc dạ dày bệnh nhân sau khi kết thúc điều trị

Độ nhạy cảm của phương pháp này bị ảnh hưởng bởi số lượng vi khuẩn trong mẫu sinh thiết, cần ít nhất 10.000 tế bào mới cho kết quả dương tính

Các xét nghiệm không xâm lấn

Có thể cho kết quả dương tính giả

do sự tồn tại lâu dài của kháng thể

ở bệnh nhân thậm chí ngay cả khi

so với các xét nghiệm dựa vào

sinh thiết khi mật độ H pylori

ở mức độ trung bình hoặc H

pylori phân bố không đồng

đều trong niêm mạc dạ dày

Đồng thời UBT hiếm khi cho kết quả dương tính giả bởi các tác nhân tiết urease khác

Có thể cho kết quả âm tính giả nếu được tiến hành sau khi sử dụng

các liệu pháp ức chế H pylori

hoặc ức chế tiết urease (ví dụ: sử dụng kháng sinh, các PPI, các hợp chất bismuth)

UBT sau điều trị thường được tiến hành từ 4-6 tuần sau khi kết thúc phác đồ

hiệu quả điều trị H pylori

và là xét nghiệm hiệu quả

nhất để xác định nhiễm H

pylori đối với trẻ em

Sau quá trình điều trị, đặc biệt ở

những quần thể có tỉ lệ nhiễm H

pylori thấp thì tiến hành UBT có

ưu thế vượt trội hơn so với SAT

1.4.3 Con đường lây nhiễm Helicobacter pylori

Cho đến nay, các đường lây truyền của H pylori vẫn còn chưa rõ ràng

Lây truyền từ người này sang người khác, đặc biệt là trong nội bộ gia đình dường như vẫn là con đường chính [15]

Nhiều nghiên cứu dịch tễ học cho thấy, sự tiếp xúc của thức ăn đối với

đất hoặc nước bị ô nhiễm có thể làm gia tăng nguy cơ lây nhiễm H pylori Sự lây nhiễm H pylori từ người này sang người khác có thể qua con đường

miệng- miệng, phân-miệng, hoặc dạ dày- miệng Do đó cải thiện điều kiện vệ

sinh và điều kiện sống là những yếu tố quan trọng trong việc giảm lây nhiễm

H pylori [12]

1.4.4 Các phác đồ điều trị Helicobacter pylori

Các phác đồ điều trị H pylori hiện nay được thiết kế dựa trên sự phối

hợp của các kháng sinh và các PPI khác nhau, bao gồm phác đồ bộ ba, phác

đồ bộ bốn chứa bismuth, phác đồ nối tiếp và phác đồ phối hợp (phác đồ bộ bốn không chứa bismuth) Trong đó phác đồ bộ ba (kết hợp giữa một PPI và hai kháng sinh) được sử dụng nhiều nhất

Các hướng dẫn điều trị H pylori vẫn tiếp tục được hoàn thiện và tùy

thuộc vào từng khu vực địa lý mà có các hướng dẫn khác nhau về phác đồ hàng thứ nhất, phác đồ thay thế phác đồ hàng thứ nhất, phác đồ hàng thứ thứ hai và phác đồ hàng thứ ba Sau đây là một số hướng dẫn điều trị được đề xuất gần đây:

PPI + Levo + Bismuth/Fura/Amo

Phác đồ bộ ba chứa Levo hoặc

chứa PPI và Clarithromycin)

nhạy cảm của kháng sinh

(PPI + Amo + Clari) Miền Nam:

Phác đồ nối tiếp hoặc phác đồ 4 thuốc (có/không có bismuth)

Sử dụng phác đồ 4 thuốc có

bismuth (nếu trước đó chưa

dùng) hoặc phác đồ PPI + Amo

+ Levo nếu trước đó đã dùng

phác đồ 4 thuốc có bismuth

Trong trường hợp vẫn thất bại sau 2 lần điều trị, cần nuôi cấy vi khuẩn và làm kháng sinh đồ để lựa chọn kháng sinh phù hợp

Chú thích: Amo: Amoxicillin, Clari: Clarithromycin, Tini: Tinidazol, Fura: Furazolidon, Rani: Ranitidin, Levo: Levofloxacin, Metro: Metronidazol

25

1.4.5 Các giải pháp cải thiện hiệu quả điều trị H pylori

Phác đồ bộ ba gồm một PPI kết hợp với hai kháng sinh dùng trong 7

ngày từng đem lại hiệu quả rất cao, tỉ lệ diệt trừ H pylori đạt trên 80%, thậm

chí trên 90% [27], [102] Tuy nhiên, theo nhiều báo cáo, hiệu quả điều trị của các phác đồ bộ ba ngày càng giảm do sự gia tăng tình trạng kháng kháng sinh,

tỉ lệ diệt H pylori nhiều nơi đã giảm dưới 70%, thậm chí có những nghiên

cứu tỉ lệ này chỉ khoảng 50% [24], [89] Các nhà nghiên cứu không ngừng tìm

kiếm các biện pháp nhằm nâng cao hiệu quả điều trị H pylori như: kéo dài

thời gian điều trị, tăng liều các PPI, thêm probiotic vào các phác đồ, sử dụng các phác đồ thay thế như phác đồ nối tiếp, phác đồ bộ bốn, v.v…Các phác đồ nối tiếp và phác đồ bộ bốn thường được các hội đồng đồng thuận đề xuất là phác đồ thay thế khi phác đồ bộ ba thất bại hoặc là phác đồ hàng đầu đối với những khu vực có tỉ lệ kháng clarithromycin cao Kéo dài thời gian điều trị của phác đồ bộ ba từ 7 ngày lên 10 ngày hoặc 14 ngày đã được khẳng định là

làm tăng hiệu quả điều trị H pylori [29] và được đề xuất bởi hội đồng đồng

thuận Maastricht III, IV [68], [69] Vẫn còn những ý kiến trái chiều về hiệu

quả điều trị H pylori khi thêm probiotic vào các phác đồ [23], [21], [78] Căn

cứ trên các dữ liệu sẵn có, đặc biệt là phân tích gộp của Viloria và cộng sự [103], Hội đồng đồng thuận Maastricht IV đã đề xuất tăng liều PPI có thể làm

tăng hiệu quả điều trị H pylori của phác đồ bộ ba [69].

1.5 Các nghiên cứu đã tiến hành ở Việt Nam và trên thế giới

Ở Việt Nam, hiện nay chưa có một tổng quan hệ thống và phân tích gộp nào công bố các kết quả về vấn đề này

Villoria và cộng sự [103] đã tiến hành phân tích gộp so sánh tỉ lệ diệt

H pylori giữa phác đồ bộ ba dùng liều cao và liều chuẩn các PPI, dùng 2

lần/ngày trong vòng 7 ngày Các tác giả đã lựa chọn 6 nghiên cứu gồm 1703 bệnh nhân để tiến hành phân tích gộp; 5/6 nghiên cứu so sánh liều cao và liều chuẩn các PPI trong phác đồ chứa clarithromycin và amoxicillin; một nghiên

cứu so sánh liều cao và liều chuẩn các PPI trong phác đồ chứa clarithromycin

và tinidazol Tỉ lệ chữa khỏi trung bình theo dự định điều trị ở phác đồ dùng liều chuẩn là 74% (734/992, 95%CI: 71-77%) và tăng lên 82% (583/711, 95%CI: 78-84%) ở phác đồ dùng liều cao các PPI Phân tích gộp cho kết quả

RR là 1,09 (95%CI: 1,01-1,17) Các tác giả đã kết luận rằng phác đồ bộ ba

dùng liều cao các PPI có hiệu quả hơn so với liều chuẩn trong diệt trừ H pylori Tuy nhiên, theo Sugimoto và cộng sự, sự cải thiện này còn hạn chế và

gần như không có ý nghĩa về mặt lâm sàng [95] Kết quả phân tích cũng cho thấy không có sự khác biệt về tác dụng phụ khi sử dụng các PPI liều cao so với liều chuẩn [103]

Kể từ khi Villoria và cộng sự công bố kết quả vào năm 2008 đến nay,

có thêm một số thử nghiệm lâm sàng liên quan đến vấn đề này đã được thực hiện [4], [54], [55], [101], [72],[79] Do đó, việc tiến hành thực hiện một phân tích gộp mới nhằm cập nhật bằng chứng trở thành yêu cầu cấp thiết cho lĩnh vực điều trị hiện nay

27

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu

- Trong tổng quan hệ thống: Các nghiên cứu về hiệu quả diệt trừ H pylori của phác đồ bộ ba dùng liều cao các PPI

- Trong phân tích gộp: Các nghiên cứu có tiến hành so sánh hiệu quả

diệt trừ Helicobacter pylori giữa phác đồ bộ ba dùng liều cao và phác đồ bộ

ba dùng liều chuẩn các thuốc ức chế bơm proton

2.1.2 Nguồn cơ sở tìm kiếm dữ liệu

Chúng tôi tiến hành tìm kiếm các nghiên cứu một cách hệ thống trên Pubmed, Embase, Google Scholar bằng cách sử dụng thuật ngữ tìm kiếm sau:

(Pylori OR HP OR Helicobacter OR H pylori OR H P) AND (esomeprazole OR pantoprazole OR rabeprazole OR lansoprazole OR omeprazole OR ―proton pump inhibitor‖ OR ―PPI‖ OR ―high dose‖ OR

―high-dose‖) AND (therapy OR treat* OR eradicat*) AND (―Clinical Trial‖

OR ―Meta-analysis‖ OR ―Meta analysis‖ OR Clinical-Trial OR Controlled-Trial OR Controlled-Clinical-Trial OR Randomized-Controlled-Trials OR Random-Allocation OR Double-Blind-Method OR Single-Blind-Method)

Randomized-2.1.3 Tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ các nghiên cứu

* Đối với tổng quan hệ thống

- Tiêu chuẩn lựa chọn:

+ Các bài báo bằng tiếng Anh, có toàn văn (fulltext)

+ Nghiên cứu là các thử nghiệm lâm sàng

+ Đối tượng của nghiên cứu là các bệnh nhân dương tính với H pylori

+ Nghiên cứu sử dụng các phác đồ bộ ba (một PPI kết hợp với hai

kháng sinh) trong điều trị H pylori

+ Thử nghiệm phải có ít nhất một phác đồ bộ ba dùng liều cao các PPI

trong điều trị H pylori

+ Tiêu chí chính là tỉ lệ diệt trừ H pylori theo phân tích ITT và PP ở

phác đồ bộ ba dùng liều cao các PPI

* Đối với phân tích gộp

- Tiêu chuẩn lựa chọn:

+ Các bài báo bằng tiếng Anh, có toàn văn (fulltext)

+ Nghiên cứu là các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, có đối chứng (gọi chung là các RCT: Randomized-Controled-Trials)

+ Đối tượng của nghiên cứu là các bệnh nhân dương tính với H pylori

+ Nghiên cứu sử dụng các phác đồ bộ ba (một PPI kết hợp với hai

kháng sinh) trong điều trị diệt H pylori

+ Các thử nghiệm phải bao gồm ít nhất hai nhánh so sánh hiệu quả điều

trị H pylori của các phác đồ bộ ba dùng các PPI liều cao so với liều chuẩn

+ Tiêu chí đánh giá của thử nghiệm là tỉ lệ diệt trừ H pylori ở các

nhánh điều trị

- Tiêu chuẩn loại trừ:

+ Thành phần kháng sinh khác nhau ở các nhánh điều trị cần so sánh + Thời gian điều trị ở các nhánh cần so sánh không giống nhau

+ Không cung cấp đầy đủ một trong hai dữ liệu ở các nhánh cần so

sánh: tỉ lệ diệt trừ H pylori trong phân tích ITT và phân tích PP

Về liều chuẩn và liều cao của các thuốc ức chế bơm proton

Liều chuẩn của omeprazol, esomeprazol và rabeprazol là 40mg/ngày hoặc 20mg/lần  2 lần/ngày; của lansoprazol là 60mg/ngày hoặc 30mg/lần  2 lần/ngày và của pantoprazol là 80mg/ngày hoặc 40mg/lần  2 lần/ngày Liều cao của các PPI được coi là ít nhất gấp đôi liều chuẩn

29

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Phương pháp thu thập số liệu

* Tổng quan hệ thống

- Thu thập tiêu đề và bản tóm tắt (abtracts) của tất cả nghiên cứu

- Sàng lọc các nghiên cứu dựa trên tiêu đề và bản tóm tắt

- Thu thập toàn văn (fulltext) của các nghiên cứu tiềm năng

- Sàng lọc toàn văn dựa theo tiêu chuẩn lựa chọn của tổng quan

Việc sàng lọc nghiên cứu được tiến hành bởi hai người Một người đọc

kỹ tiêu đề và các bản tóm tắt Tất cả các nghiên cứu tiềm năng tiếp tục được tìm kiếm để đọc kỹ toàn văn Người thứ hai rà soát kết quả chọn lựa Các bài báo mang đầy đủ các tiêu chuẩn của chúng tôi sẽ được lựa chọn để tiến hành tổng quan hệ thống

- Lựa chọn các nghiên cứu cuối cùng để tổng quan

- Thu thập thông tin từ các nghiên cứu lựa chọn Các thông tin thu thập bao gồm:

+ Tên tác giả đầu tiên

- Từ các nghiên cứu lựa chọn vào tổng quan, sàng lọc các nghiên cứu

để đưa vào phân tích gộp theo tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ

- Lựa chọn các nghiên cứu cuối cùng để tiến hành phân tích gộp

- Tiến hành chiết số liệu từ các thử nghiệm Các số liệu bao gồm:

+ Tên tác giả đầu tiên

+ Năm xuất bản

+ Thiết kế nghiên cứu

+ Điểm số đánh giá chất lượng nghiên cứu

+ Bệnh mắc phải: loét dạ dày, chứng khó tiêu không loét,v v…

+ Phác đồ điều trị: Các thuốc sử dụng trong phác đồ, liều lượng và thời gian điều trị

+ Tổng số bệnh nhân tham gia nghiên cứu (cỡ mẫu), số bệnh nhân ở từng nhánh điều trị

+ Số lượng bệnh nhân chữa khỏi H pylori ở các nhánh điều trị

+ Số bệnh nhân ngừng điều trị hoặc không tuân thủ đề cương nghiên cứu (bị loại ra khỏi phân tích PP) trong các nhánh điều trị

- Đánh giá độ dị biệt giữa các nghiên cứu bằng cách sử dụng kiểm định

Q và chỉ số I2 Kiểm định Q cho biết có hay không sự bất đồng nhất giữa các nghiên cứu và khi p < 0,1 thì coi là có sự khác biệt giữa các nghiên cứu Chỉ

>75% thì sự khác biệt giữa các nghiên cứu ở