ĐỂ ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ CỦA METFORMIN TRONG ĐIỀU TRỊ TĂNG CÂN DO THUỐC AN THẦN KINH KHÔNG ĐIỂN HÌNH
Các phân tích ở trên cho thấy sự cần thiết trong các nghiên cứu tiếp theo là tìm được mối liên hệ có ý nghĩa thống kê về tác dụng chống tăng cân của metformin so với giả dược khi sử dụng trên bệnh nhân tăng cân do tác dụng không mong muốn của thuốc an thần kinh không điển hình. Mặc dù đã có nhiều nghiên cứu can thiệp để xác định tác dụng này của metformin, nhưng kết quả đến nay còn chưa rõ ràng. Nhiều nghiên cứu không có ý nghĩa thống kê, đa phần các nghiên cứu được thực hiện trong khoảng thời gian ngắn với cỡ mẫu nhỏ. Bên cạnh đó, các nghiên cứu thường dùng metformin với liều cố định, chưa có so sánh giữa các nhóm dùng với các mức liều metformin khác nhau nên chưa tìm ra được liều dùng metformin có
21
hiệu quả nhất. Do vậy, việc tiến hành các nghiên cứu tiếp theo với các cách tiếp cận khác là cần thiết để xác định được tác dụng thật sự của metformin trên đối tượng bệnh nhân tăng cân do dùng thuốc an thần kinh không điển hình. Từ đó, có thể xây dựng các hướng dẫn điều trị và phác đồ điều trị hợp lý trên đối tượng bệnh nhân này.
Nhận thức rõ tầm quan trọng của việc đánh giá tác dụng giảm cân của metformin trên đối tượng bệnh nhân tăng cân do dùng thuốc an thần kinh nói chung và thuốc an thần kinh không điển hình nói riêng, trong những năm gần đây (từ năm 2009 đến 2012) đã có nhiều nghiên cứu tổng quan hệ thống và phân tích gộp liên quan đến vấn đề này. Tuy nhiên, tất cả các nghiên cứu này đều tồn tại nhiều hạn chế như : số nghiên cứu lâm sàng còn ít, cỡ mẫu nhỏ và còn tồn tại sự bất đồng nhất lớn do tiêu chuẩn lựa chọn bài báo không triệt để. Dưới đây là một số nghiên cứu tổng quan hệ thống và phân tích gộp đã tiến hành.
Tổng quan hệ thống và phân tích gộp về tác dụng giảm cân của metformin ở bệnh nhân không bị tiểu đường đang sử dụng thuốc an thần kinh do Linda
Bjo¨rkhem-Bergman và cộng sự tiến hành năm 2011[39].
Từ nguồn cơ sở dữ liệu sử dụng là Pubmed, EMBASE (Trước 20/7/2009), có 7 NC được chọn như sau :
Bảng 1.6. Tổng kết các NC trên BN người lớn
NC Quốc gia Thời gian NC
(tuần)
Thuốc ATK SD Số lượng BN
Baptista và cs (2006) Venezuela 14 O 37
Baptista và cs (2007a) Venezuela 12 O 72
Carrizo và cs (2009) Venezuela 14 C 54
Wu và cs (2008a) China 12 O 37
Wu và cs (2008b) + LST China 12 C,O,R,S 64
Wu và cs (2008b) - LST China 12 C,O,R,S 64
Tổng cộng 328
Trong đó: LST: can thiệp lối sống
22
Kết quả phân tích gộp các nghiên cứu lâm sàng trên BN người lớn cho thấy : nhóm bệnh nhân dùng metformin giảm cân nhiều hơn nhóm giả dược: 4,82% (1,65%; 7,99%) (p < 0,001), tuy nhiên còn tồn tại sự bất đồng nhất giữa các NC (Cochran Q test: p<0.0001, I2=92%) và theo biểu đồ phễu thì không có bằng chứng về thiên vị trong xuất bản.
Bảng 1.7. Tổng kết các nghiên cứu trên bệnh nhân trẻ em
Nghiên cứu Quốc
gia
Thời gian nghiên cứu (tuần) Thuốc ATK sử dụng Số lượng bệnh nhân Arman et al (2008) Iran 12 R 32 Klein et al (2006) US 16 O,R,Q 38 Tổng cộng 70
Trong đó: O: olanzapin, R: risperidon, Q: quetiapin
Kết quả phân tích gộp các nghiên cứu trên bệnh nhân trẻ em là : nhóm bệnh nhân dùng metformin giảm cân nhiều hơn nhóm giả dược: 4,1% (2,2%; 6,0%).
Như vậy, nghiên cứu của Linda Bjorkhem-Bergman và cộng sự đã bước đầu có kết quả khả quan. Kết quả của nghiên cứu cho thấy metformin có tác dụng giảm cân trên bệnh nhân sử dụng thuốc an thần kinh ở cả đối tượng người lớn và trẻ em có ý nghĩa thống kê. Tuy nhiên, nghiên cứu này có 1 số hạn chế. Thứ nhất, phân tích gộp từ những dữ liệu tổng hợp từ 1 số lượng rất hạn chế các nghiên cứu nên độ chính xác thấp. Thứ hai, tồn tại sự bất đồng nhất giữa các nghiên cứu vì đáp ứng với metformin của các nghiên cứu, các đối tượng nghiên cứu ở các nghiên cứu là khác nhau. Thứ ba, vì tồn tại sự bất đồng nhất nên đã dùng mô hình phân tích gộp ảnh hưởng biến thiên. Tuy nhiên, vẫn còn 1 số quần thể (đối tượng) bệnh nhân mà kết quả không bao quát hết. Trong những nghiên cứu tiếp theo cần hướng đến việc định lượng tác dụng của metformin trên những đối tượng bệnh nhân khác nhau.
Tổng quan hệ thống và phân tích gộp về metformin trong điều trị tăng cân do sử dụng Olanzapin do Samir Kumar Praharaj và cộng sự tiến hành năm 2010 [147].
23
Praharaj và cộng sự đã sử dụng nguồn cơ sở dữ liệu là Pubmed và Cochrane, phân tích gộp 3 chỉ tiêu đầu ra: cân nặng, vòng bụng và BMI. Có 4 nghiên cứu lâm sàng có thời gian tiến hành trên 12 tuần được chọn, đối tượng bệnh nhân là bệnh nhân tâm thần phân liệt, phân liệt cảm xúc hoặc rối loạn lưỡng cực đã hoặc đang dùng olanzapin.
Bảng 1.8. Tổng kết các nghiên cứu trên bệnh nhân
NC Thời gian NC (tuần) Số lượng BN
Baptista và cs (2006) 14 37
Baptista và cs (2007) 12 72
Wu và cs (2008) 12 37
Wu và cs (2008) 12 64
Tổng cộng 210
Kết quả phân tích gộp: nhóm bệnh nhân dùng metformin giảm cân nhiều hơn nhóm giả dược: 5,02 (3,93;6,10) kg (p < 0,00001) sau 12 tuần. Các nghiên cứu được coi là đồng nhất (Cochran Q test: p = 0,45; I2= 0%). Không có bằng chứng về thiên vị trong xuất bản (sử dụng biểu đồ phễu).
Hạn chế:
Tuy đã đạt được những kết quả bước đầu giống nghiên cứu của Linda Bjorkhem-Bergman và cộng sự năm 2010, nhưng nghiên cứu này còn có hạn chế là lựa chọn được 1 số lượng quá ít các nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng, do đó không cho phép tiến hành đánh giá thiên vị trong xuất bản.
Tổng quan hệ thống và phân tích gộp về hiệu quả của các thuốc được sử dụng để giảm tăng cân và rối loạn chuyển hóa liên quan đến thuốc an thần kinhdo Lawrence Maayan và cộng sự tiến hành năm 2010[112] .
Nguồn cơ sở dữ liệu được sử dụng là MEDLINE, Web of Science, PsycNET và EMBASE. Nhóm tác giả đã phân tích gộp về hiệu quả giảm cân và giảm rối loạn chuyển hóa của 15 phác đồ khác nhau, sử dụng: amantadin, dextroamphetamin, d- fenfluramin, famotidin, fluoxetin, fluvoxamin, metformin, nizatidin, orlistat,
24
phenylpropanolamin, reboxetin, rosiglitazon, sibutramin, topiramat, và metformin + sibutramin.
Khi làm tổng quan hệ thống và phân tích gộp về hiệu quả giảm cân của metformin trên bệnh nhân tăng cân do dùng thuốc ATK không điển hình, các nghiên cứu lâm sàng được chọn và kết quả phân tích gộp như sau :
Phân tích gộp lần 1:
Bảng 1.9. Các nghiên cứu gộp được chọn lần 1
Nghiên cứu Số lượng bệnh nhân
Arman và cộng sự (2008) 32 Baptista và cộng sự (2006) 37 Baptista và cộng sự (2007) 72 Carrizo và cộng sự (2009) 54 Klein và cộng sự (2006) 38 Wu và cộng sự (2008) (AJP) 37 Wu và cộng sự (2008) (JAMA) 64 Tổng cộng 334
Kết quả : nhóm bệnh nhân dùng metformin giảm cân nhiều hơn nhóm bệnh nhân dùng giả dược: 5,02 (3,93;6,10) kg (p = 0,003). Tồn tại sự bất đồng nhất (Cochran Q test: p < 0,00001; I2= 91%). Không có bằng chứng về thiên vị trong xuất bản (biểu đồ funnel).
Phân tích gộp lần 2:
Bảng 1.10. Các nghiên cứu gộp được chọn lần 2
Nghiên cứu Số lượng BN
Arman và cộng sự (2008) 32
Baptista và cộng sự (2006) 37
Baptista và cộng sự (2007) 72
Wu và cộng sự (2008) (JAMA) 64
25
Kết quả : nhóm bệnh nhân dùng metformin giảm cân nhiều hơn nhóm giả dược: 3,37 (0,14;6,60) kg (p = 0,04). Các nghiên cứu lâm sàng tương đối đồng nhất (Cochran Q test: p = 0,21; I2= 34%).
Nghiên cứu của Lawrence Maayan và cộng sự đã bước đầu xác định được hiệu quả của một vài thuốc dùng giảm tác dụng phụ trên cân nặng và chuyển hóa của thuốc an thần kinh. Trong đó, metformin là 1 trong các thuốc có tác dụng tốt nhất trên giảm tăng cân, thể hiện ở sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về sự giảm cân giữa nhóm metformin và nhóm giả dược. Tuy nhiên, chỉ số bất đồng nhất cao thể hiện sự khác biệt giữa các nghiên cứu, có thể do sự khác biệt của các đối tượng bệnh nhân, phác đồ điều trị và thậm chí là cơ chế tăng cân. Số lượng bệnh nhân vẫn tương đối nhỏ.
Phân tích gộp về ảnh hưởng của metformin đến các chỉ số cân đo của cơ thể và sự kháng insulin ở bệnh nhân sử dụng thuốc ATK không điển hình do Megan Ehret và cộng sự tiến hành năm 2010 [65].
Các nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng được lấy từ MEDLINE, EMBASE và Cochrane đến hết ngày 31/12/2008. Số nghiên cứu RCT và kết quả của phân tích gộp đánh giá tác dụng metformin trên cân nặng như sau:
Bảng 1.11. Các nghiên cứu lâm sàng được Megan Ehret và cộng sự lựa chọn
NC Quốc gia Thuốc ATK SD Số lượng BN
Baptista và cộng sự (2006) Venezuela O 37
Baptista và cộng sự (2007) Venezuela O 72
Carrizo và cộng sự (2009) Venezuela C 54
Wu và cộng sự (2008a) Trung Quốc O 37
Wu và cộng sự (2008b) + LST Trung Quốc C,O,R,S 64
Wu và cộng sự (2008b) - LST Trung Quốc C,O,R,S 64
Arman và cộng sự (2008) Iran R 32
Klein và cộng sự (2006) Hoa Kỳ O,R,Q 30
Tổng cộng 390
Trong đó: LST: can thiệp lối sống
26
Kết quả phân tích gộp: nhóm bệnh nhân dùng metformin giảm cân nhiều hơn nhóm giả dược: 3,16 (1,53; 4,8) kg. Tồn tại sự bất đồng nhất giữa các nghiên cứu (I2> 83,9%). Xuất bản thiên vị ít (dùng phương pháp biểu đồ phễu, nghiệm toán egger).
Nghiên cứu này cũng giống những phân tích gộp trên, còn tồn tại nhiều hạn chế: sự bất đồng nhất giữa các nghiên cứu còn cao và số lượng các nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng được lựa chọn còn ít. Vì vậy, cần tiến hành thêm các nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng để tiến hành phân tích gộp có kết quả chính xác hơn.
Tổng quan hệ thống về metformin trong việc làm giảm tăng cân gây ra do các
thuốc an thần kinh không điển hình được tiến hành bởi Y. J. Lee và cộng sự
năm 2010, đăng trên tạp chí Dược Lâm Sàng Và Điều Trị (Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics) năm 2011 [107].
Nhóm tác giả đã tiến hành thu thập các bài báo được xuất bản từ năm 1966 đến tháng Năm năm 2010 từ nguồn cơ sở dữ liệu Pubmed. 13 thử nghiệm lâm sàng đã được lựa chọn, trong đó có 8 nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng giả dược; 1 thử nghiệm chéo trên bệnh nhân người lớn; 2 thử nghiệm nhãn mở, không đối chứng trên bệnh nhân trẻ em và 1 báo cáo ca lâm sàng. Do tiêu chuẩn lựa chọn các bài báo không triệt để nên đã lựa chọn nhiều loại nghiên cứu khác nhau. Vì vậy, sự bất đồng nhất giữa các nghiên cứu rất lớn nên không thể tiến hành phân tích gộp các chỉ tiêu đầu ra.
27
Bảng 1.12. Các nghiên cứu được Y. J. Lee và cộng sự lựa chọn
Tác giả Thiết kế nghiên cứu Thời gian
nghiên cứu (tuần) Số lượng bệnh nhân Tuổi bệnh nhân Thuốc ATK được dùng Wu và cộng sự
Ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng giả dược
12 40 18-50 O
Wu và cộng sự
Ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng giả dược
12 128 18-45 C,O,R,S
Baptista và cộng sự
Ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng giả dược 14 40 Trung bình 48 O Baptista và cộng sự
Ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng giả dược 12 80 Trung bình 46 O Baptista và cộng sự
Ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng giả dược, nhiều trung tâm
12 30 >18 O
Carrizo và cộng sự
Ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng giả dược
14 61 >18 C
Klein và cộng sự
Ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng giả dược
16 38 10-17 O,R,Q
Arman và cộng sự
Ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng giả dược
12 49 <20 R
Baptista và cộng sự
Thử nghiệm chéo, mù đôi, có đối chứng giả dược
12 5 32-49 H,T,F,R
Chen và cộng sự
Nhãn mở, không đối chứng, nhiều trung tâm
8 24 18-60 O
Morrison và cộng sự
Nhãn mở, không đối chứng 12 19 10-18 O,R,Q,V
Shin và cộng sự
Nhãn mở, không đối chứng 12 11 10-18 R,A,C
Ozenoglu và cộng sự
28
Trong đó: C: clozapin, O: olanzapin, R: risperidon, S: sulpirid, Q: quetiapin, A: aripiprazol, V : valproat, H : haloperidol, T: trifluoperazin, F: fluphenazin
Tổng quan hệ thống và phân tích gộp về các thuốc can thiệp liên quan đến việc tăng cân gây ra do dùng thuốc an thần kinh hoặc thuốc ổn định trạng thái khí sắc (mood stabilizers) do Fiedorowicz và cộng sự tiến hành năm 2012 [71].
Fiedorowicz và cộng sự [71] đã làm tổng quan hệ thống các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, có đối chứng về các thuốc can thiệp liên quan đến việc tăng cân gây ra do dùng thuốc an thần kinh hoặc thuốc ổn định trạng thái khí sắc. Nhóm nghiên cứu này tiến hành phân tích gộp hầu hết các thuốc can thiệp để đánh giá tác dụng giảm cân, bao gồm: metformin, thuốc đối kháng trên thụ thể H2, topiramat và các thuốc ức chế tái hấp thu norepinephrin. Các nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên, mù đôi và có đối chứng được lấy từ Pubmed trong khoảng thời gian từ 1/1/1990 đến 30/6/2011.
Kết quả phân tích gộp về tác dụng giảm cân của metformin như sau:
Bảng 1.13. Các nghiên cứu được Fiedorowicz và cộng sự lựa chọn
Nghiên cứu Số lượng BN
Arman và cộng sự (2008) 32 Baptista và cộng sự (2006) 37 Baptista và cộng sự (2007) 72 Carrizo và cộng sự (2009) 54 Klein và cộng sự (2006) 30 Wu và cộng sự (2008) (AJP) 37 Wu và cộng sự (2008) (JAMA) 64 Tổng cộng 326
29
Nhóm bệnh nhân dùng metformin giảm cân nhiều hơn nhóm giả dược: 2,93 (0,97;4,89) kg (p = 0,003). Tồn tại bất đồng nhất (Cochran Q test: p < 0,00001; I2= 91%)
Nghiên cứu này đã đánh giá được tác dụng giảm cân của 1 số thuốc, trong đó metformin là 1 trong số các thuốc can thiệp có hiệu quả nhất. Tuy nhiên trong phân tích gộp về metformin, số lượng các nghiên cứu còn ít và lặp lại với những nghiên cứu tổng quan hệ thống và phân tích gộp trước. Chỉ số bất đồng nhất lớn. Vì vậy, cần tiến hành thêm nhiều nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng nữa để làm phân tích gộp với cỡ mẫu lớn hơn, đảm bảo độ chính xác.
Kết luận:
Như vậy, tất cả các nghiên cứu tổng quan hệ thống và phân tích gộp đánh giá hiệu quả của metformin trên điều trị tăng cân ở bệnh nhân dùng thuốc an thần kinh không điển hình đã thực hiện đều tồn tại nhiều hạn chế như: số nghiên cứu lâm sàng còn ít, cỡ mẫu nhỏ và còn tồn tại sự bất đồng nhất lớn do tiêu chuẩn lựa chọn bài báo không triệt để.
Ngoài những nghiên cứu lâm sàng đã có mặt trong những bài tổng quan hệ thống trước đây, gần đây đã xuất hiện 1 số kết quả nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng mới đánh giá tác dụng giảm cân của metformin trên bệnh nhân tăng cân do sử dụng các thuốc an thần kinh không điển hình. Những nghiên cứu mới hứa hẹn sẽ góp phần làm phép phân tích gộp đánh giá tác dụng giảm cân của metformin chính xác hơn so với các nghiên cứu phân tích gộp trước, với sự vượt trội về cỡ mẫu và hạn chế sự bất đồng nhất. Chúng tôi hy vọng rằng, nghiên cứu của chúng tôi sẽ góp phần nhỏ khẳng định giá trị khoa học của metformin trong điều trị tăng cân do sử dụng thuốc an thần kinh không điển hình.
30
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU