a.Về khả năng tồn tại thiên vị trong xuất bản
Trong tất cả các phân tích gộp đã thực hiện, chúng tôi chỉ vẽ biểu đồ phễu của phép phân tích gộp tất cả các nghiên cứu đánh giá hiệu quả của metformin trên cân nặng do phép phân tích gộp này bao gồm 11 cặp so sánh đối chứng (nhiều hơn 10). Trong những phép phân tích gộp còn lại (có ít hơn 10 cặp so sánh đối chứng), chúng tôi không vẽ biểu đồ phễu vì khả năng thể hiện thiên vị trong xuất bản của biểu đồ này khi có dưới 10 nghiên cứu là rất thấp.
Khác với nghiên cứu của Bjӧrkhem-Bergman năm 2010, biểu đồ phễu trên 6 cặp so sánh đối chứng không thể hiện được sự tồn tại của thiên vị trong xuất bản,
83
trong nghiên cứu này, với 11 cặp so sánh đối chứng, biểu đồ phễu thu được có sự bất đối xứng nhẹ do có một nghiên cứu (Wu 01.2008 – CTLS) nằm lệch ra ngoài trục đối xứng. Điều này thể hiện sự tồn tại của thiên vị trong xuất bản.
Nghiên cứu Wu 01.2008 - CTLS là nghiên cứu có precision cao và có kết quả tích cựu nhất (mức độ ảnh hưởng cao nhất). Nguyên nhân của sự thiên vị trong xuất bản này là xu hướng công bố các nghiên cứu lớn và các nghiên cứu có kết quả dương tính. Còn các nghiên cứu nhỏ lẻ và nghiên cứu có kết quả âm tính thì ít được công bố hơn [2, 89].
Để khắc phục thiên vị này trong xuất bản, phép phân tích gộp cần bao gồm cả những bài báo được công bố và những bài báo không được công bố. Việc không tìm kiếm các bài báo không được công bố là một hạn chế của nghiên cứu này và một số nghiên cứu khác (Ehret 2010, Praharaj 2011, Maayan 2010 và Bjӧrkhem- Bergman 2010).
b.Về kết quả phân tích gộp trên toàn bộ các nghiên cứu
Kết quả phân tích gộp cho thấy, metformin có tác dụng giảm sự tăng cân gây ra bởi thuốc an thần kinh không điển hình. Sự khác biệt về chênh lệch cân nặng sau và trước nghiên cứu của nhóm metformin (N = 297) và nhóm giả dược (N = 306) là -3,30 (-4,60 ; -2,00) kg, với p<0,00001. Đây là sự khác biệt có ý nghĩa thống kê. Kết quả này thống nhất với kết quả ở những phân tích gộp đã tiến hành của Ehret 2010 và Praharaj 2010.
Sự giảm trung bình 3,3 kg cân nặng so với giả dược có thể được coi như một hiệu quả giảm cân bình thường, và có thể đạt được bằng việc thay đổi lối sống ở người bình thường. Tuy nhiên, đối với bệnh nhân mắc bệnh tâm thần, là đối tượng bệnh nhân này rất khó thay đổi lối sống, thì mức độ giảm cân này thường khó đạt được. Một nghiên cứu của Wu 01.2008 cho thấy metformin đem lại hiệu quả vượt trội hơn so với can thiệp lối sống đơn thuần (Nhóm metformin giảm -3,2 (-2,5 ; - 3,9) kg và nhóm can thiệp lối sống giảm -1,4 (-0,7 ; -2,0) kg). Bên cạnh đó, so với việc thay đổi lối sống đơn thuần, việc điều trị bằng metformin còn có thể đem lại những ảnh hưởng tốt đến nồng độ đường máu và các thông số chuyển hóa khác.
84
So với những thuốc có tác dụng giảm cân khác, mức độ giảm cân trung bình 3,3 kg (tương ứng khoảng 5,2%) của metformin cao hơn so với những thuốc đã được chỉ định trong điều chị giảm cân như orlistat và sibutramin, những thuốc giảm được chỉ 2,9% và 4,3% [155].
Tuy nhiên, hiệu quả giảm cân này của metformin chưa đủ để đưa bệnh nhân quay về trạng thái cân nặng ban đầu như khi chưa dùng thuốc an thần kinh không điển hình. Kể cả trong những nghiên cứu mà mức độ ảnh hưởng của metformin là lớn nhất, bệnh nhân cũng chỉ giảm được một phần cân nặng tăng lên do dùng thuốc an thần kinh không điển hình. Trong nghiên cứu của Wu 01. 2008, mặc dù bệnh nhân nhóm metformin giảm được trung bình 6,3 kg so với giả dược, độ giảm cân tuyệt đối trung bình cũng chỉ là 3,2 kg, ít hơn so với mức tăng cân ít nhất là 10% cân nặng của bệnh nhân được tham gia trong thử nghiệm gây ra bởi thuốc an thần kinh không điển hình.
Giống như nghiên cứu của Bjӧrkhem-Bergman 2010 và Ehret 2010, trong nghiên cứu này, mức độ dị biệt tương đối cao : I2 = 86%. Do đó, chúng tôi đã tiến hành phân tích dưới nhóm để xác định nguyên nhân gây dị biệt, đồng thời xác định nhóm bệnh nhân hay cách can thiệp trong đó metformin thể hiện tác dụng giảm tăng cân tốt nhất.
c.Về kết quả phân tích gộp dưới nhóm
Trên nhóm bệnh nhân người lớn và nhóm bệnh nhân trẻ em và trẻ vị thành niên
Mức độ dị biệt của các nghiên cứu dưới nhóm này vẫn cao, lần lượt là 87% và 63% ở nhóm bệnh nhân người lớn và nhóm bệnh nhân trẻ em và trẻ vị thành niên.
Metformin thể hiện hiệu quả giảm cân trên bệnh nhân người lớn tốt hơn trên bệnh nhân trẻ em và trẻ vị thành niên. Sự khác biệt về chênh lệch cân nặng sau và trước nghiên cứu của nhóm metformin và nhóm giả dược ở nhóm bệnh nhân người lớn là -3,46 (-4,92 ; -2,01) kg, trong khi ở trẻ em và trẻ vị thành niên là -2,40 (- 5,00 ; 0,2). Mức độ ảnh hưởng của metformin trên cân nặng có ý nghĩa thống kê ở nhóm bệnh nhân người lớn, nhưng không có ý nghĩa thống kê ở nhóm bệnh nhân trẻ em và trẻ vị thành niên. Hiệu quả giảm cân của metformin trên nhóm bệnh nhân trẻ
85
em và trẻ vị thành niên giảm hơn so với nhóm bệnh nhân người lớn có thể do trẻ em và trẻ vị thành niên là những đối tượng ở nguy cơ tăng cân cao [9, 53].
Kết quả này tương tự kết quả phân tích gộp dưới nhóm của Bjӧrkhem- Bergman 2010, tuy nhiên ở nghiên cứa Bjӧrkhem-Bergman 2010, mức độ ảnh hưởng của metformin trên cân nặng của bệnh nhân trẻ em và trẻ vị thành niên là có ý nghĩa thống kê. Mặc dù cùng tiến hành phân tích gộp trên 2 nghiên cứu của Klein 2008 và Arman 2006, nhưng kết quả phân tích gộp trên bệnh nhân trẻ em và trẻ vị thành niên của chúng tôi và của Bjӧrkhem-Bergman 2010 khác nhau. Nguyên nhân là Bjӧrkhem-Bergman phân tích gộp trên chênh lệch cân nặng tương đối (tỷ lệ phần trăm của chênh lệch cân nặng so với cân nặng ban đầu của bệnh nhân), còn nghiên cứu của chúng tôi phân tích gộp trên chênh lệch cân nặng tuyệt đối (tính theo kg). Tuy nhiên, cỡ mẫu của nhóm bệnh nhân trẻ em và trẻ vị thành niên tương đối nhỏ (N=70). Để có được kết quả đáng tin cậy hơn và thống nhất hơn, cần thêm nhiều nghiên cứu RCT hơn trên nhóm bệnh nhân này và nghiên cứu trong thời gian dài.
Trên nhóm bệnh nhân tầm thần phân liệt giai đoạn đầu và nhóm bệnh nhân mắc các bệnh tâm thần khác
Kết quả phân tích gộp dưới nhóm của nhóm bệnh nhân tâm thần phân liệt giai đoạn đầu và nhóm bệnh nhân mắc các bệnh tâm thần phân liệt khác trong nghiên cứu này thống nhất với nghiên cứa của Maayan năm 2010.
Mức độ dị biệt lớn vẫn tồn tại khi nghiên cứu dưới nhóm ở những bệnh nhân tâm thần phân liệt giai đoạn đầu- hầu hết là bệnh nhân trẻ tuổi (I2 = 82%). Trên nhóm những bệnh nhân không phải tâm thần phân liệt giai đoạn đầu (thường là bệnh nhân lớn tuổi hơn mắc phải các bệnh mạn tính), mức độ dị biệt là I2 = 40%. Nguyên nhân của dị biệt có thể do sự không thống nhất về phác đồ thuốc an thần kinh không điển hình và liều metformin cũng như các biện pháp can thiệp lối sống.
Tuy nhiên, ảnh hưởng của metformin là lớn nhất trên nhóm bệnh nhân tâm thần phân liệt giai đoạn đầu. Sự khác biệt về chênh lệch cân nặng sau và trước nghiên cứu của nhóm metformin và nhóm giả dược ở nhóm bệnh nhân tâm thần phân liệt giai đoạn đầu là lớn nhất trong tất cả các phân tích dưới nhóm: -4,6 (- 6,21 ;-2,99) kg. Mức độ ảnh hưởng của metformin trên nhóm bệnh nhân này lớn
86
gấp gần 3 lần so với nhóm bệnh nhân mắc bệnh tâm thần khác (-1,89 (-2,83 ; -0,96) kg). Cả hai sự khác biệt trên đều có ý nghĩa thống kê.
Nguyên nhân metformin đem lại hiệu quả giảm cân cho bệnh nhân tâm thần phân liệt giai đoạn đầu tốt hơn các nhóm bệnh nhân mắc các bệnh tâm thần khác có thể là vì bệnh nhân tâm thần phân liệt giai đoạn đầu hầu hết là bệnh nhân trẻ tuổi và bệnh nhân trẻ đáp ứng tốt hơn với metformin so với bệnh nhân lớn tuổi (chiếm tỷ lệ cao trong nhóm bệnh nhân mắc các bệnh tâm thần khác) [84].
Trên nhóm bệnh nhân ngoại trú và nhóm bệnh nhân nội trú
Kết quả phân tích dưới nhóm của 2 nhóm bệnh nhân này cũng chưa đem lại bằng chứng rõ ràng để xác định nguyên nhân gây dị biệt. Mức độ dị biệt trong phân tích gộp của 2 nhóm vẫn cao, lần lượt là 85% và 78% ở nhóm bệnh nhân ngoại trú và nhóm bệnh nhân nội trú.
Mức độ ảnh hưởng của metformin trên nhóm bệnh nhân ngoại trú lớn gấp gần 2 lần so với nhóm bệnh nhân nội trú. Khác biệt trung bình về chênh lệch cân nặng sau và trước nghiên cứu của nhóm metformin so với giả dược lần lượt là: - 4,32 (-6,20 ; -2,44) kg và -2,24 (-4,39 ; -0,09) kg ở nhóm bệnh nhân ngoại trú và nhóm bệnh nhân nội trú. Tuy nhiên, do cỡ mẫu của nhóm bệnh nhân nội trú còn ít (tổng cộng 106 bệnh nhân) và quá trình can thiệp ở các nghiên cứu còn nhiều yếu tố không đồng nhất như phác đồ điều trị, can thiệp lối sống, tình trạng bệnh nhân nên cần có thêm nhiều nghiên cứu RCT lớn hơn và đồng nhất hơn để đánh giá tác động của việc điều trị nội trú và ngoại trú đối hiệu quả giảm cân của metformin. (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
Kết quả về mức độ dị biệt và mức độ ảnh hưởng của metformin trong các phân tích dưới nhóm này cũng tương tự như kết quả trong nghiên cứu của Maayan năm 2010.
Trên nhóm bệnh nhân dùng cùng thuốc an thần kinh không điển hình
Có sự khác nhau rõ ràng về mức độ dị biệt của phân tích dưới nhóm trên nhóm bệnh nhân dùng olanzapin và nhóm bệnh nhân dùng clozapin. Mức độ dị biệt trong nhóm bệnh nhân dùng olanzapin cao (I2 = 78%), trong khi không có sự dị biệt trong nhóm bệnh nhân dùng clozapin (I2 = 0%).
87
Mức độ dị biệt trong nhóm bệnh nhân dùng olanzapin cao vì trong 3 nghiên cứu trong nhóm, mức độ ảnh hưởng ở nghiên cứu của Wu 03.2008 khác biệt rõ với 2 nghiên cứu còn lại của Baptista năm 2006 và 2007. Điều này có thể giải thích ở đối tượng bệnh nhân và liều dùng metformin khác giữa các nghiên cứu. Trong khi nghiên cứu của Wu 03.2008 thực hiện trên bệnh nhân châu Á bị tâm thần phân liệt giai đoạn đầu với liều metformin thấp (750 mg), thì các nghiên cứu của Baptista thực hiện trên bệnh nhân châu Mỹ bị các bệnh tâm thần khác với liều metformin cao hơn hẳn (liều bắt đầu là 850 mg và tăng lên đến 1750 mg hoặc 2550 mg tùy từng nghiên cứu). Kết quả về mức độ dị biệt này đối lập với kết quả trong nghiên cứu của Praharaj năm 2011. Praharaj cũng tiến hành phân tích gộp trên bệnh nhân sử dụng olanzapin nhưng mức độ dị biệt về hiệu quả của metformin trên cân nặng của các nghiên cứu thu được là 0%. Tuy nghiên, nguyên nhân gây sự khác nhau về kết quả của 2 nghiên cứu đã được tìm ra. Khi tìm hiểu về nghiên cứu của Praharaj, chúng tôi nhận thấy nghiên cứu này lựa chọn các bài báo không chính xác. Tác giả đã lựa chọn cả nghiên cứu của Wu 01.2008 để đánh giá trên các bệnh nhân dùng olanzapin, trong khi nghiên cứu của Wu tiến hành trên cả những bệnh nhân không dùng olazapin. Về phương pháp phân tích số liệu, tác giả đưa nhiều loại thông số khác nhau vào cùng một phân tích : có 3 nghiên cứu đưa cân nặng trung bình sau đợt điều trị, có 1 nghiên cứu đưa chênh lệch cân nặng sau và trước đợt điều trị. Cách đưa số liệu vào phân tích như vậy là không chính xác.
Hai nghiên cứu RCT trong nhóm bệnh nhân dùng clozapin cũng thực hiện trên 2 nhóm bệnh nhân vói chủng tộc khác nhau (châu Á và châu Mỹ) nhưng cùng mắc các bệnh khác ngoài tâm thần phân liệt giai đoạn đầu, và liều dùng của metformin cũng không chênh lệch nhiều (1 nghiên cứu là 500-1000 mg, nghiên cứu còn lại là 1000-1500 mg). Không có sự dị biệt khi phân tích hiệu quả của metformin trên cân nặng trong nhóm bệnh nhân này có thể là 1 bằng chứng về sự ảnh hưởng của thuốc an thần kinh không điển hình được dùng lên hiệu quả giảm cân của metformin. Tuy nhiên, cỡ mẫu của phân tích dưới nhóm này còn ít. Để có được bằng chứng có giá trị cao hơn, phép phân tích gộp cần thêm nhiều nghiên cứu RCT
88
trên các bệnh nhân dùng cùng một loại thuốc an thần kinh không điển hình hơn với các ảnh hưởng về chủng tộc, bệnh học, và liều dùng của metformin được đồng nhất. Về mức độ ảnh hưởng của metformin trên cân nặng, sự khác biệt về chênh lệch cân nặng sau và trước nghiên cứu của nhóm metformin và nhóm giả dược 2 nhóm bệnh nhân dùng olanzapin và clozapin lần lượt là -2,19 (-4,44 ; 0,05) kg và - 2,57 (-3,61 ; -1,53) kg. Trong đó mức độ ảnh hưởng của metformin ở nhóm bệnh nhân dùng clozapin cao hơn không đáng kể nhóm dùng olanzapin nhưng đó là mức ảnh hưởng có ý nghĩa thống kê. Mức ảnh độ ảnh hưởng, hay hiệu quả của metformin trên cân nặng ở nhóm bệnh nhân dùng olanzapin không có ý nghĩa thống kê.
Trên nhóm dự phòng và trên nhóm điều trị
Mức độ dị biệt giữa các nghiên cứu trong nhóm đều khá cao, lần lượt là 78% ở nhóm dự phòng và 86% ở nhóm điều trị.
Hiệu quả giảm tăng cân của metformin trên nhóm điều trị là -3,69 (-5,19 ; - 2,19) kg, cao hơn đáng kể trên nhóm dự phòng (-2,24 (-4,39 ; -0,09) kg). Trong khi ở nhóm dự phòng trong nghiên cứu của Maayan năm 2010, mức độ giảm cân của metformin không khác biệt có ý nghĩa thống kê so với giả dược, thì mức độ giảm cân của metformin ở cả nhóm điều trị và dự phòng của nghiên cứu này đều lớn hơn có ý nghĩa thống kê so với giả dược. Hiệu quả của metformin trên nhóm dự phòng giảm so với nhóm điều trị có thể do bệnh nhân ở nhóm dự phòng (bệnh nhân chưa từng dùng thuốc ATK không điển hình trước nghiên cứu) là những đối tượng có nguy cơ tăng cân cao [9, 53], hoặc việc bắt đầu dùng thuốc làm cho bệnh nhân nhóm dự phòng tăng nhạy cảm với tăng cân. Bên cạnh đó, ở nhóm dự phòng, tác dụng gây tăng cân của thuốc an thần kinh không điển hình khi mới được sử dụng có thể vượt qua tác dụng giảm cân của metformin, gây giảm tác dụng của metformin [9]. Nhiều nghiên cứu cho thấy mức độ tăng cân là lớn nhất trong các giai đoạn điều trị ban đầu và rất thường xảy ra ở bệnh nhân ở giai đoạn đầu của rối loạn tâm thần [13, 142, 143]. Đối với bệnh nhân nhóm điều trị, bệnh nhân đã quen dùng thuốc an thần kinh không điển hình và bị tăng cân do tác dụng phụ của thuốc, metformin cải thiện tình trạng kháng insulin, từ đó đạt được hiệu quả giảm cân tốt hơn [124].
89
Tuy nhiên, số lượng nghiên cứu RCT được bao gồm trong phân tích nhóm dự phòng còn ít. Để đánh giá tác dụng giảm cân của metformin trên nhóm dự phòng, cần nhiều nghiên cứu RCT hơn trên các bệnh nhân chưa dùng thuốc an thần kinh không điển hình.
Trên nhóm liều metformin không quá 1000 mg/ngày và nhóm liều metformin trên 1000 mg/ngày
Cho đến nay, những phân tích gộp về hiệu quả của metformin trên bệnh nhân tăng cân do thuốc an thần kinh không điển hình đã công bố đều không phân tích dưới nhóm về liều dùng của metformin. Kết quả phân tích dưới nhóm của 2 nhóm bệnh nhân này chưa đem lại bằng chứng rõ ràng để xác định nguyên nhân gây dị biệt. Mức độ dị biệt giữa các nghiên cứu trong nhóm đều khá cao, lần lượt là 88% ở nhóm liều không quá 1000 mg/ngày và 56% ở nhóm liều 1000 mg/ngày.
Về hiệu quả của metformin trên cân nặng, mức độ ảnh hưởng của metformin