Hiện nay cơ chế tác dụng của metformin trong việc hạn chế tác dụng tăng cân của bệnh nhân khi dùng thuốc an thần kinh không điển hình chưa rõ ràng. Chúng tôi xin tổng hợp một số cơ chế giảm cân của metformin như sau:
12
Giảm kháng insulin:
Tăng cân có mối liên quan chặt chẽ với kháng insulin. Có bằng chứng thuyết phục cho thấy sự kháng insulin góp phần chủ yếu vào chứng béo bụng [135].
Những thay đổi ở liên kết insulin- thụ thể, ở hoạt động của tyrosin kinase trên thụ thể insulin và sự vận chuyển glucose trên bệnh nhân đái tháo đường typ 2 và bệnh nhân béo phì không bị đái tháo đường là như nhau.
Do metformin cải thiện liên kết của insulin với thụ thể nên biểu hiện tác dụng ở cả hai bệnh trên [64].
Metformin giảm kháng insulin, điều hòa giảm cân theo các cơ chế sau:
Tăng sự nhạy cảm của insulin với thụ thể, làm giảm tần số của các cơn hạ đường huyết sau ăn. Hạ đường huyết sau ăn là do insulin được tiết chậm sau ăn, và chỉ đạt nồng độ đỉnh sau một thời gian dài [110]. Ít cơn hạ đường huyết sau ăn dẫn đến ít nhu cầu về carbohydrat, nên giảm nhu cầu về thức ăn, đặc biệt là các thức ăn chứa carbohydrat [160].
Hơn nữa, mô mỡ bụng có xu hướng nhạy cảm với insulin hơn các mô gan và cơ xương, nên ở những bệnh nhân béo phì kháng insulin, mô mỡ bụng tăng là chủ yếu [59, 123]. Khôi phục tính nhạy cảm với insulin ở ngoại vi nhờ vào metformin làm giảm sự tăng tiết insulin ở tuyến tụy. Do đó, các thụ thể insulin ở mô mỡ bụng được tiếp nhận lượng insulin thấp hơn, nên các tế bào mỡ bụng hấp thu được ít năng lượng hơn. Khối lượng mỡ bụng sẽ giảm dần đi.
Cơ chế khác:
Metformin không chỉ cải thiện việc kiểm soát đường huyết thông qua insulin bằng việc kích thích dị hóa glucose trong cơ xương, mà còn giảm lượng glucose ở gan, ức chế tổng hợp glucose và giảm hấp thu glucose qua ống tiêu hóa [74, 168]. Nhờ các cơ chế trên, lượng glucose cung cấp cho việc dự trữ năng lượng trong mô mỡ giảm. Như vậy metformin làm giảm mô mỡ nhưng không làm gầy cơ thể như việc giảm cân bằng chế độ ăn giảm năng lượng.
Trong điều trị các bệnh nhân buồng trứng đa nang (PCOS), metformin có hiệu quả đối với trường hợp vô kinh và nam hóa (thừa androgen) ở một số bệnh nhân không đề kháng insulin [170]. Metformin làm giảm cảm giác thèm ăn [168].
13
Một số tác giả cho rằng metformin có thể chứa yếu tố gây chán ăn [141]. Một lý do khác, Metformin có thể làm giảm nồng độ leptin. Khi điều trị metformin ở mô mỡ trắng hay huyết thanh in vivo, sự kháng leptin giảm đáng kể [121, 125]. Hơn nữa, nồng độ GLP-1 dường như tăng lên có ý nghĩa khi dùng metformin và có thể thúc đẩy sự giảm cân [114, 115].