Tổng quan hệ thống và phân tích gộp về vai trò của metformin trong điều trị tăng cân trên bệnh nhân sử dụng các thuốc an thần kinh không điển hình

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ HỒNG NHUNG TỔNG QUAN HỆ THỐNG VÀ PHÂN TÍCH GỘP VỀ VAI TRÒ CỦA METFORMIN TRONG ĐIỀU TRỊ TĂNG CÂN TRÊN BỆNH NHÂN SỬ D

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ HỒNG NHUNG

TỔNG QUAN HỆ THỐNG VÀ PHÂN TÍCH GỘP VỀ VAI TRÒ CỦA METFORMIN TRONG ĐIỀU TRỊ TĂNG CÂN TRÊN BỆNH NHÂN SỬ DỤNG CÁC THUỐC AN THẦN KINH KHÔNG ĐIỂN HÌNH

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI 2014

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ HỒNG NHUNG

TỔNG QUAN HỆ THỐNG VÀ PHÂN TÍCH GỘP VỀ VAI TRÒ CỦA METFORMIN TRONG ĐIỀU TRỊ TĂNG CÂN TRÊN BỆNH NHÂN SỬ DỤNG CÁC THUỐC AN THẦN KINH KHÔNG ĐIỂN HÌNH

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

DƯỢC LÝ – DƯỢC LÂM SÀNG

MÃ SỐ: 60720405

Người hướng dẫn khoa học: TS Nguyễn Thành Hải

HÀ NỘI 2014

LỜI CẢM ƠN

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới người Thầy là TS Nguyễn Thành Hải

- Giảng viên Bộ môn Dược Lâm Sàng, Trường Đại học Dược Hà Nội - đã trực tiếp hướng dẫn, tận tình giúp đỡ và tạo mọi điều kiện để tôi hoàn thành luận văn tốt nghiệp Thạc sĩ này

Tôi xin chân thành cảm ơn Thạc sĩ Trịnh Trung Hiếu - Giảng viên Bộ môn Dược Lâm Sàng, Trường Đại học Dược Hà Nội - là người thầy đã hướng dẫn và có những đóng góp quý báu giúp tôi tiếp cận phương pháp nghiên cứu mới – phương pháp tổng quan hệ thống và phân tích gộp

Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, Phòng đào tạo sau đại học, các phòng ban, các thầy cô giáo trường Đại học Dược Hà Nội, đặc biệt Bộ môn Dược Lâm Sàng đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập và thực hiện luận văn này

Cuối cùng tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc tới gia đình, bạn

bè tôi, những người đã luôn cổ vũ, động viên, giúp đỡ tôi trong cuộc sống cũng như trong suốt quá trình học tập và thực hiện luận văn này

Hà Nội, ngày 19 tháng 08 năm 2014 Học viên

Nguyễn Thị Hồng Nhung

MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1 TỔNG QUAN 2

1.1 ĐẶC ĐIỂM CÁC THUỐC AN THẦN KINH KHÔNG ĐIỂN HÌNH 2

1.1.1 Cơ chế tác dụng của thuốc 2

1.1.2 Các cơ chế gây tăng cân của thuốc an thần kinh không điển hình 6

1.1.2.1 Cơ chế điều hòa cân nặng của cơ thể 6

1.1.2.2 Đặc điểm liên kết với hệ thống thụ thể dẫn truyền thần kinh của các thuốc an thần kinh không điển hình liên quan đến tác dụng tăng cân 7

1.1.3 So sánh về mức độ tăng cân khi sử dụng một số thuốc an thần kinh không điển hình 9

1.2 METFORMIN 11

1.2.1 Đặc điểm chung của metformin 11

1.2.2 Cơ chế tác dụng chống tăng cân 11

1.2.3 Một số đề xuất sử dụng metformin điều trị tăng cân do thuốc ATK không điển hình 13

1.2.3.1 Gợi ý điều trị của Algorithm .13

1.2.3.2 Thang điểm đề xuất cho việc điều trị bằng metformin 14

1.3 VÀI NÉT VỀ PHƯƠNG PHÁP TỔNG QUAN HỆ THỐNG VÀ PHÂN TÍCH GỘP 16

1.3.1 Tổng quan hệ thống 16

1.3.1.1 Khái niệm 16

1.3.1.2 Ưu nhược điểm của phương pháp tổng quan hệ thống 16

1.3.2.Phương pháp phân tích gộp 18

1.3.2.1 Khái niệm 18

1.3.2.2 Loại dữ liệu 18

1.3.2.3 Kỹ thuật thực hiện phân tích gộp 19

1.4 CÁC NGHIÊN CỨU TỔNG QUAN HỆ THỐNG VÀ PHÂN TÍCH GỘP ĐÃ THỰC HIỆN ĐỂ ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ CỦA METFORMIN TRONG ĐIỀU TRỊ TĂNG CÂN DO THUỐC AN THẦN KINH KHÔNG ĐIỂN HÌNH. 20

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 30 2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 30

2.1.1 Các nguồn cơ sở dữ liệu 30

2.1.2 Tiêu chuẩn lựa chọn các bài báo 30

2.1.3 Tiêu chuẩn loại trừ 30

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 30

2.2.1 Chiến lược tìm kiếm 30

2.2.2 Quy trình tìm kiếm và lựa chọn bài báo 31

2.2.3 Quy trình đánh giá chất lượng bằng chứng và chiết xuất dữ liệu từ các bài báo được lựa chọn 32

2.2.4 Xử lý số liệu 34

2.2.4.1 Các phần mềm xử lý số liệu 34

2.2.4.2 Các phương pháp xử lý và phân tích số liệu 34

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 37

3.1 TỔNG QUAN HỆ THỐNG VỀ VAI TRÒ CỦA METFORMIN TRONG ĐIỀU TRỊ TĂNG CÂN DO SỬ DỤNG CÁC THUỐC AN THẦN KINH KHÔNG ĐIỂN HÌNH 37

3.1.1 Số lượng nghiên cứu cần phân tích hệ thống 37

3.1.2 Nội dung thu thập từ các bài báo được lựa chọn 40

3.2 PHÂN TÍCH GỘP VỀ VAI TRÒ CỦA METFORMIN TRONG ĐIỀU TRỊ TĂNG CÂN DO SỬ DỤNG CÁC THUỐC AN THẦN KINH KHÔNG ĐIỂN HÌNH 41

3.2.1 Xác định mức độ khác biệt trung bình và độ lệch chuẩn của từng nghiên cứu 48

3.2.2 Kết quả phân tích gộp 49

Chương 4 BÀN LUẬN 79

4.1 VỀ TỔNG QUAN HỆ THỐNG VỀ VAI TRÒ CỦA METFORMIN TRONG ĐIỀU TRỊ TĂNG CÂN DO SỬ DỤNG CÁC THUỐC AN THẦN KINH KHÔNG ĐIỂN HÌNH 79

4.1.1 Về số lượng nghiên cứu cần phân tích hệ thống 79

4.1.2 Về nội dung thu thập từ các bài báo được lựa chọn 79

4.2 VỀ PHÂN TÍCH GỘP VỀ VAI TRÒ CỦA METFORMIN TRONG ĐIỀU TRỊ TĂNG CÂN DO SỬ DỤNG CÁC THUỐC AN THẦN KINH KHÔNG ĐIỂN HÌNH 79

4.2.1 Về xác định mức độ khác biệt trung bình và độ lệch chuẩn của từng nghiên cứu 81

4.2.2 Về kết quả phân tích gộp 81

4.2.2.1 Về hiệu quả của metformin trên chỉ số cân nặng 82

4.2.2.2 Về hiệu quả của metformin trên chỉ số BMI 82

4.2.2.3 Về hiệu quả của metformin trên chỉ số vòng bụng 91

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 96 TÀI LIỆU THAM KHẢO

Phụ lục 1 Địa chỉ các cơ sở dữ liệu tìm kiếm và cú pháp tìm kiếm các bài

báo

Phụ lục 2 Lý do loại các bài báo sau khi đọc tiêu đề

Phụ lục 3 Lý do loại các bài báo sau khi đọc tóm tắt

Phụ lục 4 Lý do loại các bài báo sau khi đọc nội dung chi tiết Phụ lục 5 Tóm tắt các nghiên cứu RCT được lựa chọn sau khi đọc

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

(Weight Gain Among Atypical Antipsychotic Agents)

và nhóm metformin

metformin ở mỗi nghiên cứu i

N2i Cỡ mẫu của nhóm metformin ở nghiên cứu thứ i

Phương sai của d

so với cân nặng ban đầu

DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU

Bảng1.1 Ức chế các thụ thể và các tác dụng không mong muốn của thuốc an thần

kinh không điển hình 5

Bảng 1.2 Ái lực liên kết với thụ thể của một số thuốc an thần kinh không điển hình 8

Bảng 1.3 Kết quả của thử nghiệm CATIE 10

Bảng 1.4 Mức độ ảnh hưởng của các thuốc an thần kinh thế hệ 2 đến sự tăng cân 11

Bảng 1.5 Thang điểm của các tiêu chí đánh giá bệnh nhân để thử nghiệm metformin 15

Bảng 1.6 Tổng kết các NC trên BN người lớn 21

Bảng 1.7 Tổng kết các nghiên cứu trên bệnh nhân trẻ em 22

Bảng 1.8 Tổng kết các nghiên cứu trên bệnh nhân 23

Bảng 1.9 Các nghiên cứu gộp được chọn lần 1 24

Bảng 1.10 Các nghiên cứu gộp được chọn lần 2 24

Bảng 1.11 Các nghiên cứu lâm sàng được Megan Ehret và cộng sự lựa chọn 25

Bảng 1.12 Các nghiên cứu được Y J Lee và cộng sự lựa chọn 27

Bảng 1.13 Các nghiên cứu được Fiedorowicz và cộng sự lựa chọn 28

Bảng 3.1 Dữ liệu từ các nghiên cứu được lựa chọn 41

Bảng 3.2 Khác biệt trung bình và độ lệch chuẩn sau và trước can thiệp giữa nhóm metformin và nhóm giả dược của các nghiên cứu 49

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

Hình 2.1 Sơ đồ quy trình tìm kiếm và lựa chọn bài báo 32 Hình 3.1 Kết quả lựa chọn bài báo 39 Hình 3.2 Biểu đồ gộp về hiệu quả của metformin trên cân nặng 54 Hình 3.3 Biểu đồ phễu về khả năng xuất bản thiên vị khi phân tích gộp đánh giá

hiệu quả của metformin trên cân nặng 54

Hình 3.4 Biểu đồ gộp về hiệu quả của metformin trên cân nặng ở bệnh nhân người

lớn 55

Hình 3.5 Biểu đồ gộp về hiệu quả của metformin trên cân nặng ở bệnh nhân trẻ em

và trẻ vị thành niên 56

Hình 3.6 Biểu đồ gộp về hiệu quả của metformin trên cân nặng ở bệnh nhân tâm

thần tâm liệt giai đoạn đầu 56

Hình 3.7 Biểu đồ gộp về hiệu quả của metformin trên cân nặng ở bệnh nhân mắc

các bệnh tâm thần khác ngoài tâm thần tâm liệt giai đoạn đầu 57

Hình 3.8 Biểu đồ gộp về hiệu quả của metformin trên cân nặng ở bệnh nhân điều

Hình 3.13 Biểu đồ gộp về hiệu quả của metformin trên cân nặng của bệnh nhân ở

các nghiên cứu dự điều trị 61

Hình 3.14 Biểu đồ gộp về hiệu quả của metformin trên cân nặng của bệnh nhân

dùng liều metformin không quá 1000 mg/ngày 62

Hình 3.15 Biểu đồ gộp về hiệu quả của metformin trên cân nặng của bệnh nhân

dùng liều metformin trên 1000 mg/ngày 62

Hình 3.16 Biểu đồ gộp về hiệu quả của metformin trên cân nặng của bệnh nhân ở

các nghiên cứu trong thời gian ngắn 63

Hình 3.17 Biểu đồ gộp về hiệu quả của metformin trên cân nặng của bệnh nhân ở

các nghiên cứu trong thời gian dài 64

Hình 3.18 Biểu đồ gộp về hiệu quả của metformin trên chỉ số BMI 65 Hình 3.19 Biểu đồ gộp về hiệu quả của metformin trên chỉ số BMI ở bệnh nhân

người lớn 65

Hình 3.20 Biểu đồ gộp về hiệu quả của metformin trên chỉ số BMI ở bệnh nhân

tâm thần tâm liệt giai đoạn đầu 66

Hình 3.21 Biểu đồ gộp về hiệu quả của metformin trên chỉ số BMI ở bệnh nhân

mắc các bệnh tâm thần khác ngoài tâm thần tâm liệt giai đoạn đầu 67

Hình 3.22 Biểu đồ gộp về hiệu quả của metformin trên chỉ số BMI ở bệnh nhân

Hình 3.25 Biểu đồ gộp về hiệu quả của metformin trên chỉ số BMI của bênh nhân

ở các nghiên cứu điều trị 69

Hình 3.26 Biểu đồ gộp về hiệu quả của metformin trên chỉ số BMI của bệnh nhân

dùng liều metformin không quá 1000 mg/ngày 70

Hình 3.27 Biểu đồ gộp về hiệu quả của metformin trên chỉ số BMI của bệnh nhân

dùng liều metformin trên 1000 mg/ngày 70

Hình 3.28 Biểu đồ gộp về hiệu quả của metformin trên chỉ số BMI của bệnh nhân

ở các nghiên cứu trong thời gian ngắn 71

Hình 3.29 Biểu đồ gộp về hiệu quả của metformin trên chỉ số BMI của bệnh nhân

ở các nghiên cứu trong thời gian dài 72

Hình 3.30 Biểu đồ gộp về hiệu quả của metformin trên chỉ số vòng bụng 72 Hình 3.31 Biểu đồ gộp về hiệu quả của metformin trên chỉ số vòng bụng ở bệnh

nhân người lớn 73

Hình 3.32 Biểu đồ gộp về hiệu quả của metformin trên chỉ số vòng bụng ở bệnh

nhân tâm thần tâm liệt giai đoạn đầu 73

Hình 3.33 Biểu đồ gộp về hiệu quả của metformin trên chỉ số vòng bụng ở bệnh

nhân mắc các bệnh tâm thần khác ngoài tâm thần tâm liệt giai đoạn đầu 74

Hình 3.34 Biểu đồ gộp về hiệu quả của metformin trên chỉ số vòng bụng ở bệnh

nhân điều trị ngoại trú 75

Hình 3.35 Biểu đồ gộp về hiệu quả của metformin trên chỉ số vòng bụng ở bệnh

nhân dùng olanzapin 75

Hình 3.36 Biểu đồ gộp về hiệu quả của metformin trên chỉ số vòng bụng ở bệnh

nhân dùng clozapin 76

Hình 3.37 Biểu đồ gộp về hiệu quả của metformin trên chỉ số vòng bụng của bênh

nhân ở các nghiên cứu điều trị 76

Hình 3.38 Biểu đồ gộp về hiệu quả của metformin trên chỉ số vòng bụng của bệnh

nhân dùng liều metformin không quá 1000 mg/ngày 77

Hình 3.39 Biểu đồ gộp về hiệu quả của metformin trên chỉ số vòng bụng của bệnh

nhân dùng liều metformin trên 1000 mg/ngày 78

Hình 3.40 Biểu đồ gộp về hiệu quả của metformin trên chỉ số vòng bụng của bệnh

nhân ở các nghiên cứu trong thời gian ngắn 78

ĐẶT VẤN ĐỀ

Theo thống kê, tỷ lệ người béo phì trên những bệnh nhân tâm thần phân liệt

và rối loạn tâm thần cao hơn khoảng 1,5 đến 2 lần so với tỷ lệ số người béo phì trên tổng thể dân số nói chung [10] Sự dung nạp và tác dụng phụ của nhóm thuốc tác dụng trên tâm thần rất khó xác định [10] Việc điều trị bằng các thuốc an thần kinh không điển hình (thuốc an thần kinh thế hệ hai) đã được báo cáo trong nhiều nghiên cứu gây ra sự tăng cân nhanh chóng trong những tháng đầu của liệu trình điều trị và

có thể tiếp diễn đến hơn 1 năm [10, 51] Sau 10 tuần điều trị, cân nặng của bệnh nhân tăng trung bình từ 0,5 đến 5 kg [10] Để hạn chế việc tăng cân, trong nhiều phác đồ điều trị mới hiện nay ở các nước trên thế giới, bệnh nhân có thể được kê thêm metformin [10, 51, 84] Tuy nhiên, từ năm 2006 đến tháng 6 năm 2014, nhiều thử nghiệm lâm sàng mù đôi, ngẫu nhiên, có đối chứng đã được tiến hành cho thấy kết quả chưa thống nhất về tác dụng hạn chế tăng cân của metformin trên bệnh nhân

sử dụng thuốc an thần kinh không điển hình Từ trước những năm 2013, nhiều tác giả đã tiến hành làm nghiên cứu tổng quan hệ thống và phân tích gộp về vấn đề này, tuy nhiên điểm hạn chế chung của những nghiên cứu này là cỡ mẫu nhỏ và còn tồn tại sự bất đồng nhất Do đó, kết quả đạt được chưa thực sự đáng tin cậy Hiệu quả của metformin trong việc hạn chế tăng cân ở bệnh nhân sử dụng thuốc an thần kinh không điển hình cần tiếp tục cập nhật và khẳng định lại

Để góp phần vào việc đánh giá hiệu quả thực sự của metformin trong điều trị tăng cân ở bệnh nhân sử dụng các thuốc an thần kinh không điển hình, chúng tôi

tiến hành thực hiện đề tài: “Tổng quan hệ thống và phân tích gộp về vai trò của metformin trong điều trị tăng cân trên bệnh nhân sử dụng các thuốc an thần kinh không điển hình” với các mục tiêu sau:

1 Tổng quan hệ thống (Systematic review) về vai trò của metformin trong điều trị tăng cân do sử dụng các thuốc an thần kinh không điển hình

2 Phân tích gộp (Meta- analysis) về vai trò của metformin trong điều trị tăng cân do sử dụng các thuốc an thần kinh không điển hình

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 ĐẶC ĐIỂM CÁC THUỐC AN THẦN KINH KHÔNG ĐIỂN HÌNH

1.1.1 Cơ chế tác dụng của thuốc

Cho đến nay, cơ chế tác dụng chính xác của các thuốc an thần kinh (thuốc chống loạn thần) vẫn chưa được biết rõ [56] Tuy nhiên, tác dụng điều trị của tất cả thuốc an thần kinh được sử dụng trong lâm sàng đều do ức chế thụ thể dopamin D2[43, 92] Các thuốc an thần kinh hiện nay có thể được chia làm 3 loại: thuốc an thần kinh điển hình, còn gọi là thuốc an thần kinh truyền thống hay thuốc an thần kinh thế hệ 1 (ức chế mạnh thụ thể D2 và ức chế nhẹ thụ thể 5-HT2A); thuốc an thần kinh không điển hình, còn gọi là thuốc an thần kinh thế hệ 2 (ức chế trung bình đến mạnh thụ thể D2, và ức chế mạnh thụ thể 5-HT2A); các thuốc an thần kinh mới giống clozapin (ức chế nhẹ thụ thể D2 và ức chế mạnh thụ thể 5-HT2A) [100, 119]

Trong khuôn khổ của luận văn này, chúng tôi chỉ xét đến các thuốc an thần kinh không điển hình Dưới đây là đặc điểm về cơ chế tác dụng của các thuốc an thần kinh không điển hình

* Ức chế thụ thể D 2 :

Tỷ lệ gắn kết thuốc an thần kinh với thụ thể D2 ít nhất khoảng 60-65% là cần thiết để giảm các triệu chứng bệnh tâm thần dương tính [56] Trong khi đó, khi tỷ lệ thuốc ức chế thụ thể D2 là 77% hoặc lớn hơn sẽ gây ra các hội chứng ngoại tháp [56]

Trong khi các thuốc an thần kinh điển hình liên kết với ái lực cao với thụ thể

D2, khoảng 70% đến 90% khi điều trị mạn tính; ái lực liên kết của các thuốc an thần kinh không điển hình với thụ thể D2 thấp hơn Clozapin chỉ liên kết được với khoảng 38% đến 47% thụ thể D2, mặc dù dùng với liều cao Các thuốc an thần kinh không điển hình mới hơn có ái lực liên kết với thụ thể D2 thay đổi tùy theo từng thuốc Risperidon liều thấp (2 đến 5 mg/ngày) liên kết với khoảng 60% đến 79% thụ thể D2; nhưng khi dùng với liều trên 6 mg/ngày, tỷ lệ liên kết với thụ thể D2

vượt quá ngưỡng 77% , là ngưỡng gây tác dụng ngoại tháp Olanzapin liều từ 10 đến 20 mg/ngày tạo ra liên kết với thụ thể D2 từ 71% đến 80% Trong khi với liều

30 đến 40 mg/ngày, tỷ lệ liên kết với thụ thể D2 là từ 83% đến 88% Quetiapin là thuốc liên kết với thụ thể D2 yếu nhất trong nhóm này Ở liều 300 đến 600 mg/ngày,

tỷ lệ liên kết với thụ thể D2 là 0% đến 27% Ở mức liều 800 mg/ngày, tỷ lệ này cũng chỉ là 30% [56]

Với ái lực liên kết yếu với thụ thể D2, các thuốc an thần kinh không điển hình vẫn tạo ra hiệu quả điều trị vì khi thuốc phong tỏa tạm thời thụ thể D2 cũng có thể tạo ra tác dụng chống loạn thần Các thuốc an thần kinh không điển hình phân ly với tốc độ nhanh ra khỏi thụ thể sau khi gắn kết [56]

Có giả thuyết cho rằng: các thuốc an thần kinh không điển hình có ít tác dụng không mong muốn liên quan đến sự ức chế quá mức thụ thể dopamin (như các tác dụng ngoại tháp, tăng prolactin) là do các thuốc này liên kết lỏng lẻo hơn với thụ thể D2 hơn các thuốc an thần kinh điển hình [162] Các thuốc an thần kinh không điển hình chỉ liên kết với thụ thể D2 trong khoảng thời gian chỉ đủ dài để tạo ra tác dụng điều trị, nhưng không đủ dài để gây ra tác dụng ngoại tháp và tăng prolactin [162] Clozapin, melperon, quetiapin và remoxiprid là các thuốc an thần kinh không điển hình liên kết lỏng lẻo nhất với thụ thể D2, do đó tỷ lệ gặp những tác dụng không mong muốn nêu trên là thấp nhất Trong khi đó, risperidon không liên kết lỏng lẻo với thụ thể D2 hơn dopamin, nên được coi là thuốc an thần kinh không điển hình yếu do hay gây tăng nồng độ prolactin trong máu quá mức, và ở liều cao gây các tác dụng ngoại tháp [162]

Bên cạnh cơ chế ức chế thụ thể D2, ngoại trừ amisulprid và remoxiprid (một thuốc đã bị rút khỏi thị trường trong những năm 90 do tác dụng không mong muốn), tất cả các thuốc an thần kinh không điển hình đều ức chế thụ thể 5-HT2A với ái lực ít nhất là ngang bằng hoặc gần như ngang bằng như ái lực với thụ thể D2 [43] Risperidon liên kết với thụ thể 5-HT2A trên 70% khi dùng liều 2 mg/ngày, và tỷ lệ này lên đến gần 100% khi dùng liều 4 mg/ngày Olanzapin liều 5 mg/ngày liên kết với thụ thể 5-HT2A gần như bão hòa Quetiapin liều 800mg/ngày liên kết với từ 45% đến 90% thụ thể 5-HT2A (trong khi tỷ lệ liên kết với thụ thể D2 chỉ là 30%) [56]

Thụ thể 5-HT2A đã được biết đến là đích tác dụng trong điều trị các bệnh rối loạn tâm thần như tâm thần phân liệt Ví dụ: lysergic acid diethylamid (LSD) và psilocybin điều trị rối loạn tâm thần, là các chất chủ vận từng phần của thụ thể 5-

HT2A [162] Thụ thể 5-HT2A có nhiều ở các tế bào hình kim tự tháp trong lớp thứ năm của vỏ não mới Vùng não này có liên quan đến các rối loạn tâm thần [162] Các thụ thể 5-HT2A điều hòa việc giải phóng dopamin ở các cấu trúc thể vân, trong

đó có hạch nền, là cấu trúc não phụ trách kiểm soát các vận động tự ý [92] Bằng việc ức chế loại thụ thể này, các thuốc an thần kinh không điển hình có thể làm tăng giải phóng dopamin ở hạch nền (đặc biệt là ở chất đen) Dopamin giải phóng ra sẽ chiếm đóng các thụ thể D2 Vì vậy, làm giảm số lượng thụ thể D2 bị chiếm đóng bởi các thuốc an thần kinh không điển hình [92]

Việc ức chế thụ thể 5-HT5A kết hợp ức chế nhẹ thụ thể D2 gây giải phóng dopamin ở vùng vỏ não trán trước Do đó, làm giảm các triệu chứng bệnh tâm thần

âm tính và cải thiện chức năng nhận thức [56]

* Tác dụng trên hệ thống các thụ thể dẫn truyền thần kinh khác:

Các thuốc an thần kinh không điển hình tác dụng lên nhiều hệ thụ thể như:

hệ histaminergic, hệ muscarinic, và hệ adrenergic [51] Cũng như các thuốc an thần kinh điển hình, tác dụng lên hệ thống thụ thể dẫn truyền thần kinh của các thuốc trong nhóm an thần kinh không điển hình khác nhau về: loại thụ thể liên kết,

ái lực liên kết và vai trò chủ vận hay đối kháng [51, 56] Đặc điểm này có thể giải thích cho sự khác nhau về tác dụng không mong muốn của các thuốc trong nhóm [51] Bảng 1.1 trình bày về tác dụng không mong muốn gặp phải khi ức chế mỗi loại thụ thể

Bảng1.1 Ức chế các thụ thể và các tác dụng không mong muốn của thuốc an thần

kinh không điển hình [152]

Loại receptor Tác dụng không mong muốn

Tóm lại, các đặc tính về dược lực học của các thuốc trong nhóm an thần kinh không điển hình không giống nhau Do đó, nếu một bệnh nhân sử dụng một loại thuốc an thần kinh không điển hình mà không có hiệu quả điều trị (hoặc gặp phải tác dụng không mong muốn), thì có thể đạt được hiệu quả điều trị (hoặc mất tác

dụng không mong muốn) khi dùng một thuốc an thần kinh không điển hình khác [56]

1.1.2 Các cơ chế gây tăng cân của thuốc an thần kinh không điển hình

1.1.2.1 Cơ chế điều hòa cân nặng của cơ thể

a Sinh lý điều hòa cân nặng

Khối lượng của cơ thể được điều chỉnh bởi sự cân bằng của việc cung cấp, tiêu thụ và dự trữ năng lượng trong cơ thể [46] Tất cả được điều khiển bởi hệ thần kinh trung ương và hệ nội tiết [166]

Hệ thần kinh trung ương điều khiển cảm giác no (chán ăn), cảm giác thèm ăn

và cảm giác đói khát [166]

Hệ nội tiết điều khiển hoạt động chuyển hóa và tiêu thụ năng lượng [166] Khi cung cấp năng lượng nhiều hơn tiêu thụ năng lượng, sự mất cân bằng này dẫn đến tăng cân [10, 166]

b Điều hòa cân nặng bằng các chất dẫn truyền thần kinh và các hormon

Trên thụ thể 5-HT2C: đây là trung tâm quan trọng điều khiển cảm giác thèm

ăn Khi tăng cường giải phóng serotoin vào khe synap hoặc hoạt hóa trực tiếp thụ thể 5-HT2C sẽ làm giảm mức tiêu thụ thức ăn Khi phong bế thụ thể 5-HT2C sẽ gây

ra tác dụng ngược lại [166]

Trên thụ thể histamin (H1): tác dụng trên H1 điều khiển sự tỉnh thức và cảm giác thèm ăn Chất đối kháng trên H1 làm tăng cảm giác thèm ăn và tăng cân ở cả người và động vật Một số nghiên cứu liên quan chỉ ra rằng cảm giác an thần và mức độ tăng cân ở người tỷ lệ với khả năng phong bế H1 của thuốc [166]

Điều hòa bằng leptin: leptin là một IL-6 cytokin, được tiết ra từ tế bào mỡ trắng Leptin có liên quan chặt chẽ đến khối lượng mỡ cơ thể và kích thước tế bào

mỡ Chức năng của leptin là điều hòa sự tiết insulin, điều hòa chuyển hóa năng lượng trong tế bào mỡ và cơ xương, đảm bảo duy trì đủ năng lượng dự trữ Vì vậy leptin bảo vệ cơ thể chống lại cảm giác đói Thiếu leptin liên quan đến bệnh béo phì khởi phát sớm Bệnh béo phì có thể là hệ quả của sự rối loạn thụ thể leptin, gọi là kháng leptin Trong trường hợp này, leptin không còn khả năng tạo ra đáp ứng đủ

để gắn vào thụ thể của nó [166]

Trên hệ adrenergic: nghiên cứu thực nghiệm trên chuột cống cho thấy các chất chủ vận chọn lọc trên thụ thể α1-adrenergic làm giảm sự tiêu thụ thức ăn của chuột, trong khi các chất chủ vận chọn lọc trên thụ thể α2-adrenergic kích thích hoạt động ăn của chuột Tuy nhiên, trên lâm sàng chưa có bằng chứng về sự liên quan giữa tăng cân và các chất đối kháng trên các thụ thể α-adrenergic Mặc dù vậy, nhiều thuốc an thần kinh có ái lực cao với thụ thể α1-adrenergic hoặc receptor α2-adrenergic gây tăng cân, trong khi những thuốc có ái lực thấp với các thụ thể này không gây tăng cân [46]

Trên hệ dopaminergic: thực nghiệm trên chuột cống cho thấy tác dụng của dopamin và các chất chủ vận trên thụ thể D2 làm giảm hoạt động ăn của chuột Các chất chủ vận không chọn lọc trên D1 cũng liên qua đến việc giảm tiêu thụ thức ăn,

có thể do hiệp đồng tác dụng với các chất chủ vận trên D2 Sulpirid, chất đối kháng trên cả D2 và D3, kích thích mạnh hoạt động ăn uống của chuột Tuy nhiên, các bằng chứng trên chưa có giá trị để khẳng định hoạt động ăn uống được điều hòa bằng sự tương tác cụ thể với hệ dopaminergic hay với những hệ thống dẫn truyền thần kinh khác [46]

Trên quá trình tái hấp thu monoamin: tái hấp thu serotonin và noradrenalin là đích tác dụng chính trong quá trình phát triển các thuốc giảm cân Tuy nhiên, không phải tất cả các thuốc làm tăng nồng độ của serotonin và noradrenalin ở khe synap đều kích thích giảm cân [46]

1.1.2.2 Đặc điểm liên kết với hệ thống thụ thể dẫn truyền thần kinh của các thuốc an thần kinh không điển hình liên quan đến tác dụng tăng cân

Các thuốc trong nhóm thuốc an thần kinh không điển hình có đặc điểm liên kết với hệ thụ thể dẫn truyền thần kinh khác nhau Sự khác nhau trong tương tác với

hệ thụ thể này có thể giải thích cho các xu hướng gây tăng cân ở mức độ khác nhau của các thuốc trong nhóm Các thuốc an thần kinh không điển hình là chất đối kháng trên các thụ thể H1-histaminergic, α1-adrenergic và 5-HT2C [46] Bảng 1.2 tổng hợp các đặc điểm về ái lực liên kết của một số thuốc an thần kinh không điển hình với các thụ thể dẫn truyền thần kinh

Bảng 1.2 Ái lực liên kết với thụ thể của một số thuốc an thần kinh không điển hình

Olanzapin là một thuốc an thần kinh không điển hình khác có nguy cơ cao gây tăng cân (xếp thứ 2, chỉ sau clozapin) Thuốc này cũng có ái lực với các thụ thể 5-HT2A, 5-HT2C, H1- histaminergic và M1-muscarinic lớn hơn so với thụ thể D2 Tuy nhiên không giống clozapin, ái lực liên kết của thuốc này với thụ thể α1-adrenergic thấp hơn ái lực với thụ thể D2 [46]

Một thuốc an thần kinh không điển hình mới là quetiapin có ái lực liên kết với các thụ thể H1-histaminergic, α1-adrenergic, M1-muscarinic, 5-HT1A (chủ vận một phần), và 5-HT2A lớn hơn so với thụ thể D2 [46]

Thuốc an thần kinh không điển hình gây tăng cân gần như nhẹ nhất trong nhóm là risperidon Thuốc liên kết với các thụ thể 5-HT2A, α1-adrenergic với ái lực lớn hơn thụ thể 5-HT2C; và cùng lớn hơn so với thụ thể D2 [46]

Ziprasidon, thuốc an thần kinh không điển hình mới nhất, có đặc điểm liên kết với các thụ thể dẫn truyền thần kinh khác hẳn so với những thuốc an thần kinh không điển hình khác Ziprasidon có ái lực liên kết lớn với thụ thể D2, mặc dù vậy,

ái lực liên kết của thuốc này với thụ thể D2 còn lớn hơn Không giống như những thuốc an thần kinh khác, ziprasidon liên kết mạnh với hệ serotonergic hơn và liên kết yếu hơn với các hệ adrenergic, histaminergic và muscarinic Ziprasidon có ái lực cao với thụ thể 5-HT1A (thể hiện là chất chủ vận toàn phần của thụ thể này), và ái lực với các thụ thể 5-HT2C và 5-HT1D cao hơn so với thụ thể D2 Không giống như olanzapin, clozapin và quetiapin, ziprasidon không tương tác với thụ thể M1-muscarinic Ziprasidon chỉ liên kết yếu với các thụ thể H1-histaminergic và α1-adrenergic [46]

1.1.3 So sánh về mức độ tăng cân khi sử dụng một số thuốc an thần kinh

không điển hình

* Theo các thử nghiệm CATIE (Weight Gain Among Atypical Antipsychotic

Agents) trên bệnh nhân tâm thần phân liệt [51]

Các thử nghiệm này được thiết kế để đánh giá tác dụng của các thuốc an thần kinh thế hệ 2, từ đó so sánh tác dụng của các thuốc: olanzapin, quetiapin, risperidon, ziprasidon, và perphenazin [51]

Kết quả thu được biểu thị ở bảng 1.3

Bảng 1.3 Kết quả của thử nghiệm CATIE [51]

Olanzapin Risperidon Quetiapin Ziprasidon CATIE pha I

* Theo nghiên cứu CAFE (Comparison of Atypicals in First Episode Psychosis):

Nghiên cứu này được tiến hành để phân tích tác dụng phụ trên chuyển hóa của các thuốc olanzapin, quetiapin và risperidon Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào các nhóm sử dụng một trong 3 thuốc trên trong thời gian hơn 52 tuần Kết quả thu được, tăng cân trung bình ở bệnh nhân dùng olanzapin (24,2 ± 1,9 pound) cao hơn có ý nghĩa so với bệnh nhân dùng risperidon (14,0 ± 1,9 pound) và quetiapin (12,1 ± 1,8 pound), p < 0,001[51]

* Theo nghiên cứu của Church TJ, et al đăng trên tạp chí U.S Pharmacist năm 2011

[51], mức độ gây tăng cân của một số thuốc an thần kinh thế hệ 2 như trong bảng 1.4

Bảng 1.4 Mức độ ảnh hưởng của các thuốc an thần kinh thế hệ 2 đến sự tăng cân

[51]

1.2 METFORMIN

1.2.1 Đặc điểm chung của metformin

Metformin là một thuốc chống đái tháo đường nhóm biguanid Metformin làm giảm nồng độ glucose trong huyết tương ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2

Cơ chế tác dụng:

Ức chế tổng hợp glucose ở gan

Giảm hấp thu glucose ở ruột

Giảm kháng insulin, tăng sự nhạy cảm của insulin với thụ thể trên màng tế bào và có lẽ cả tác dụng sau thụ thể Do đó, metformin làm tăng vận chuyển glucose

từ máu vào trong tế bào, đồng thời làm tăng sử dụng glucose ở tế bào

Ngoài tác dụng chống đái tháo đường, metformin phần nào có ảnh hưởng tốt trên chuyển hóa lipoprotein (thường bị rối loạn ở người bệnh đái tháo đường typ 2) [1]

1.2.2 Cơ chế tác dụng chống tăng cân

Hiện nay cơ chế tác dụng của metformin trong việc hạn chế tác dụng tăng cân của bệnh nhân khi dùng thuốc an thần kinh không điển hình chưa rõ ràng Chúng tôi xin tổng hợp một số cơ chế giảm cân của metformin như sau:

và bệnh nhân béo phì không bị đái tháo đường là như nhau

Do metformin cải thiện liên kết của insulin với thụ thể nên biểu hiện tác dụng ở cả hai bệnh trên [64]

Metformin giảm kháng insulin, điều hòa giảm cân theo các cơ chế sau:

Tăng sự nhạy cảm của insulin với thụ thể, làm giảm tần số của các cơn hạ đường huyết sau ăn Hạ đường huyết sau ăn là do insulin được tiết chậm sau ăn, và chỉ đạt nồng độ đỉnh sau một thời gian dài [110] Ít cơn hạ đường huyết sau ăn dẫn đến ít nhu cầu về carbohydrat, nên giảm nhu cầu về thức ăn, đặc biệt là các thức ăn chứa carbohydrat [160]

Hơn nữa, mô mỡ bụng có xu hướng nhạy cảm với insulin hơn các mô gan và

cơ xương, nên ở những bệnh nhân béo phì kháng insulin, mô mỡ bụng tăng là chủ yếu [59, 123] Khôi phục tính nhạy cảm với insulin ở ngoại vi nhờ vào metformin làm giảm sự tăng tiết insulin ở tuyến tụy Do đó, các thụ thể insulin ở mô mỡ bụng được tiếp nhận lượng insulin thấp hơn, nên các tế bào mỡ bụng hấp thu được ít năng lượng hơn Khối lượng mỡ bụng sẽ giảm dần đi

Cơ chế khác:

Metformin không chỉ cải thiện việc kiểm soát đường huyết thông qua insulin bằng việc kích thích dị hóa glucose trong cơ xương, mà còn giảm lượng glucose ở gan, ức chế tổng hợp glucose và giảm hấp thu glucose qua ống tiêu hóa [74, 168] Nhờ các cơ chế trên, lượng glucose cung cấp cho việc dự trữ năng lượng trong mô

mỡ giảm Như vậy metformin làm giảm mô mỡ nhưng không làm gầy cơ thể như việc giảm cân bằng chế độ ăn giảm năng lượng

Trong điều trị các bệnh nhân buồng trứng đa nang (PCOS), metformin có hiệu quả đối với trường hợp vô kinh và nam hóa (thừa androgen) ở một số bệnh nhân không đề kháng insulin [170] Metformin làm giảm cảm giác thèm ăn [168]

Một số tác giả cho rằng metformin có thể chứa yếu tố gây chán ăn [141] Một lý do khác, Metformin có thể làm giảm nồng độ leptin Khi điều trị metformin ở mô mỡ trắng hay huyết thanh in vivo, sự kháng leptin giảm đáng kể [121, 125] Hơn nữa, nồng độ GLP-1 dường như tăng lên có ý nghĩa khi dùng metformin và có thể thúc đẩy sự giảm cân [114, 115]

1.2.3 Một số đề xuất sử dụng metformin điều trị tăng cân do thuốc ATK

không điển hình

1.2.3.1 Gợi ý điều trị của Algorithm

Các bước trong gợi ý điều trị của Algorithm như sau:

Bước 1: Thảo luận về nguy cơ gây tăng cân và rối loạn chuyển hóa khi điều trị bằng

thuốc ATK không điển hình [10]

Bước 2: Tư vấn về chế độ dinh dưỡng và các hoạt động thể chất cho bệnh nhân

thừa cân hoặc béo phì trước khi điều trị [10]

Bước 3: Trong khi điều trị, nếu bệnh nhân tăng quá 5% so với trọng lượng ban đầu

thì phải xem xét lựa chọn một thuốc ATK không điển hình khác có nguy cơ gây tăng cân thấp hơn [10]

Bước 4: Trong những trường hợp không thay thế được thuốc khác, cần tư vấn về

chế độ dinh dưỡng và các hoạt động thể chất cho bệnh nhân, xem xét giới thiệu bệnh nhân đến các chuyên gia chăm sóc sức khỏe (như các nhà dinh dưỡng học, vật

lý trị liệu, nội tiết học …) hoặc các chương trình với trọng tâm về điều hòa cân nặng [10]

Bước 5: Đánh giá xem bệnh nhân có thuộc đối tượng chống chỉ định hoặc thận

trọng khi dùng metformin hay không, và metformin có tương tác với các thuốc đang dùng hay không [10]

Bước 6: Metformin dường như là một lựa chọn an toàn giúp giảm bớt hoặc điều trị

triệt để tăng cân và có thể kết hợp với những thay đổi phù hợp trong lối sống để tạo

ra hiệu quả điều trị tốt hơn [84]

1.2.3.2 Thang điểm đề xuất cho việc điều trị bằng metformin

Nhóm bác sĩ ở Canada và Hoa Kỳ đã tổng hợp các kết quả nghiên cứu, tập trung vào tác dụng của metformin trên các trường hợp tăng cân do sử dụng thuốc ATK và các trường hợp rối loạn chuyển hóa glucose và insulin Từ đó, tổng hợp việc sử dụng metformin cho các đối tượng thừa cân và đề kháng insulin ở người bình thường [84]

a Các tiêu chí

BMI và vòng bụng (waist circumference, ký hiệu là WC) là các tiêu chí thường dùng So với BMI, WC là chỉ số dự báo nguy cơ mắc bệnh tiểu đường tốt

hơn WC lớn hơn mức bình thường là một yếu tố nguy cơ mắc bệnh tim mạch Một

tiêu chí khác là tăng đường huyết Tăng đường huyết làm tăng nguy cơ mắc bệnh

tiểu đường và xơ vữa động mạch Tăng đường huyết được coi là giai đoạn khởi phát của bệnh tiểu đường [84]

b Thử nghiệm dùng metformin cho những bệnh nhân có tổng điểm >4

Cách tính điểm như trong bảng 1.5

Bảng 1.5 Thang điểm của các tiêu chí đánh giá bệnh nhân để thử nghiệm

metformin [84]

Đặc điểm của bệnh nhân trước điều trị bằng thuốc ATK

Chỉ số BMI hiện tại nằm trong khoảng bình thường (18,5-24,9 kg/m2)

nhưng có tiền sử bị thừa cân hoặc béo phì

1

Béo phì cấp 1 (BMI : 30,0- 34,9 kg/m2), hoặc chỉ số WC hiện tại ≥ 102

cm ở nam và ≥ 88 cm ở nữ, không phân biệt BMI a,b

3

Đặc điểm tiến triển của bệnh nhân sau khi dùng thuốc ATK

Từ BMI bình thường hoặc thừa cân trước điều trị chuyển thành béo phì

cấp 1 hoặc tăng WC tới ≥ 102 cm ở nam và ≥ 88 cm ở nữ, không phân

biệt BMI a,b

1.3 VÀI NÉT VỀ PHƯƠNG PHÁP TỔNG QUAN HỆ THỐNG VÀ PHÂN TÍCH GỘP

1.3.1 Tổng quan hệ thống

1.3.1.1 Khái niệm

Tổng quan hệ thống là một phương pháp hệ thống hóa dữ liệu nhằm trả lời một câu hỏi được đưa ra một cách rõ ràng, chính xác trên cơ sở sử dụng các phương pháp hệ thống, lựa chọn, đánh giá các nghiên cứu liên quan, thu thập và phân tích tổng hợp số liệu từ các nghiên cứu Điều này giúp việc lựa chọn các nghiên cứu giảm thiểu thiên vị và cung cấp kết quả đáng tin cậy hơn Nhiều tổng quan hệ thống bao gồm các phân tích gộp [89]

1.3.1.2 Ưu nhược điểm của phương pháp tổng quan hệ thống

a Ưu điểm

Tổng quan hệ thống đánh giá khách quan các chứng cứ, với cách tiếp cận hệ thống để làm giảm sai lệch và sai số ngẫu nhiên Từ đó, làm tăng độ chính xác của các ước lượng gộp, tăng ý nghĩa thống kê của tác động gộp [89]

Tổng quan hệ thống sử dụng các can thiệp có hiệu quả kịp thời và đưa ra các câu hỏi nghiên cứu trong tương lai [89]

b Nhược điểm

Trong nhiều trường hợp kết quả của một nghiên cứu tổng quan hệ thống mâu thuẫn với kết quả của một nghiên cứu tổng quan hệ thống khác hoặc của một thử nghiệm lâm sàng lớn

Phương pháp sử dụng trong tổng quan hệ thống là quan sát, trong đó nhóm nghiên cứu tự quy định và lựa chọn các biến số chính của quần thể đối tượng được nghiên cứu (ví dụ như các nghiên cứu được lựa chọn và các nghiên cứu bị loại trừ)

Do đó, đánh giá về tính ứng dụng và giá trị của các nghiên cứu được hình thành ngay từ thời điểm bắt đầu nghiên cứu [27]

1.3.1.3 Các bước thực hiện tổng quan hệ thống

(1) Hình thành câu hỏi nghiên cứu

Câu hỏi nghiên cứu được hình thành rõ ràng cụ thể theo các nội dung về: đối tượng bệnh nhân hay quần thể (Patient, ký hiệu là P), các phương pháp can thiệp

hay điều trị (Intervention, ký hiệu là I), nhóm so sánh hay nhóm chứng (Comparison, ký hiệu là C), kết quả đầu ra (Outcome, ký hiệu là O) và thiết kế nghiên cứu (Setting, ký hiệu là S) [89]

(2) Tìm kiếm và lựa chọn các nghiên cứu liên quan

Nguồn tìm kiếm gồm nguồn thông tin điện tử (Pubmed, MEDLINE, CINAHL, AMED, EMBASE, PsycInf), tìm kiếm thủ công (các tờ báo, tài liệu, biên bản hội nghị), từ các công trình không, chưa xuất bản hoặc xem xét danh sách các tài liệu tham khảo của các bài báo [89]

Tìm nghiên cứu liên quan dựa trên các từ khóa: PICO (P: bệnh nhân – I : phương pháp can thiệp – C : nhóm chứng – O : kết quả) Thiết kế nghiên cứu phải phù hợp để trả lời câu hỏi nghiên cứu [89]

(3) Đánh giá chất lượng của các nghiên cứu

Chất lượng của nghiên cứu đề cập đến các bước thiết kế và triển khai thiết

kế, phân tích và phiên giải số liệu, báo cáo so với thực tế, tính giá trị và xác định của nghiên cứu: giá trị bên trong và giá trị ngoại suy –kết quả đúng và không sai số [89]

Để đánh giá chất lượng của các nghiên cứu cần xem xét các sai số trong thử nghiệm lâm sàng và sử dụng hệ thống chấm điểm trong đánh giá Hiện nay, có 2 hệ thống chấm điểm hay được sử dụng là thang điểm Jadad và thang điểm PEDro [89]

Thang điểm Jadad gồm 5 tiêu chí trong đó liên quan đến 3 khía cạnh sai số:tính ngẫu nhiên; làm mù; mô tả về bỏ cuộc và mất đối tượng nghiên cứu Các nghiên cứu có thể đạt được trong khoảng từ 0 đến 5 điểm Nếu một nghiên cứu được ≤ 2 điểm thì nghiên cứu đó được cho là kém giá trị [89, 95]

Thang điểm PEDro gồm 11 tiêu chí liên quan đến: lựa chọn đối tượng, tính ngẫu nhiên, làm mù trong phân bố đối tượng, tương đồng giữa nhóm can thiệp và chứng,làm mù trong thực hiện, mất đối tượng, phân tích theo ý định điều trị

(4) Trích xuất số liệu từ các nghiên cứu

Các số liệu cần trích xuất gồm: thông tin về tác giả, các đặc điểm của nghiên cứu, đối tượng (P), nhóm can thiệp (I), nhóm chứng (C), đầu ra và đo lường đầu ra

(O), thiết kế, phương pháp (S), Kết quả nghiên cứu (gồm các trung bình, độ lệch chuẩn, sai số chuẩn, số lượng sự kiện, cỡ mẫu)

1.3.2.2 Loại dữ liệu

Một trong những bước đầu tiên khi tiến hành phân tích gộp là xác định loại

dữ liệu của các chỉ số đầu ra Các dữ liệu đầu ra có thể được phân 5 loại bao gồm biến nhị phân, biến liên tục, biến thứ hạng (bao gồm thang đo lường), biến số lượng

và tỷ lệ, và biến thời gian - biến cố [89]

Biến nhị phân xuất hiện khi kết quả của tất cả người tham gia thử nghiệm chỉ thuộc trong 2 khả năng, ví dụ : chết hoặc sống, có cải thiện lâm sàng hay không có cải thiện lâm sàng Các thông số thường gặp nhất được sử dụng trong các thử nghiệm lâm sàng với biến nhị phân là : nguy cơ tương đối (Relative risk, ký hiệu là RR), nguy cơ tuyệt đối (Odds ratios, ký hiệu là OR), sự giảm nguy cơ tuyệt đối (Risk difference, ký hiệu là RD), số lượng cần điều trị (Number needed to treat, ký hiệu là NNT) [89]

Biến liên tục trong thống kê thường đề cập đến dữ liệu có thể nhận bất kỳ giá trị nào trong một khoảng nhất định Ví dụ như : cân nặng, diện tích, thể tích Mức

độ khác biệt trung bình và mức độ khác biệt trung bình chuẩn là 2 thông số thống kê hay dùng trong phân tích gộp các biến liên tục [89]

Biến đầu ra thứ hạng xuất hiện khi mỗi người tham gia thử nghiệm được phân vào 1 nhóm, và các nhóm có thứ tự nhất định Ví dụ mức độ nghiêm trọng của

bệnh của thể chia làm 3 mức : nhẹ, trung bình và nghiêm trọng là biến thứ hạng [89]

Biến thứ hạng có các đặc tính tương tự biến liên tục, và có thể được phân tích theo phương pháp của biến liên tục trong các thử nghiệm lâm sàng [89]

Thang đo lường là loại đặc biệt của biến thứ hạng thường được sử dụng để đánh giá các trường hợp khó định lượng như thái độ, buồn chán hay khả năng nhận thức Thang đo lường thường bao gồm 1 loạt các câu hỏi hoặc nhiệm vụ Trả lời mỗi câu hỏi hoặc thực hiện mỗi nhiệm vụ đều được tính điểm Điểm này được cộng vào số điểm tổng hợp [89]

1.3.2.3 Kỹ thuật thực hiện phân tích gộp

Trước khi thực hiện phân tích gộp, mức độ dị biệt giữa các nghiên cứu cần được đánh giá Bất kì sự khác nhau nào giữa các nghiên cứu trong tổng quan hệ thống đều được gọi là “dị biệt” [89] Mức độ dị biệt, ký hiệu là I2, là % tổng những khác biệt giữa các nghiên cứu [88]

Phân tích gộp được thực hiện theo một trong hai mô hình : phân tích gộp ảnh hưởng bất biến (hay còn gọi là phân tích gộp cố định ảnh hưởng) và phân thích gộp ảnh hưởng biến thiên [2, 89]

Sử dụng mô hình ảnh hưởng bất biến với giả định: các nghiên cứu đều đồng nhất như nhau Có khác biệt nhau chẳng qua chỉ là do ngẫu nhiên Tập hợp giá trị mức độ ảnh hưởng của các nghiên cứu sẽ tuân theo phân phối chuẩn [130] Trong

đó, mức độ ảnh hưởng (hay độ ảnh hưởng) của mỗi nghiên cứu là một chỉ số định lượng về độ ảnh hưởng của một can thiệp [3, 102]

Sử dụng mô hình ảnh hưởng biến thiên với giả định: các nghiên cứu không đồng nhất như nhau Mỗi nghiên cứu nếu được lặp lại rất nhiều lần thì sẽ phân phối quanh một giá trị nhất định (theo phân phối chuẩn) Tập hợp các giá trị “nhất định đấy” tuân theo phân phối chuẩn [130]

Kết quả của phân tích gộp được thể hiện bằng 2 biểu đồ chính là biểu đồ gộp

và biểu đồ phễu [89]

Biểu đồ gộp hiển thị các mức độ ảnh hưởng và khoảng tin cậy của từng nghiên cứu đơn lẻ và của cả nghiên cứu phân tích gộp Mỗi nghiên cứu được trình

bày dưới dạng một hình vuông nằm giữa một đoạn kẻ ngang Diện tích của hình vuông biểu thị độ lớn của trọng số, còn đoạn thẳng nằm ngang biểu thị khoảng tin cậy của mức độ ảnh hưởng Trọng số là sự đóng góp của từng nghiên cứu vào chỉ số thống kê chung Những nghiên cứu với cỡ mẫu lớn có trọng số lớn hơn các nghiên cứu có cỡ mẫu nhỏ [89]

Biểu đồ phễu là một loại biểu đồ phân tán đơn giản về các hệ số ảnh hưởng trong các nghiên cứu đơn lẻ so với thông số về cỡ mẫu hoặc độ chính xác của từng

nghiên cứu tương ứng [89] Độ chính xác (ký hiệu là precision) là nghịch đảo của

sai số chuẩn của mức độ ảnh hưởng ở mỗi nghiên cứu [2] Thông thường trong một biểu đồ phễu, trục hoành thể hiện mức độ ảnh hưởng, và trục tung thể hiện thông số

về cỡ mẫu (hoặc độ chính xác)

Biểu đồ phễu thể hiện khả năng thiên vị trong xuất bản Nếu biểu đồ phễu cân đối thì không xảy ra thiên vị xuất bản, ngược lại, sự thiếu cân đối của biểu đồ phễu là dấu hiệu cho thấy có sự thiên vị trong xuất bản [2, 89] Biểu đồ phễu chỉ nên được sử dụng khi phép phân tích gộp bao gồm ít nhất 10 nghiên cứu, vì nếu có

ít hơn 10 nghiên cứu, khả năng nhận định sự bất đối xứng trong biểu đồ phễu là rất thấp [89]

1.4 CÁC NGHIÊN CỨU TỔNG QUAN HỆ THỐNG VÀ PHÂN TÍCH GỘP

ĐỂ ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ CỦA METFORMIN TRONG ĐIỀU TRỊ TĂNG CÂN DO THUỐC AN THẦN KINH KHÔNG ĐIỂN HÌNH

Các phân tích ở trên cho thấy sự cần thiết trong các nghiên cứu tiếp theo là tìm được mối liên hệ có ý nghĩa thống kê về tác dụng chống tăng cân của metformin

so với giả dược khi sử dụng trên bệnh nhân tăng cân do tác dụng không mong muốn của thuốc an thần kinh không điển hình Mặc dù đã có nhiều nghiên cứu can thiệp

để xác định tác dụng này của metformin, nhưng kết quả đến nay còn chưa rõ ràng Nhiều nghiên cứu không có ý nghĩa thống kê, đa phần các nghiên cứu được thực hiện trong khoảng thời gian ngắn với cỡ mẫu nhỏ Bên cạnh đó, các nghiên cứu thường dùng metformin với liều cố định, chưa có so sánh giữa các nhóm dùng với các mức liều metformin khác nhau nên chưa tìm ra được liều dùng metformin có

hiệu quả nhất Do vậy, việc tiến hành các nghiên cứu tiếp theo với các cách tiếp cận

khác là cần thiết để xác định được tác dụng thật sự của metformin trên đối tượng

bệnh nhân tăng cân do dùng thuốc an thần kinh không điển hình Từ đó, có thể xây

dựng các hướng dẫn điều trị và phác đồ điều trị hợp lý trên đối tượng bệnh nhân

này

Nhận thức rõ tầm quan trọng của việc đánh giá tác dụng giảm cân của

metformin trên đối tượng bệnh nhân tăng cân do dùng thuốc an thần kinh nói chung

và thuốc an thần kinh không điển hình nói riêng, trong những năm gần đây (từ năm

2009 đến 2012) đã có nhiều nghiên cứu tổng quan hệ thống và phân tích gộp liên

quan đến vấn đề này Tuy nhiên, tất cả các nghiên cứu này đều tồn tại nhiều hạn chế

như : số nghiên cứu lâm sàng còn ít, cỡ mẫu nhỏ và còn tồn tại sự bất đồng nhất lớn

do tiêu chuẩn lựa chọn bài báo không triệt để Dưới đây là một số nghiên cứu tổng

quan hệ thống và phân tích gộp đã tiến hành

Tổng quan hệ thống và phân tích gộp về tác dụng giảm cân của metformin ở

bệnh nhân không bị tiểu đường đang sử dụng thuốc an thần kinh do Linda

Bjo¨rkhem-Bergman và cộng sự tiến hành năm 2011 [39]

Từ nguồn cơ sở dữ liệu sử dụng là Pubmed, EMBASE (Trước 20/7/2009), có

7 NC được chọn như sau :

Trong đó: LST: can thiệp lối sống

C: clozapin, O: olanzapin, R: risperidon, S: sulpirid, Q: quetiapin

Kết quả phân tích gộp các nghiên cứu lâm sàng trên BN người lớn cho thấy : nhóm bệnh nhân dùng metformin giảm cân nhiều hơn nhóm giả dược: 4,82% (1,65%; 7,99%) (p < 0,001), tuy nhiên còn tồn tại sự bất đồng nhất giữa các NC (Cochran Q test: p<0.0001, I2=92%) và theo biểu đồ phễu thì không có bằng chứng

về thiên vị trong xuất bản

Bảng 1.7 Tổng kết các nghiên cứu trên bệnh nhân trẻ em

Trong đó: O: olanzapin, R: risperidon, Q: quetiapin

Kết quả phân tích gộp các nghiên cứu trên bệnh nhân trẻ em là : nhóm bệnh nhân dùng metformin giảm cân nhiều hơn nhóm giả dược: 4,1% (2,2%; 6,0%)

Như vậy, nghiên cứu của Linda Bjorkhem-Bergman và cộng sự đã bước đầu

có kết quả khả quan Kết quả của nghiên cứu cho thấy metformin có tác dụng giảm cân trên bệnh nhân sử dụng thuốc an thần kinh ở cả đối tượng người lớn và trẻ em

có ý nghĩa thống kê Tuy nhiên, nghiên cứu này có 1 số hạn chế Thứ nhất, phân tích gộp từ những dữ liệu tổng hợp từ 1 số lượng rất hạn chế các nghiên cứu nên độ chính xác thấp Thứ hai, tồn tại sự bất đồng nhất giữa các nghiên cứu vì đáp ứng với metformin của các nghiên cứu, các đối tượng nghiên cứu ở các nghiên cứu là khác nhau Thứ ba, vì tồn tại sự bất đồng nhất nên đã dùng mô hình phân tích gộp ảnh hưởng biến thiên Tuy nhiên, vẫn còn 1 số quần thể (đối tượng) bệnh nhân mà kết quả không bao quát hết Trong những nghiên cứu tiếp theo cần hướng đến việc định lượng tác dụng của metformin trên những đối tượng bệnh nhân khác nhau

Tổng quan hệ thống và phân tích gộp về metformin trong điều trị tăng cân do

sử dụng Olanzapin do Samir Kumar Praharaj và cộng sự tiến hành năm 2010

[147]

Praharaj và cộng sự đã sử dụng nguồn cơ sở dữ liệu là Pubmed và Cochrane, phân tích gộp 3 chỉ tiêu đầu ra: cân nặng, vòng bụng và BMI Có 4 nghiên cứu lâm sàng có thời gian tiến hành trên 12 tuần được chọn, đối tượng bệnh nhân là bệnh nhân tâm thần phân liệt, phân liệt cảm xúc hoặc rối loạn lưỡng cực đã hoặc đang dùng olanzapin

Bảng 1.8 Tổng kết các nghiên cứu trên bệnh nhân

vị trong xuất bản (sử dụng biểu đồ phễu)

Hạn chế:

Tuy đã đạt được những kết quả bước đầu giống nghiên cứu của Linda Bjorkhem-Bergman và cộng sự năm 2010, nhưng nghiên cứu này còn có hạn chế là lựa chọn được 1 số lượng quá ít các nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng, do đó không cho phép tiến hành đánh giá thiên vị trong xuất bản

Tổng quan hệ thống và phân tích gộp về hiệu quả của các thuốc được sử dụng để giảm tăng cân và rối loạn chuyển hóa liên quan đến thuốc an thần kinh do Lawrence Maayan và cộng sự tiến hành năm 2010[112]

Nguồn cơ sở dữ liệu được sử dụng là MEDLINE, Web of Science, PsycNET

và EMBASE Nhóm tác giả đã phân tích gộp về hiệu quả giảm cân và giảm rối loạn chuyển hóa của 15 phác đồ khác nhau, sử dụng: amantadin, dextroamphetamin, d-fenfluramin, famotidin, fluoxetin, fluvoxamin, metformin, nizatidin, orlistat,

phenylpropanolamin, reboxetin, rosiglitazon, sibutramin, topiramat, và metformin + sibutramin

Khi làm tổng quan hệ thống và phân tích gộp về hiệu quả giảm cân của metformin trên bệnh nhân tăng cân do dùng thuốc ATK không điển hình, các nghiên cứu lâm sàng được chọn và kết quả phân tích gộp như sau :

Phân tích gộp lần 1:

Bảng 1.9 Các nghiên cứu gộp được chọn lần 1

Phân tích gộp lần 2:

Bảng 1.10 Các nghiên cứu gộp được chọn lần 2

Kết quả : nhóm bệnh nhân dùng metformin giảm cân nhiều hơn nhóm giả dược: 3,37 (0,14;6,60) kg (p = 0,04) Các nghiên cứu lâm sàng tương đối đồng nhất (Cochran Q test: p = 0,21; I2= 34%)

Nghiên cứu của Lawrence Maayan và cộng sự đã bước đầu xác định được hiệu quả của một vài thuốc dùng giảm tác dụng phụ trên cân nặng và chuyển hóa của thuốc an thần kinh Trong đó, metformin là 1 trong các thuốc có tác dụng tốt nhất trên giảm tăng cân, thể hiện ở sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về sự giảm cân giữa nhóm metformin và nhóm giả dược Tuy nhiên, chỉ số bất đồng nhất cao thể hiện sự khác biệt giữa các nghiên cứu, có thể do sự khác biệt của các đối tượng bệnh nhân, phác đồ điều trị và thậm chí là cơ chế tăng cân Số lượng bệnh nhân vẫn tương đối nhỏ

Phân tích gộp về ảnh hưởng của metformin đến các chỉ số cân đo của cơ thể

và sự kháng insulin ở bệnh nhân sử dụng thuốc ATK không điển hình do

Megan Ehret và cộng sự tiến hành năm 2010 [65]

Các nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng được lấy từ MEDLINE, EMBASE và Cochrane đến hết ngày 31/12/2008 Số nghiên cứu RCT và kết quả của phân tích gộp đánh giá tác dụng metformin trên cân nặng như sau:

Bảng 1.11 Các nghiên cứu lâm sàng được Megan Ehret và cộng sự lựa chọn

Trong đó: LST: can thiệp lối sống

C: clozapin, O: olanzapin, R: risperidon, S: sulpirid, Q: quetiapin

Kết quả phân tích gộp: nhóm bệnh nhân dùng metformin giảm cân nhiều hơn nhóm giả dược: 3,16 (1,53; 4,8) kg Tồn tại sự bất đồng nhất giữa các nghiên cứu (I2> 83,9%) Xuất bản thiên vị ít (dùng phương pháp biểu đồ phễu, nghiệm toán egger)

Nghiên cứu này cũng giống những phân tích gộp trên, còn tồn tại nhiều hạn chế: sự bất đồng nhất giữa các nghiên cứu còn cao và số lượng các nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng được lựa chọn còn ít Vì vậy, cần tiến hành thêm các nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng để tiến hành phân tích gộp có kết quả chính xác hơn

Tổng quan hệ thống về metformin trong việc làm giảm tăng cân gây ra do các thuốc an thần kinh không điển hình được tiến hành bởi Y J Lee và cộng sự

năm 2010, đăng trên tạp chí Dược Lâm Sàng Và Điều Trị (Journal of Clinical

Pharmacy and Therapeutics) năm 2011 [107]

Nhóm tác giả đã tiến hành thu thập các bài báo được xuất bản từ năm 1966 đến tháng Năm năm 2010 từ nguồn cơ sở dữ liệu Pubmed 13 thử nghiệm lâm sàng

đã được lựa chọn, trong đó có 8 nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng giả dược; 1 thử nghiệm chéo trên bệnh nhân người lớn; 2 thử nghiệm nhãn mở, không đối chứng trên bệnh nhân trẻ em và 1 báo cáo ca lâm sàng Do tiêu chuẩn lựa chọn các bài báo không triệt để nên đã lựa chọn nhiều loại nghiên cứu khác nhau Vì vậy,

sự bất đồng nhất giữa các nghiên cứu rất lớn nên không thể tiến hành phân tích gộp các chỉ tiêu đầu ra