PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1. Chiến lược tìm kiếm

Các y văn nghiên cứu được tìm kiếm trên 2 nguồn cơ sở dữ liệu là Pubmed và The Cochrane Library. Việc tìm kiếm không giới hạn về thời gian công bố của các bài báo nghiên cứu và kết thúc vào ngày 05 tháng 06 năm 2014. Hai người nghiên cứu cùng sử dụng một cú pháp tìm kiếm (cú pháp tìm kiếm chi tiết được ghi rõ trong phụ lục 1), thực hiện các quá trình tìm kiếm độc lập. Cú pháp tìm kiếm

được hình thành bằng việc sử dụng các toán tử OR và AND để liên kết các từ khóa “metformin” (hoặc các từ đồng nghĩa) với “antipsychotic” (thuốc an thần kinh) hoặc “antipsychotics” (các thuốc an thần kinh) hoặc tên chung quốc tế của các thuốc an thần kinh không điển hình cụ thể.

2.2.2. Quy trình tìm kiếm và lựa chọn bài báo

Các bài báo sau khi đã được tìm kiếm trên các nguồn cơ sở dữ liệu sẽ được đánh giá theo các tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ đã được nêu ở trên. Quá trình này được tiến hành độc lập bởi hai người nghiên cứu (cán bộ hướng dẫn và học viên) qua các bước (Hình 2.1):

Bước 1: Lựa chọn bài báo qua tiêu đề. Một số bài báo sẽ được loại bỏ nếu nội dung tiêu đề phù hợp với tiêu chuẩn lựa chọn hoặc có những tiêu chuẩn loại trừ.

Bước 2: Các bài báo được lựa chọn qua bước 1 sẽ được lựa chọn lần 2 bằng cách

đọc tóm tắt (abstract) và đánh giá dựa trên tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ.

Bước 3: Các bài báo được lựa chọn qua bước 2 sẽ được lựa chọn lần 3 bằng cách

đọc nội dung chi tiết bài báo (fulltext) và đánh giá dựa trên tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ.

Bước 4: Các bài báo được lựa chọn sau bước 3 sẽ chính thức được đưa vào phân

tích kết quả.

Trong trường hợp không lấy được bài có nội dung chi tiết, các bài báo đó sẽ được đánh giá dựa trên nội dung tiêu đề và tóm tắt. Bài báo chỉ được lựa chọn nếu nội dung tóm tắt thỏa mãn các tiêu chuẩn đánh giá và có kết quả cụ thể.

Việc lựa chọn các bài báo qua từng bước đều có sự trao đổi và đồng thuận giữa hai người nghiên cứu. Mâu thuẫn (nếu có) trong việc lựa chọn các bài báo giữa hai người nghiên cứu này sẽ được giải quyết bằng việc thảo luận với một người nghiên cứu thứ ba.

Hình 2.1. Sơ đồ quy trình tìm kiếm và lựa chọn bài báo

2.2.3. Quy trình đánh giá chất lượng bằng chứng và chiết xuất dữ liệu từ các bài báo được lựa chọn bài báo được lựa chọn

Sau khi đọc nội dung chi tiết các bài báo được lựa chọn, hai người nghiên cứu sẽ tiến hành đánh giá chất lượng bằng chứng và chiết xuất dữ liệu các bài báo một cách độc lập.

Chất lượng bằng chứng của các bài báo được đánh giá dựa theo thang điểm Jadad [95], thang điểm được Jadad và cộng sự phát triển và hoàn thiện năm 1996 để đánh giá chất lượng bằng chứng của các bài báo về thử nghiệm lâm sàng ngẫu

Tìm kiếm các bài báo

nghiên cứu trên

MEDLINE và The

Cochrane Library

Đánh giá các bài báo qua đọc tiêu đề

Đánh giá các bài báo qua đọc tóm tắt

Đánh giá các bài báo qua đọc nội dung chi tiết

Lựa chọn các bài báo đạt tiêu chuẩn để phân tích kết quả

Loại trừ các bài báo không đạt tiêu chuẩn

Loại trừ các bài báo không đạt tiêu chuẩn và các bài báo không lấy được nội dung chi tiết

nhiên. Hai người nghiên cứu sẽ độc lập trả lời 3 câu hỏi sau : (1) Nghiên cứu có được mô tả trong bài báo là nghiên cứu ngẫu nhiên không? (2) Nghiên cứu có được mô tả trong bài báo là nghiên cứu mù đôi không ? (3) Bài báo có trình bày về những trường hợp người tham gia không hoàn thành hết đợt thử nghiệm không?. Các câu hỏi trên chỉ có thể được trả lời bằng 2 đáp án : có hoặc không. Mỗi câu trả lời có được cho 1 điểm, và mỗi câu trả lời không được cho 0 điểm. Ở câu hỏi (1), nếu trong bài báo, phương pháp phân nhóm ngẫu nhiên được mô tả chính xác thì bài báo đó được cộng thêm 1 điểm. Ngược lại, nếu phương pháp phân nhóm ngẫu nhiên được mô tả không chính xác thì bài báo đó bị trừ 1 điểm. Tương tự, nếu phương pháp làm mù được mô tả chính xác thì bài báo được cộng thêm 1 điểm, mô tả không chính xác thì bài báo bị trừ 1 điểm. Điểm tối đa có thể đạt được của mỗi bài báo là 5 điểm.

Sau khi chất lượng bằng chứng của các bài báo được đánh giá theo thang điểm Jadad, hai người nghiên cứu sẽ độc lập tiến hành chiết xuất dữ liệu theo các nội dung chính bao gồm: tên tác giả; năm xuất bản bài báo; thời gian nghiên cứu, đối tượng nghiên cứu (độ tuổi trung bình, tình trạng bệnh lý), liều dùng của metformin, các thông số của nhóm metformin và nhóm giả dược gồm: cỡ mẫu, độ chênh lệch trung bình về cân nặng sau và trước nghiên cứu trên cùng một nhóm can thiệp (mean difference, ký hiệu là MD) và độ lệch chuẩn (standard deviation, ký hiệu là SD) tương ứng, độ chênh lệch trung bình về chỉ số BMI trung bình sau và trước nghiên cứu trên cùng một nhóm can thiệp và độ lệch chuẩn tương ứng, độ chênh lệch trung bình về chỉ số vòng bụng sau và trước nghiên cứu trên cùng một nhóm can thiệp và độ lệch chuẩn tương ứng.

Bất cứ sự khác biệt nào trong việc đánh giá chất lượng bài báo và chiết xuất thông tin từ 2 người nghiên cứu được giải quyết bằng sự đồng thuận. Mâu thuẫn (nếu có) sẽ được giải quyết bằng việc thảo luận với người nghiên cứu thứ ba.

Trong trường hợp số liệu không rõ ràng, chúng tôi liên hệ với tác giả để lấy thêm thông tin.

2.2.4. Xử lý số liệu

2.2.4.1. Các phần mềm xử lý số liệu

Trong quá trình làm tổng quan hệ thống, phần mềm Endnote X5.0.1 được sử dụng để lưu trữ và quản lý tất cả các bài báo nghiên cứu. Sau đó, phần mềm Review Manager 5.3 được sử dụng để xử lý, quản lý và lưu trữ tất cả số liệu và kết quả trong quá trình phân tích gộp.

2.2.4.2. Các phương pháp xử lý và phân tích số liệu

Dữ liệu cho phân tích gộp là các biến liên tục bao gồm: cân nặng, chỉ số BMI và chỉ số vòng bụng. Các thông số cần trong phân tích gộp gồm: cỡ mẫu, độ chênh lệch trung bình về cân nặng, chỉ số BMI và chỉ số vòng bụng sau và trước nghiên cứu trên cùng một nhóm nghiên cứu, và độ lệch chuẩn.

Khi các bài báo không nêu rõ độ lệch chuẩn, nhóm nghiên cứu sẽ tiến hành tính toán độ lệch chuẩn theo các phương pháp trong sổ tay hướng dẫn làm tổng quan hệ thống của Cochrane [89]. Cụ thể, các thông số độ lệch chuẩn được tính từ khoảng tin cậy 95% khi so sánh trong cùng một nhóm can thiệp tại thời điểm sau và trước nghiên cứu, hoặc tính từ giá trị t hoặc p khi so sánh giữa 2 nhóm can thiệp (nhóm metformin và giả dược).

Khi so sánh trong cùng một nhóm can thiệp, độ lệch chuẩn được tính từ khoảng tin cậy 95% theo công thức :

SD = x (giới hạn trên – giới hạn dưới)/(2 x t0,05 ; N-1) Trong đó:

N : cỡ mẫu

Giới hạn trên, giới hạn dưới : lần lượt là giá trị của giới hạn trên và giới hạn dưới của khoảng tin cậy 95%.

t0,05 ; N-1 : giá trị t ứng với độ tin cậy 0,05 và số bậc tự do (N-1), t0,05 ; N-1 = tinv (0,05; N-1)

Khi so sánh giữa 2 nhóm can thiệp, độ lệch chuẩn được ước tính từ sai số chuẩn, khoảng tin cậy 95%, giá trị t và p của chênh lệch giữa nhóm thử và nhóm chứng theo công thức :

SD =

Trong đó :

Ne và Nc: lần lượt là cỡ mẫu của nhóm thử (nhóm metformin) và nhóm chứng (nhóm giả dược).

SE : sai số chuẩn, SE được tính theo các công thức : SE= MD/t

hoặc SE= (giới hạn trên - giới hạn dưới)/(2 x t) Trong đó : MD : khác biệt trung bình giữa 2 nhóm can thiệp.

t : giá trị t ứng với độ tin cậy 0,05 và số bậc tự do (Ne + Nc - 2), t = tinv (p ; Ne + Nc - 2).

Giới hạn trên, giới hạn dưới : lần lượt là giá trị của giới hạn trên và giới hạn dưới của khoảng tin cậy 95%.

Khi các dữ liệu cần thiết cho phân tích gộp đã được chiết xuất trực tiếp hoặc tính toán, nhóm nghiên cứu sẽ tiến hành nhập số liệu vào phần mềm Review Manager 5.3. Sau đó, tùy theo mức độ dị biệt giữa các nghiên cứu và số lượng nghiên cứu được bao gồm trong phân tích gộp mà mô hình phân tích gộp thích hợp được lựa chọn.

Mức độ dị biệt giữa các nghiên cứu được coi là đáng kể khi I2 ≥ 25%. Nếu mức độ dị biệt giữa các nghiên cứu là đáng kể hoặc có ít hơn 5 nghiên cứu được bao gồm trong phân tích gộp thì mô hình phân tích gộp ảnh hưởng biến thiên (radom effect model) được sử dụng. Trong các trường hợp còn lại, sử dụng mô hình phân tích gộp ảnh hưởng cố định (fixed effect model).

Khi mức độ dị biệt giữa các nghiên cứu là đáng kể, chúng tôi sẽ tiến hành phân tích gộp dưới nhóm để xác định nguyên nhân gây dị biệt.

Kết quả của phân tích gộp được biểu diễn dưới dạng biểu đồ gộp và biểu đồ phễu.

Biểu đồ gộp thể hiện mức độ ảnh hưởng của các nghiên cứu và khoảng tin cậy 95% của nó. Mức độ ảnh hưởng của mỗi nghiên cứu, ký hiệu di, là mức độ khác

biệt trung bình về chênh lệch (cân nặng, chỉ số BMI hoặc chỉ số vòng bụng) sau và trước nghiên cứu giữa các nhóm can thiệp (metformin và giả dược).

Một thông số nữa được biểu hiện trong biểu đồ gộp là trọng số của mỗi nghiên cứu. Trọng số của mỗi nghiên cứu, ký hiệu Wi, là nghịch đảo của phương sai của mức độ ảnh hưởng di.

Thông số quan trọng nhất được thể hiện trong biểu đồ gộp là mức độ ảnh hưởng trung bình, ký hiệu d, và khoảng tin cậy 95% của nó. Mức độ ảnh hưởng trung bình chính là mức độ khác biệt trung bình về chênh lệch (cân nặng, chỉ số BMI hoặc chỉ số vòng bụng) sau và trước nghiên cứu giữa các nhóm metformin và giả dược chung của tất cả các nghiên cứu.

Biểu đồ phễu được sử dụng để đánh giá khả năng thiên vị trong xuất bản. Trong biểu đồ phễu, trục tung biểu diễn độ chính xác và trục hoàng biểu diễn mức độ ảnh hưởng di của từng nghiên cứu. Độ chính xác của mỗi nghiên cứu, ký hiệu là

precision, là nghịch đảo của sai số chuẩn của mức độ ảnh hưởng di. Nếu biểu đồ phễu cân đối thì không xảy ra thiên vị xuất bản, ngược lại, sự thiếu cân đối của biểu đồ phễu là dấu hiệu cho thấy có sự thiên vị trong xuất bản. Biểu đồ phễu chỉ được sử dụng khi phép phân tích gộp bao gồm ít nhất 10 nghiên cứu, vì nếu có ít hơn 10 nghiên cứu, khả năng nhận định sự bất đối xứng trong biểu đồ phễu là rất thấp [89].

Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1. TỔNG QUAN HỆ THỐNG VỀ VAI TRÒ CỦA METFORMIN TRONG ĐIỀU TRỊ TĂNG CÂN DO SỬ DỤNG CÁC THUỐC AN THẦN KINH ĐIỀU TRỊ TĂNG CÂN DO SỬ DỤNG CÁC THUỐC AN THẦN KINH KHÔNG ĐIỂN HÌNH

3.1.1. Số lượng nghiên cứu cần phân tích hệ thống

Sau khi tìm kiếm trên các nguồn cơ sở dữ liệu, chúng tôi tìm được 160 bài báo trên nguồn cơ sở dữ liệu MEDLINE và 43 bài báo trên nguồn cơ sở dữ liệu The Cochrane Library. Số lượng các bài báo được tìm thấy đồng thời trên cả 2 nguồn cơ sở dữ liệu là 26 bài báo. Như vậy, tổng cộng 177 bài báo được tìm thấy trên các nguồn cơ sở dữ liệu MEDLINE và The Cochrane Library.

Khảo sát trên tiêu đề của 177 bài, chúng tôi lựa chọn 149 bài thỏa mãn tiêu chuẩn. 28 bài báo bị loại vì các lý do:

- Không phải thử nghiệm lâm sàng mù đôi (n = 27). - Trùng với bài báo khác (n = 1).

Khảo sát trên tóm tắt của 149 bài, chúng tôi lựa chọn được 49 bài đạt tiêu chuẩn, 100 bài bị loại vì các lý do:

- Không phải thử nghiệm lâm sàng mù đôi đánh giá tác dụng giảm cân của metformin trên bệnh nhân sử dụng thuốc an thần kinh không điển hình (n = 97)

- Bệnh nhân bị tiểu đường (n = 1). - Trùng bài báo khác (n = 1). - Bài báo tiếng Đức (n = 1).

Sau khi đọc cẩn thận nội dung chi tiết của 49 bài báo lấy được fulltext, có 10 bài báo được lựa chọn cuối cùng (chứa thông tin về 11 cặp so sánh tác dụng giảm cân của metformin với giả dược ; trong đó có 9 bài báo, mỗi bài có chứa thông tin về 1 cặp so sánh; còn 1 bài còn lại có chứa 2 cặp so sánh) và 39 bài báo bị loại vì các lý do:

- Không phải thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng đánh giá tác dụng giảm cân của metformin trên bệnh nhân dùng thuốc an thần kinh không điển hình (n = 36).

- Thử nghiệm lâm sàng và kết quản trùng với nghiên cứu khác đã công bố (n = 1).

- Không so sánh đơn độc metformin và giả dược (n = 1).

- Kết quả trên cùng bệnh nhân của một nghiên cứu khác (n = 1)

Trong 10 bài được lựa chọn cuối cùng, chúng tôi sẽ phân tích kết quả dựa trên tiêu chí chính là hiệu quả của metformin trên sự thay đổi cân nặng của bệnh nhân dùng thuốc an thần kinh không điển hình (n = 10), và tiêu chí phụ là sự thay đổi chỉ số BMI (n = 10) và chỉ số vòng bụng (n = 7) của các bệnh nhân này.

Kết quả về số lượng bài được lựa chọn hay loại trừ được tóm tắt trong sơ đồ dưới đây (Hình 3.1). n là số bài báo nghiên cứu.

Hình 3.1. Kết quả lựa chọn bài báo

Số bài báo lấy được nội dung chi tiết: n = 49

Lựa chọn để phân tích: n = 10 Các bài báo bị loại trừ : n = 39, vì các lý do:

- Thử nghiệm lâm sàng và kết quản trùng với nghiên cứu khác đã công bố (n = 1).

- Không so sánh đơn độc metformin và giả dược (n = 1).

- Kết quả trên cùng bệnh nhân của một nghiên cứu khác (n = 1)

Các bài báo bị loại trừ: n = 100 , vì các lý do :

- Không phải thử nghiệm lâm sàng mù đôi đánh giá tác dụng giảm cân của metformin trên bệnh nhân sử dụng thuốc an thần kinh không điển hình (n = 97)

- Bệnh nhân bị tiểu đường (n = 1). - Trùng bài báo khác (n = 1). - Bài báo tiếng Đức (n = 1).

Bài báo được đánh giá trên tóm tắt: n = 149 Các bài báo bị loại trừ: n = 28, vì các lý do :

- Không phải thử nghiệm lâm sàng mù đôi (n = 27). - Trùng với bài báo khác (n = 1).

Bài báo được đánh giá trên tiêu đề Tổng số bài báo nghiên cứu tìm được: n = 177 bài Các y văn nghiên cứu

3.1.2. Nội dung thu thập từ các bài báo được lựa chọn

Nội dung thu thập từ 10 bài báo đã lựa chọn được tổng hợp ngắn gọn trong bảng 3.1. Đặc điểm của mỗi bài báo được trình bày theo thứ tự: thời gian nghiên cứu, đặc điểm về bệnh nhân tham gia thử nghiệm, các can thiệp trên bệnh nhân nhóm thử thuốc và nhóm đối chứng, và các kết quả liên quan đến sự thay đổi trên cân nặng, chỉ số BMI và chỉ số vòng bụng của bệnh nhân. Nội dung chi tiết của các nghiên cứu được trình bày rõ ràng trong phụ lục 1.

Bảng 3.1. Dữ liệu từ các nghiên cứu được lựa chọn

S T T Nghiên cứu Thời gian NC Tuổi BN (tuổi)

Đối tượng BN Quốc tịch

Thuốc ATK được dùng Các nhóm can thiệp (liều hàng ngày) Kết quả Số điểm đánh giá bằng thang Jadad [95]

Nhóm metformin Nhóm giả dược

N Chỉ số đầu vào Chỉ số đầu ra Khác biệt TB sau và trước NC N Chỉ số đầu vào Chỉ số đầu

Cơ chế tác dụng chống tăng cân

Kỹ thuật thực hiện phân tích gộp