a.Về kết quả phân tích gộp trên toàn bộ các nghiên cứu
Tác dụng của metformin làm giảm chỉ số vòng bụng có ý nghĩa thống kê. Sự khác biệt về chênh lệch chỉ số vòng bụng sau và trước nghiên cứu của nhóm metformin (N = 188) và nhóm giả dược (N = 196) là -2,16 (-3,44 ; -0,88), với p=0,0009. Kết quả này phù hợp với hiệu quả giảm cân nặng và giảm chỉ số BMI của metformin đã được chứng minh ở các phần trên.
Tuy nhiên, mức độ dị biệt rất lớn : I2 = 92%, lớn hơn mức độ dị biệt trong các phân tích gộp trên cân nặng và chỉ số BMI. Do đó, chúng tôi đã tiến hành phân tích dưới nhóm để xác định nguyên nhân gây dị biệt, đồng thời xác định nhóm bệnh nhân hay cách can thiệp trong đó metformin thể hiện tác dụng giảm chỉ số vòng bụng tốt nhất.
b.Về kết quả phân tích gộp dưới nhóm
Khi phân tích trên chỉ số vòng bụng, chúng tôi không thực hiện phân tích gộp trên nhóm bệnh nhân trẻ em và trẻ vị thành niên, nhóm bệnh nhân nội trú và nhóm bệnh nhân điều trị trong thời gian dài vì mỗi nhóm chỉ có 1 nghiên cứu. Trong phần lớn các phân tích gộp dưới nhóm, kết quả về mức độ ảnh hưởng (hiệu quả) của metformin và mức độ dị biệt của các nghiên cứu trên chỉ số vòng bụng đều tương ứng với kết quả thu được khi phân tích gộp trên chỉ số cân nặng cũng như khi phân tích gộp trên chỉ số BMI. Kết quả này chứng minh một lần nữa cho hiệu quả của metformin trên cân nặng do chỉ số vòng bụng, BMI và cân nặng là 3 chỉ số có liên hệ chặt chẽ.
Về mức độ dị biệt giữa các nghiên cứu
Mức độ dị biệt trong hầu hết các phân tích dưới nhóm khi phân tích trên chỉ số vòng bụng cao, tương ứng với phân tích trên cân nặng và chỉ số BMI. Độ dị biệt trên nhóm bệnh nhân dùng clozapin khi phân tích chỉ số vòng bụng giống với kết quả khi phân tích cân nặng (I2 = 0). Tuy nhiên, khi phân tích trên chỉ số vòng bụng, chúng tôi đã thu được một kết quả về mức độ dị biệt khác hẳn so với khi phân tích
94
trên 2 chỉ số trước. Hiệu quả của metformin trên giảm chỉ số vòng bụng không có sự khác biệt giữa các nghiên cứu trên bệnh nhân dùng olanzapin (mức độ dị biệt I2 = 0). Như vậy, các thuốc an thần kinh không điển hình được sử dụng có thể có ảnh hưởng rất lớn đến hiệu quả giảm vòng bụng của metformin, và do vậy, giữa những nghiên cứu trên cùng 1 loại thuốc trong phép phân tích gộp này, không tồn tại sự dị biệt. Tuy vậy, để khẳng định giá trị của giả thiết trên, cần có thêm nhiều nghiên cứu RCT đồng nhất về phác đồ thuốc an thần kinh không điển hình và có theo dõi chỉ số vòng bụng của bệnh nhân. Bên cạnh đó cần có thêm những nghiên cứu về cơ chế, mối liên hệ giữa thuốc an thần kinh không điển hình và metformin với sự tăng vòng bụng.
Về mức độ ảnh hưởng (hiệu quả) của metformin
Hiệu quả của metformin trên mức độ giảm chỉ số vòng bụng trong các phân tích dưới nhóm có một số điểm tương đồng với mức độ giảm cân nặng và mức độ giảm chỉ số BMI. Mức độ giảm chỉ số vòng bụng ở nhóm bệnh nhân ngoại trú giảm chỉ số vòng bụng (-2,56 (-3,76 ; -1,37) cm) và nhóm điều trị (-2,51 (-3,62 ; -1,41) cm) đều lớn hơn mức độ giảm chung của bệnh nhân.
Tuy nhiên, khi so sánh với mức độ giảm cân ở các nhóm bệnh nhân, mức độ giảm vòng bụng có nhiều điểm khác biệt hơn là chỉ số BMI. Bệnh nhân người lớn giảm chỉ số vòng bụng (-1,87 (-3,16 ; -0,57 cm) ít hơn bệnh nhân trẻ em và trẻ vị thành niên (Klein 2006 : -6,15 (-10,09 ; -2,21) cm) trong khi bệnh nhân người lớn giảm cân nặng nhiều hơn bệnh nhân trẻ em. Bệnh nhân tâm thần phân liệt giai đoạn đầu giảm vòng bụng (-2,12 (-3,71 ; -0,54) cm) ít hơn bệnh nhân bị bệnh tâm thần khác (-2,35 (-4,96 ; -0,26) cm) trong khi mức độ giảm cân nặng của bệnh nhân tâm thần phân liệt giai đoạn đầu lớn hơn. Bệnh nhân dùng clozapin giảm được cân nặng có ý nghĩa thống kê nhưng không giảm được chỉ số vòng bụng có ý nghĩa thống kê (-1,63 (-3,37 ; -1,37) cm). Bệnh nhân dùng metformin liều cao không giảm được chỉ số vòng bụng có ý nghĩa thống kê, nhưng mức độ giảm trung bình cao hơn beenhjnhaan dùng liều metformin thấp (-2,05 (-3,53 ; -0,58) cm).
Như vậy, metformin có hiệu quả trong giảm cân nặng, giảm chỉ số BMI và giảm vòng bụng. Mức độ giảm này dao động theo đặc điểm về bệnh nhân, đặc điểm
95
về thuốc an thần kinh không điển hình được sử dụng, đặc điểm về liều metformin, theo thời gian điều trị và theo các biện pháp can thiệp lối sống. Mức độ giảm của chỉ số BMI theo các nhóm dường như có sự liên hệ mật thiết với cân nặng, trong khi mức độ giảm chỉ số vòng bụng có nhiều điểm khác biệt so với mức độ giảm cân nặng.
Bên cạnh tác dụng trên các chỉ số cân nặng, BMI và vòng bụng, metformin còn được chứng minh trong một số nghiên cứu khác là có tác dụng trên các các chỉ số chuyển hóa. Metformin có tác dụng đáng kể trên các yếu tố nguy cơ được thúc đẩy bởi tăng cân như đường huyết, triglyceride và LDL-cholesterol máu. Vì vậy, tác dụng của metformin trên tim mạch của metformin có thể có giá trị hơn so với tác dụng trên cân nặng. Nhiều nghiên cứu đã đánh giá tác dụng trên cân nặng của metformin trong thời gian dài, nhưng chưa có nghiên cứu nào đánh lợi ích tiềm năng trên các chỉ số liên quan đến tim mạch [71]. Do đó cần có thêm nhiều nghiên cứu tập trung vào hiệu quả lâu dài, theo dõi sự thay đổi của các yếu tố chuyển hóa, tìm hiểu về khả năng làm giảm nguy cơ bệnh tim mạch của metformin.
Nhiều thuốc an thần kinh gây tăng cân và do đó làm tăng nguy cơ gặp biến chứng chuyển hóa. Trong trường hợp đó, nếu can thiệp không dùng thuốc là chưa đủ, và chuyển sang thuốc an thần kinh khác ít gây tăng cân hơn cũng không đạt hiệu quả, thì cần cân nhắc tới biện pháp dùng thuốc để làm giảm biến chứng chuyển hóa. Khi đó, metformin là lựa chọn đầu tiên vì có tác dụng tốt trên cân nặng, kháng insulin và lipid. Mức độ giảm cân khoảng 3,3 kg, mặc dù còn ít, nhưng có thể có lợi ích lâu dài có ý nghĩa lâm sàng như giảm nguy cơ tăng huyết áp và tiểu đường. Một số y văn hiện nay gợi ý dùng metformin để giảm tác dụng phụ của thuốc an thần kinh không điển hình trên cân nặng và chuyển hóa.
Bên cạnh lợi ích, metformin có thể có tác dụng không mong muốn. Tác dụng phụ trên đường tiêu hóa (tiêu chảy, đầy hơi, khó tiêu) có thể xảy ra trong khoảng 5- 10% bệnh nhân dùng metformin. Tuy nhiên, trong phần lớn nghiên cứu RCT được lựa chọn trong tổng quan hệ thống này, tác dụng phụ của nhóm metformin tương tự nhóm giả dược.
96
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ KẾT LUẬN
Trên cơ sở tiến hành nghiên cứu đề tài này, chúng tôi có một số kết luận sau :
1. Tổng quan hệ thống về vai trò của metformin trong điều trị tăng cân do sử dụng các thuốc an thần kinh không điển hình:
Tìm được 177 bài trên các nguồn cơ sở dữ liệu là MEDLINE và The Cochrane Library, loại được 28 bài sau khi đọc tiêu đề, loại được 100 bài sau khi đọc tóm tắt, loại được 39 bài sau khi đọc nội dung chi tiết và lựa chọn được 10 bài báo để phân tích.
Xây dựng bảng về nội dung thu thập từ các bài báo được lựa chọn.
2. Phân tích gộp về vai trò của metformin trong điều trị tăng cân do sử dụng các thuốc an thần kinh không điển hình sử dụng phần mềm Review Manager 5.3 và mô hình phân tích gộp ảnh hưởng biến thiên:
Metformin có tác dụng giảm cân nặng có ý nghĩa thống kê so với giả dược trên bệnh nhân tăng cân do dùng thuốc an thần kinh không điển hình. Mức độ giảm cân: 3,30 (2,00 ;4,60) kg. Mức độ dị biệt: 86%. Tồn tại thiên vị trong xuất bản. Phân tích dưới nhóm : bệnh nhân tâm thần phân liệt giai đoạn đầu giảm cân nhiều nhất (giảm 4,6 (2,99 ; 6,21) kg) ; nhóm bệnh nhân ngoại trú, nhóm điều trị và nhóm dùng liều metformin thấp giảm cân nhiều hơn các nhóm còn lại; không có dị biệt trong nhóm nghiên cứu dùng clozapin và trong nhóm nghiên cứu trong thời gian dài. Metformin có tác dụng giảm chỉ số BMI có ý nghĩa thống kê so với giả dược trên bệnh nhân tăng cân do dùng thuốc an thần kinh không điển hình. Mức độ giảm chỉ số BMI: 1,45 (0,97 ; 1,94) kg/m2. Mức độ dị biệt: 84%. Phân tích dưới nhóm : bệnh nhân tâm thần phân liệt giai đoạn đầu giảm chỉ số BMI nhiều nhất (giảm 1,74 (1,20 ; 2,29) kg/m2) ; nhóm bệnh nhân ngoại trú và nhóm dùng liều metformin thấp giảm chỉ số BMI nhiều hơn các nhóm còn lại ; mức độ dị biệt trong nhóm nghiên cứu dùng
97
clozapin và trong nhóm nghiên cứu trong thời gian dài thấp (41% và 46%).
Metformin có tác dụng giảm chỉ số vòng bụng có ý nghĩa thống kê so với giả dược trên bệnh nhân tăng cân do dùng thuốc an thần kinh không điển hình. Mức độ giảm chỉ số vòng bụng: 2,16 (0,88 ; 3,44) cm. Mức độ dị biệt: 92%. Phân tích dưới nhóm : nhóm các nghiên cứu dùng liều metformin cao có mức độ giảm chỉ số vòng bụng trung bình cao nhất (giảm 2,65 (-0,68 ; 5,99) kg/m2) nhưng không có ý nghĩa thống kê, nhóm bệnh nhân ngoại trú và nhóm điều trị giảm chỉ số nhiều hơn các nhóm cón lại; không có dị biệt trong nhóm nghiên cứu dùng olanzapin và nhóm nghiên cứu dùng clozapin.
98
KIẾN NGHỊ
Với các kết quả đã khẳng định ở trên về hiệu quả rõ rệt của metformin liên quan đến chỉ số cân nặng, chỉ số BMI, chỉ số vòng bụng; chúng tôi xin đề xuất có thể đưa metformin vào việc áp dụng trong điều trị lâm sàng trên bệnh nhân tăng cân do các thuốc an thần kinh không điển hình.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
TÀI LIỆU TIẾNG VIỆT
1. Bộ Y tế (2009), Dược thư quốc gia Việt Nam, NXB Y học, Hà Nội, tr. 777. 2. Nguyễn Văn Tuấn (2007), "Phân tích tổng hợp", Phân tích số liệu và tạo
biểu đồ bằng R, Nhà xuất bản Đại học Quốc gia TP Hồ Chí Minh, tr. 2-13. 3. Nguyễn Văn Tuấn (2007), "Ước tính cỡ mẫu", Phân tích số liệu và tạo biểu
đồ bằng R, Nhà xuất bản Đại học Quốc gia TP Hồ Chí Minh, tr. 3.
TÀI LIỆU TIẾNG ANH
4. (2011), "Metabolic syndrome and mental illness. Weight gain and other unhealthy attributes increase risk of diabetes and heart disease", Harv Ment Health Lett, 28(2), pp. 5.
5. (2008), "Metformin and lifestyle changes help people taking antipsychotics lose weight", Harv Ment Health Lett, 24(10), pp. 7.
6. Al-Abri S. A., Hayashi S., Thoren K. L., Olson K. R. (2013), "Metformin overdose-induced hypoglycemia in the absence of other antidiabetic drugs",
Clin Toxicol (Phila), 51(5), pp. 444-7.
7. Alamiri B. (2008), "Considerations regarding the use of metformin with olanzapine", Am J Psychiatry, 165(9), pp. 1205-6; author reply 1207.
8. Altiaylik Ozer P., Altiparmak U. E., Unlu N., Hazirolan D. O., Kasim R., Duman S. (2013), "Intraoperative floppy-iris syndrome: comparison of tamsulosin and drugs other than alpha antagonists", Curr Eye Res, 38(4), pp. 480-6.
9. Alvarez-Jimenez M., Hetrick S. E., Gonzalez-Blanch C., Gleeson J. F., McGorry P. D. (2008), "Non-pharmacological management of antipsychotic-
induced weight gain: systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials", Br J Psychiatry, 193(2), pp. 101-7.
10. American Diabetes Association, American Psychiatric Association,
American Association of Clinical Endocrinologists, North American Association for the Study of Obesity (2004), "Consensus development conference on antipsychotic drugs and obesity and diabetes", Diabetes Care, 27(2), pp. 596-601.
11. Arman S., Sadramely M. R., Nadi M., Koleini N. (2008), "A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of metformin treatment for weight gain associated with initiation of risperidone in children and adolescents", Saudi Med J, 29(8), pp. 1130-4.
12. Aylwin S., Al-Zaman Y. (2008), "Emerging concepts in the medical and surgical treatment of obesity", Front Horm Res, 36, pp. 229-59.
13. Bagnall A., Fenton M., Kleijnen J., Lewis R. (2007), "Molindone for schizophrenia and severe mental illness", Cochrane Database Syst Rev, (1), pp. CD002083.
14. Bahtiyar G., Weiss K., Sacerdote A. S. (2007), "Novel endocrine disrupter effects of classic and atypical antipsychotic agents and divalproex: induction of adrenal hyperandrogenism, reversible with metformin or rosiglitazone",
Endocr Pract, 13(6), pp. 601-8.
15. Balf G. (2008), "Olanzapine treatment and weight gain: considering the lipid side effects of antipsychotics", Am J Psychiatry, 165(9), pp. 1206-7; author reply 1207.
16. Baptista T. (1999), "Body weight gain induced by antipsychotic drugs: mechanisms and management", Acta Psychiatr Scand, 100(1), pp. 3-16. 17. Baptista T., ElFakih Y., Uzcategui E., Sandia I., Talamo E., Araujo de
Baptista E., Beaulieu S. (2008), "Pharmacological management of atypical antipsychotic-induced weight gain", CNS Drugs, 22(6), pp. 477-95.
18. Baptista T., Hernandez L., Prieto L. A., Boyero E. C., de Mendoza S. (2001), "Metformin in obesity associated with antipsychotic drug administration: a pilot study", J Clin Psychiatry, 62(8), pp. 653-5.
19. Baptista T., Kin N. M., Beaulieu S., de Baptista E. A. (2002), "Obesity and related metabolic abnormalities during antipsychotic drug administration: mechanisms, management and research perspectives", Pharmacopsychiatry, 35(6), pp. 205-19.
20. Baptista T., Lacruz A., Angeles F., Silvera R., de Mendoza S., Mendoza M. T., Hernandez L. (2001), "Endocrine and metabolic abnormalities involved in obesity associated with typical antipsychotic drug administration",
Pharmacopsychiatry, 34(6), pp. 223-31.
21. Baptista T., Martinez J., Lacruz A., Rangel N., Beaulieu S., Serrano A., Arape Y., Martinez M., de Mendoza S., Teneud L., Hernandez L. (2006), "Metformin for prevention of weight gain and insulin resistance with olanzapine: a double-blind placebo-controlled trial", Can J Psychiatry, 51(3), pp. 192-6.
22. Baptista T., Rangel N., Fernandez V., Carrizo E., El Fakih Y., Uzcategui E., Galeazzi T., Gutierrez M. A., Servigna M., Davila A., Uzcategui M., Serrano A., Connell L., Beaulieu S., de Baptista E. A. (2007), "Metformin as an adjunctive treatment to control body weight and metabolic dysfunction during olanzapine administration: a multicentric, double-blind, placebo- controlled trial", Schizophr Res, 93(1-3), pp. 99-108.
23. Baptista T., Sandia I., Lacruz A., Rangel N., de Mendoza S., Beaulieu S., Contreras Q., Galeazzi T., Vargas D. (2007), "Insulin counter-regulatory factors, fibrinogen and C-reactive protein during olanzapine administration: effects of the antidiabetic metformin", Int Clin Psychopharmacol, 22(2), pp. 69-76.
24. Baptista T., Uzcategui E., Rangel N., El Fakih Y., Galeazzi T., Beaulieu S., de Baptista E. A. (2008), "Metformin plus sibutramine for olanzapine- associated weight gain and metabolic dysfunction in schizophrenia: a 12-
week double-blind, placebo-controlled pilot study", Psychiatry Res, 159(1- 2), pp. 250-3.
25. Baptista T., Zarate J., Joober R., Colasante C., Beaulieu S., Paez X., Hernandez L. (2004), "Drug induced weight gain, an impediment to successful pharmacotherapy: focus on antipsychotics", Curr Drug Targets, 5(3), pp. 279-99.
26. Barbui C., Girlanda F., Ay E., Cipriani A., Becker T., Koesters M. (2014), "Implementation of treatment guidelines for specialist mental health care",
Schizophr Bull, 40(4), pp. 737-9.
27. Bartolucci AlfredA, Hillegass WilliamB (2010), "Overview, Strengths, and Limitations of Systematic Reviews and Meta-Analyses", Evidence-Based Practice: Toward Optimizing Clinical Outcomes, Chiappelli Francesco, Springer Berlin Heidelberg, pp. 17-33.
28. Baumeister Harald, Hutter Nico, Bengel Jürgen (2012), "Psychological and pharmacological interventions for depression in patients with diabetes mellitus and depression", Cochrane Database of Systematic Reviews, pp. DOI: 10.1002/14651858.CD008381.pub2.
29. Bayes M., Rabasseda X., Prous J. R. (2006), "Gateways to clinical trials",
Methods Find Exp Clin Pharmacol, 28(2), pp. 121-42.
30. Bayes M., Rabasseda X., Prous J. R. (2005), "Gateways to clinical trials",
Methods Find Exp Clin Pharmacol, 27(3), pp. 193-219.
31. Bayes M., Rabasseda X., Prous J. R. (2005), "Gateways to clinical trials",
Methods Find Exp Clin Pharmacol, 27(1), pp. 49-77.
32. Bayes M., Rabasseda X., Prous J. R. (2004), "Gateways to clinical trials",
Methods Find Exp Clin Pharmacol, 26(10), pp. 801-27.
33. Bayes M., Rabasseda X., Prous J. R. (2004), "Gateways to clinical trials",
Methods Find Exp Clin Pharmacol, 26(9), pp. 723-53.
34. Bayes M., Rabasseda X., Prous J. R. (2002), "Gateways to clinical trials",
35. Bayes M., Rabasseda X., Prous J. R. (2002), "Gateways to clinical trials",
Methods Find Exp Clin Pharmacol, 24(1), pp. 37-55.
36. Bayes M., Rabasseda X., Prous J. R. (2002), "Gateways to clinical trials",
Methods Find Exp Clin Pharmacol, 24(4), pp. 217-48.
37. Bayes M., Rabasseda X., Prous J. R. (2002), "Gateways to clinical trials",
Methods Find Exp Clin Pharmacol, 24(9), pp. 615-43.